Léčba oxidačního stresu při transplantaci ledvin

Další informace:{0}}

Část Ⅱ: Oxidační stres při transplantaci ledvin Příčiny, důsledky a možná léčba

Mohsen Nafar, Zahra Sahraei, Jamshid Salamzadeh, Shiva Samavat, Nosartolah D Vaziri

Oxidační stresje hlavním mediátorem nepříznivých výsledků v průběhu transplantace. Transplantované ledviny jsou náchylné koxidační stres- zprostředkované poškození stavy před transplantací a po transplantaci, které způsobují reperfuzní poškození nebo nerovnováhu mezi oxidanty a antioxidanty. Kromě nepříznivého ovlivnění aloštěpu,oxidačnístresa jeho stálý společník, zánět, způsobuje kardiovaskulární onemocnění, rakovinu, metabolický syndrom a další poruchy u příjemců transplantátu. Přítomnost a závažnostoxidačnístresmohou být hodnoceny různými biomarkery vytvořenými interakcí reaktivních forem kyslíku s lipidy, proteiny, nukleovými kyselinami, oxidem dusnatým, glutathionem atd. Kromě toho může exprese a aktivity redox-senzitivních molekul, jako jsou antioxidační enzymy, sloužit jako biomarkeryoxidační stres. Prostřednictvím aktivace jaderného faktoru kappa B,oxidační strespodporuje zánět, který se naopak zesilujeoxidační stresprostřednictvím tvorby reaktivních forem kyslíku aktivovanými imunitními buňkami. Proto jsou markery zánětu nepřímými indikátoryoxidační stres. Mnoho léčebných možností bylo hodnoceno ve studiích provedených v různých fázích transplantace u lidí a zvířat. Tyto studie poskytly užitečné strategie pro použití u dárců nebo v roztocích pro uchování orgánů. Strategie testované pro použití v potransplantační fázi však byly do značné míry neprůkazné a kontroverzní. Řada terapeutických možností byla zkoumána výhradně na zvířecích modelech a pouze několik z nich bylo testováno na lidech. Většina klinických studií měla krátké trvání a neposkytla žádný pohled na jejich dopad na dlouhodobé přežití pacientů po transplantaci. Účinná léčbaoxidační stresv transplantované populaci zůstává prchavý a čeká na budoucí průzkum

PRO ROZDĚLENÍ KLIKNĚTE ZDEⅠ

Klikněte na Cistanche pro onemocnění ledvin

Novější biomarkery

Těžké reperfuzní poškození je rizikovým faktorem pro opožděnou funkci štěpu. Metabolomika založená na nukleární magnetické rezonanční spektroskopii se používá ke stanovení reperfuzně specifických metabolických markerůoxidačnístresjak v krvi, tak v tkáni ledvin. Některá imunosupresiva mohou také indukcí změnit metabolické vzorce močioxidační stres, který lze detekovat nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.⁶⁴Ukázalo se, že tyto markery souvisejí s patologickými změnami aloštěpu a mohly by být použity jako prediktivní faktor v diagnostice opožděné funkce štěpu.65 Zatímco aplikace omických technologií může identifikovat nové a slibné kandidáty biomarkerů pro včasné hodnocení reperfuzního poškození, klinická užitečnost těchto markerů vyžaduje ověření v klinických studiích.66 Plazmatická hladina polynenasycených mastných kyselin jako markeru adaptace na ischemii klesá s chladnou ischemií a hladina alantoinu, markeruoxidačnístres, stoupá po reperfuzi a koreluje s dobou studené ischemie.65 Nízká sérová hladina sulfatidu, hlavní složky lipoproteinů, koreluje s vysokým výskytem kardiovaskulárních onemocnění u hemodialyzovaných pacientů. Po transplantaci dochází k pomalému a postupnému zvyšování hladiny sulfatidu směrem k normálním hodnotám během prvního roku po transplantaci, což naznačuje úzkou korelaci mezi sérovým sulfatidem a funkcí ledvin. Toto zvýšení hladiny sulfatidu je paralelní s poklesem MDA, zlepšením funkce krevních destiček a snížením rizika kardiovaskulárních onemocnění.67 Akumulace konečných produktů pokročilé glykace, jako je N epsilon-karboxymethyl lysin, při chronickém selhání ledvin indukujeoxidační stresa zánět. Homeostáza karboxymethyllysinu je regulována megalinem zprostředkovanou endocytózou a lysozomální degradací v proximálních tubulech. Akumulace konečných produktů glykace v endotelu přispívá ke kardiovaskulárním komplikacím. V bioptických vzorcích u případů chronické aloštěpové nefropatie byla tubulární depozice karboxymethyllysinu nepřímo spojena se stupněm tubulární atrofie a intersticiální fibrózy, což je fenomén, který může být způsoben sníženým vychytáváním megalinem a megalinem zprostředkovaným proximálním tubulárním epitelem. Naproti tomu glomerulární ukládání karboxymethyl lysinu bylo pozitivně spojeno s transplantační dysfunkcí. Kromě toho by glomerulární ukládání karboxymethyl lysinu mohlo hrát patofyziologickou roli při chronickém poškození aloštěpu a jako takové může být spolehlivým markeremoxidačnístres.68 U pacientů s aloštěpovou nefropatií (CAN), poruchou okysličení tkání aoxidační stresjsou v příčinné souvislosti. K posouzení biologické dostupnosti kyslíku v tkáních se používá zobrazování magnetickou rezonancí závislé na hladině kyslíku v krvi, při kterém se jako endogenní kontrastní látka používá deoxyhemoglobin. Při použití této techniky bylo zjištěno významné zvýšení medulární a kortikální biologické dostupnosti kyslíku u aloštěpů s CAN ukazující na sníženou absorpci kyslíku. To bylo spojeno s významným zvýšením hladiny peroxidu vodíku v séru a moči a hladin proteinu tepelného šoku 27 v séru, což znamená zvýšenou zátěžoxidační stresu pacientů s CAN. Dohromady tato pozorování ilustrují souvislost mezi intrarenální oxygenací aoxidační stresv CAN.69 Galektin-3 je lektin s řadou funkcí, jako je podpora adheze neutrofilů, indukceoxidační stresmigraci a degranulaci mastocytů a produkci prozánětlivých cytokinů. U galektin-3 knockoutovaných myší bylo detekováno menší množství reaktivních forem kyslíku než u myší divokého typu v reakci na reperfuzní poškození; proto může být galaktin-3 použit jako marker poškození volnými radikály.70

LÉČBA

Možnosti léčby oxidativního stresu

Při reperfuzi ischemických orgánů vznikají volné radikály. Experimentální studie prokázaly, že poškození způsobenému reperfuzí lze zabránit lapačem volných radikálů. Příjemci transplantátu mají zvýšené hladinyoxidačnístres, což podnítilo myšlenku, že doplňkové antioxidanty mohou být prospěšné.

Ischemia Times a stav dárce

Je známo, že některé ze škodlivých faktorů souvisejících s dárcem nebo transplantací, jako jsou faktory související s mozkovou smrtí (např. hemodynamická nestabilita, systémové uvolňování cytokinů a reperfuzní poškození a doba ischemie během chirurgického zákroku), zvyšují imunogenicitu a produkci reaktivních forem kyslíku. U dárců se srdeční smrtí, kde je relativně vyšší výskyt dysfunkce štěpu než u dárců s mozkovou smrtí, je důležitou možností snížení ischemických poranění zkrácení doby studené i teplé ischemie správnou perfuzí orgánu po srdeční smrti a mimotělní membránová oxygenace.71 I při dárcovství po srdeční smrti úspěšnétransplantaci ledvinybyla provedena pomocí neinvazivního zařízení pro komprese hrudníku s rozložením zátěže k udržení adekvátní perfuze.59,72 Údaje naznačují, že doba studené ischemie kratší než 18 hodin významně neovlivňuje přežití štěpu.73 Dopamin stimuluje HO-1 , která pomáhá tlumitoxidační stresa chrání orgán před reperfuzním poškozením a zánětem. Léčba katecholaminy u mozkově mrtvých dárců orgánů snižuje riziko rejekce a vede k lepšímu dlouhodobému přežití štěpu modulací produkce cytokinů a prevencí chladem indukovaného poškození a tvorby volných radikálů.74 Ve studiích na zvířatech autotransplantovaných ledvin byla aplikace sildenafilu před ischemií vedly k vyšším hladinám NO a renálnímu vaskulárnímu průtoku a také nižšímu potransplantačnímu reperfuznímu a tepelnému ischemickému poškození; lze jej tedy použít jako preventivní možnost. 75,76 Také dlouhodobé podávání sildenafilu u hypertenzních potkanů ​​zmírňuje endoteliální dysfunkci a snižuje renálníoxidační stresa akumulaci renálních makrofágů.77 Předléčení potkaních dárců alopurinolem navíc zmírňuje poškození vyvolaná ischemií a vede k nižším hodnotám sérového kreatininu a lepšímu přežití a renální histologii po transplantaci.78

Vitamíny

Vychytáváním reaktivních forem kyslíku mohou antioxidační sloučeniny oslabovatoxidační stresa peroxidace lipidů. Několik studií na zvířatech a lidech naznačilo, že antioxidační vitamíny, jako je vitamín C (kyselina askorbová) a vitamín E (-tokoferol), mohou snižovatoxidační streszpůsobené reperfuzním poškozením a nefrotoxicitou inhibitoru kalcineurinu. Pět pacientů suplementováno vitaminem C (500 mg denně), vitaminem E (500 mg denně) nebo oběma v prvních 3 měsících potransplantaci ledvinyvykazovaly více než 20procentní snížení hladin sérového kreatininu. Zajímavé je, že vysazením vitamínů se hladina kreatininu v séru zvýšila o více než 50 procent. Úloha vitamínů je důležitější zejména u štěpů darovaných od zemřelých dárců.79 V modelu autotransplantace psů vedlo podání kyseliny askorbové 3 dny po transplantaci k vyšším hladinám antioxidačních enzymů (SOD a glutathionperoxidázy), které mohou hrát roli při atenuaci reperfuzní poranění.73 Intravenózní aplikace multivitaminů 1 hodinu předtransplantaci ledvinyna prasečím modelu bylo prokázáno snížení MDA v plazmě 2 hodiny po zákroku.80 I po jedné dávce vitaminu C (2 g) byla peroxidace lipidů po transplantaci snížena.81 Na druhou stranu v randomizované placebem kontrolované studii byl hodnocen účinek 400 IU/den vitaminu E, 500 mg/den vitaminu C a 6 mg/den -karotenu po dobu 6 měsíců u 10transplantace ledvinpříjemců léčených cyklosporinem A jako součást jejich imunosupresivní terapie. Minimální hladina cyklosporinu se snížila o 24 procent a rychlost glomerulární filtrace se zlepšila o 12 procent bez jakýchkoli změn markerůoxidační stres(MDA) nebo plazmatické antioxidační enzymy.82 Niacin, antioxidant a protizánětlivé činidlo zeslabujeoxidační stres, zánět, proteinurie a hypertenze u potkanů ​​s chronickým selháním ledvin.83 Niacin také zlepšuje metabolismus lipidů u potkaních modelů chronickénemoc ledvin.84 Melatonin je další silný antioxidant a protizánětlivý produkt. Jeho produkce je narušena při chronickém selhání ledvin, které může částečně přispívat k souvisejícímoxidační stres. Bylo prokázáno, že podávání melatoninu snižujeoxidační stres(hladiny MDA) a zánět ledvin u potkanů ​​se snížením hmoty ledvin.85 Volné radikály jsou dobře známé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění utransplantace ledvinpříjemců a pacientů s CKD. Progrese aterosklerózy je zprostředkována zvýšeným obsahem lipidů a lipoproteinůoxidacea poškození a dysfunkce endotelu. Dvě randomizované klinické studie hodnotící účinek perorální suplementace vitaminem E na klinické cíle u pacientů s mírnou až středně těžkou renální insuficiencí au hemodialyzovaných pacientů přinesly odlišné výsledky. Denní suplementace 400 IU vitaminu E po dobu 4,5 roku u pacientů s renální insuficiencí neprokázala žádnou významnou změnu v míře mortality související s infarktem myokardu, cévní mozkovou příhodou nebo kardiovaskulárním onemocněním. Naproti tomu u příjemců transplantátu bylo pozorováno 50procentní snížení rizika kardiovaskulárních příhod s 800 IU vitaminu E denně jako doplněk.86 Nedostatek thiaminu je potenciálním rizikovým faktorem pro opožděnou funkci štěpu u pacientů po transplantaci. Akutní tubulární nekróza způsobená reperfuzním poškozením hraje hlavní roli v patogenezi opožděné funkce štěpu a suplementace thiaminem může zmírnit reperfuzní poškození.87 Management hyperhomocysteinémie kyselinou listovou a vitaminem B12 vtransplantace ledvinpříjemců může vést ke kardiovaskulární ochraně a lepší funkci štěpu zlepšením endoteliální funkce, omezením oxidačního stresu a snížením protrombotického stavu.88 Dochází k poklesu hladin CRP 3 měsíce po léčbě hyperhomocysteinémie těmito látkami.89 Bylo prokázáno, že suplementace kyselinou listovou zmírňuje carotis intima-media tloušťka potransplantaci ledviny.90 Bylo prokázáno, že suplementace kyselinou listovou po dobu 12 týdnů a rovněž suplementace vitaminem B6 po dobu 6 měsíců významně snižuje hladiny homocysteinu u pacientů po transplantaci se stabilní funkcí štěpu.91,92 Koenzym Q10 je látka rozpustná v tucích, která je přítomna ve většině eukaryotických a hraje zásadní roli v mitochondriálním transportním řetězci elektronů. Ve studii s 11 transplantovanými pacienty vedla léčba koenzymem Q10 po dobu 4 týdnů k významnému zmírnění oxidačního stresu, jak bylo hodnoceno měřením MDA, SOD, glutathionperoxidázy a základních parametrů metabolismu lipidů.93

Antikoagulační léčba

Koagulace je klíčovým jevem orgánů od zemřelých dárců a významnou příčinou reperfuzního poškození. Inhibice trombinu je účinnou terapií proti reperfuznímu poškození a vede ke snížení chronické fibrózy štěpu s významně pozitivním vlivem na přežití štěpu. Ve studii provedené na prasatech prokázala léčba melagatranem (inhibitor trombinu) před teplou ischemií nebo v konzervačním roztoku zlepšené přežití štěpu a snížení renální fibrózy.94

Antihypertenziva a statiny

Karvedilol je antihypertenzivum se silnými antioxidačními vlastnostmi. Bylo hlášeno, že léčba karvedilolem (30 minut před operací a 12 hodin po reperfuzi) u potkaního transplantačního modelu významně snižuje hladiny kreatininu v plazmě po reperfuzním poškození, což naznačuje zlepšenífunkce ledvin. Histopatologická analýza odhalila snížené poškození ledvin způsobené reperfuzním poškozením.95 Ve studii na malém souboru pacientů s chronickou rejekcí štěpu zlepšila léčba karvedilolem lipidový profil a snížila hladinu lipidůoxidace, ale nezměnilo to průběh chronické rejekce.96 Kromě toho bylo prokázáno, že karvedilol zmírňuje cyklosporinemoxidačnístres0,97,98 Nebivolol je 1-blokátor receptorů, který zvyšuje dostupnost NO a má antioxidační, antiapoptotické a protizánětlivé účinky. Bylo hlášeno, že podávání nebivololu po dobu 15 dnů před ischemickou reperfuzí u potkanů ​​zlepšuje funkci ledvin a zmírňuje zánět a apoptózu po renálním reperfuzním poškození.99 Podání antagonisty receptoru angiotenzinu II typu 1, losartanu, u pacientů po transplantaci významně snižuje plazmatické TGF- a hladiny kyseliny močové a snižuje proteinurii.100 Léčba antagonistou receptoru angiotensinu II typu 1, irbesartanem, 1 den před a 21 dní po transplantaci, současně s cyklosporinem, prokázala zlepšení markerůoxidační stresu krys. 101 Podobně inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu, ramipril, zeslabuje cyklosporinem indukovanouoxidační stresu člověkatransplantace ledvinpříjemců.102 Bylo hlášeno, že přidání diazoxidu do konzervačního roztoku pro potkaní ledviny významně zmírňuje vzestup hladiny MDA, zvyšuje aktivitu SOD, snižujeoxidační stres- zprostředkované poškození a snížení buněčné apoptózy v ledvinách během hypotermické konzervace.103 Bylo prokázáno, že léčba nikorandilem (lék na otevírání draslíkových kanálů a vazodilatátor používaný k léčbě anginy pectoris) v závislosti na dávce snižuje hladinu 2-mikroglobulinu v moči a snížit závažnost akutního tubulárního poškození u krysího modelu reperfuzního poškození.104 Statiny inhibují syntézu isoprenoidů, které se účastní intracelulárního přenosu proteinů a buněčné signalizace, což jsou události, které jsou kritické pro aktivaci imunitních buněk. V důsledku toho mohou vykazovat protizánětlivé účinky a tlumitoxidační stresomezením aktivace nikotinamidadenindinukleotid fosfát oxidázy a produkcí reaktivních forem kyslíku. Prostřednictvím těchto pleiotropních účinků mohou statiny zmírnit progresi chronické aloštěpové nefropatie. V této souvislosti bylo prokázáno, že statiny zvyšují hladinu silného antioxidačního enzymu, glutathionperoxidázy, u pacientů po transplantaci během prvních 6 měsíců po transplantaci, aniž by ovlivnily sérový kreatinin nebo rychlost glomerulární filtrace.105 Kromě toho několik velkých randomizovaných studií ukázalo že statiny modulují buněčnou proliferaci a zánět a že následuje dlouhodobá (2 roky) léčba statinytransplantaci ledvinymůže zpomalit rychlost poklesu funkce ledvin.106

Systém N-acetylcysteinu a glutathionu

Léčba N-acetylcystem I byla hlášena u nižších markerůoxidačnístresaniž by významně ovlivnily histopatologické léze po reperfuzním poškození u potkanů.107 N-acetylcystein také zmírňuje peroxidaci lipidů a zvyšuje hladiny glutathionu po indukci ischemie-reperfuze u potkanů.75 Současné podávání N-acetylcysteinu a donoru NO (nitroprusid sodný a fosforamidon) má bylo zjištěno, že snižuje renální reperfuzní poškození u dárcovských ledvin určených k transplantaci.76 N-acetylcystein zlepšuje časné výsledky u zemřelého dárcetransplantaci ledvinytlumenímoxidační stres.24 Léčba N-acetylcysteinem, který slouží jako prekurzor pro produkci redukovaného glutathionu, neprokázala žádnou významnou změnu v plazmatických redoxních parametrech pacientů po transplantaci se stabilnímifunkce ledvin. Podání N-acetylcysteinu však zlepšilo odhadovanou rychlost glomerulární filtrace a zvýšilo cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou, což pozitivně korelovalo s aktivitou glutathionperoxidázy.106 Kromě toho je nefrotoxicita vyvolaná cyklosporinem významně zlepšena N-acetylcysteinem. 108

Selen

Jako základní složka glutathionperoxidázy a příbuzných enzymů hraje selen hlavní roli v redoxních reakcích. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že suplementace selenem po dobu 3 měsíců u pacientů po transplantaci normalizuje glutathionový systém a hladinu cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou.60

Inzulín

Ischemie-reperfuze a hyperglykémie jsou hlavními induktoryoxidačnístresa mají hlavní roli v patofyziologii poškození tkáně u příjemců transplantátu. U příjemců kadaverózního ledvinového aloštěpu léčených intravenózním inzulínem k udržení hladiny glukózy v krvi pod 10 mmol/l byly hodnoty celkových radikálů zachycujících antioxidanty v plazmě významně vyšší než u kontrolní skupiny 1. a 4. den po transplantaci.109

apotransferin

Redoxně aktivní železo se uvolňuje do oběhu jako odpověď na renální ischemii-reperfuzi. Tím, že apotransferin intenzivně váže elementární železo, snižuje cirkulující redox-aktivní železo a chrání před renálním reperfuzním poškozením prostřednictvím inhibiceoxidačnístresa zánět. Apotransferin by mohl být použit při léčbě akutního selhání ledvin, jak je vidět po transplantaci poškození orgánů vyvolaného ischemií.110

Konzervační roztok

Přidání antioxidantů do konzervačních roztoků může být správnou strategií ochrany orgánů předoxidačnístresa minimalizovat poškození orgánů způsobené skladováním v chladu. Uchování tkáně ledvin před transplantací hraje hlavní roli ve výsledku orgánů. Roztok histidin-tryptofan-ketoglutarátu (HTK) má za následek lepší přežití, nižší míru počáteční nefunkčnosti a snížení volných radikálů. 111 Přídavek selenu do konzervačního roztoku chrání ledviny předoxidační strespři teplé a studené ischemii.112 Life je umělý konzervační roztok, který obsahuje živiny, růstové faktory a neproteinový kyslík a nosič živin. Toto řešení snižuje teplou i studenou renální ischemii-reperfuzi ve srovnání s roztokem University of Wisconsin (UW), jak bylo hodnoceno uvolňováním laktátdehydrogenázy.113 Přidání vybraných flavonoidů do roztoku UW nebo Euro-Collins zmírňuje poškození způsobené skladováním v chladu, prokázané méně peroxidace lipidů.114 Lidoflazin, blokátor vstupu vápníku, zlepšuje konzervační vlastnosti roztoku UW na krysím modelu. 115 Přidání selenu do reperfuzního roztoku (HTK, custodial) vede ke snížení koncentrace MDA do 2 hodin po transplantaci.116 Přidání inhibitorů proteinkinázy aktivovaných mitogenem p38 do roztoku UW v roztoku pro konzervaci ledvin prasat vedlo k nižším hladinám TNF a menší apoptóze .117 Také přidání mitochinonu, antioxidantu cíleného na mitochondrie, do konzervačního roztoku UW snižuje produkci oxidantu asi 2-krát, zcela zabraňuje mitochondriální dysfunkci a významně zlepšuje životaschopnost buněk a/nebo morfologii ledvin.118 potenciálně užitečné strategie ke zlepšení výsledků transplantací. Při srovnání UW a HTK konzervačního roztoku produkují ledviny konzervované HTK nejvyšší hodnoty ROS.119 Perfúze HTK před uložením do UW však může zlepšit výsledky, které se projeví snížením volných radikálů.111 U potkanů ​​je kapacita intravenózní infuze byl zkoumán DHL-HisZn, nový derivát kyseliny -lipoové, při inhibici tvorby reaktivních forem kyslíku a prevenci renálního reperfuzního poškození. Předběžná léčba DHL-HisZn před indukcí ischemie-reperfuze, snížená poškození tkáně vyvolaná reperfuzí, hladiny sérového kreatininu, močoviny v krvi a hladiny MDA v ledvinách potkanů ​​s renálním reperfuzním poškozením.120 Inhibice trombinu během uchování štěpu u prasečího autotransplantačního modelu zachovánafunkce ledvin, chrání před chronickými záněty aoxidační stres. Antikoagulancia by tedy mohla být kritickou léčbou pro zlepšení kvality ledvin pro transplantaci.121 Když se L-karnitin přidá k Belzerovu roztoku pro zachování ledvin, sníží se reperfuzní poškození aoxidační stresje zjištěno zranění. Dále je pozorována snížená peroxidace lipidů, indukovatelná exprese syntázy oxidu dusnatého a tvorba volných radikálů.122,123

Systém oxidu dusnatého

Deplece NOS kofaktoru, tetrahydrobiopterinu a akumulace NOS inhibitoru, asymetrického dimethylargininu, nebo rozpojení normálního homodimerního stavu endoteliálního NOS má za následek konverzi izoforem NOS z NO produkujících enzymů na enzymy produkující superoxid. V souladu s tím byl hodnocen účinek NOS kofaktoru tetrahydrobiopterinu na časnou rejekci u potkanůtransplantaci ledvinyModelka. V modelech aloštěpů vedl prekurzor tetrahydrobiopterinu (sepiapterin) ke znatelnému poklesu produkce superoxidu a byl doprovázen snížením infiltrace periarteriálních makrofágů a zvýšením produkce NO, ale tyto účinky nebyly pozorovány při transplantaci izoštěpů.124 randomizovaná dvojitě zaslepená studie, suplementace L-argininem (substrát pro produkci NO NOS) zlepšila funkci ledvin vtransplantace ledvinpříjemci.125

Ostatní agenti

L-karnitin je endogenní mitochondriální membránová sloučenina, která by mohla účinně chránit reperfuzní poškození ledvin. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že přidání L-karnitinu do kultivačního média 12 hodin před reperfuzním poškozením inhibuje poškození způsobená peroxidem vodíku, tvorbu intracelulárních reaktivních forem kyslíku a peroxidaci lipidů způsobem závislým na koncentraci v kultivovaném lidském proximálním tubulárním epitelu. buněčná linie. Tento účinek byl zprostředkován podporou endogenních antioxidačních molekul, jako je glutathionperoxidáza, kataláza a SOD. L-karnitin navíc snižoval fragmentaci DNA a aktivitu kaspázy-3.126 Taurin je účinný lapač volných radikálů, který zmírňuje poškození vyvolané volnými radikály, a proto může být potenciálně užitečný v řaděonemocnění ledvin. Tato organická kyselina může zabránit toxicitě ledvin vyvolané FK506-tím, že utlumí produkci reaktivních forem kyslíku in vitro.127 Bylo prokázáno, že podávání taurinu dárcům před nefrektomií chrání ledvinové štěpy před poraněním a zlepšuje funkci štěpu omezenímoxidačnístresv modelu transplantace krys.128 Bylo navrženo, že neenzymatická, reaktivní dráha související s kyslíkem produkující 8-je prostaglandin F2, který je indikátoremoxidační stres. Bylo prokázáno, že neselektivní (kyselina acetylsalicylová) nebo selektivní inhibitor cykloxygenázy-1 zcela ruší produkci 8-is prostaglandinu F2 a prostaglandinu F2 během reperfuzního poškození ledvin. Také se předpokládá, že rybí tuk by mohl snížit nebo potlačitoxidačnístresa produkce prostaglandinu F2 a jako takové by mohly být užitečné při zmírňování reperfuzního poškození. Abychom tuto hypotézu ověřili v randomizované studii, 22transplantace ledvinpacientům byl podáván buď doplněk stravy s rybím olejem, 6 g/den (720 mg kyseliny dokosahexaenové a 1080 mg kyseliny eikosapentaenové) nebo placebo po dobu 6 měsíců. Oproti očekávání suplementace omega-3mastných kyselin zvýšila hladinu 8-isoprostanu v plazmě, zatímco léčba placebem ji snížila.129 Ukázalo se však, že dlouhodobé suplementace omega-3 zmírňuje upregulaci pro -oxidační, prozánětlivé a profibrotické dráhy a snižují tubulointersticiální fibrózu u potkanů ​​s CKD vyvolanou subtotální nefrektomií.130 Srovnání antioxidační kapacity látek indukujících anestetika, propofolu a thiopentonu, ukázalo, že propofol působí protioxidační stresúčinněji snížením tvorby hlavního F(2)-isoprostanu u pacientů po transplantaci.131 Bylo prokázáno, že předtransplantační léčba králičím antikrysím thymocytárním imunoglobulinem na potkaním modelu reperfuzního poškození snižuje infiltraci makrofágů, CD4 plus a CD8 plus T lymfocyty a antigenní- 1-pozitivní buňky spojené s funkcí leukocytů v aloštěpu po studené ischemii. Předběžné ošetření králičím anti-krysím thymocytovým imunoglobulinem však nemělo žádný vliv na závažnost infiltrace granulocytůoxidační stres.23 Doplněk stravy s karotenoidem astaxanthinem prokázal slibné výsledky jako antioxidant a protizánětlivý prostředek proti kardiovaskulárním onemocněnímtransplantace ledvinpříjemců. Ve studii 66transplantace ledvinpříjemců zařazených do užívání buď 12 mg/den astaxanthinu nebo placeba po dobu 1 roku, skupina, které byl podáván astaxanthin, vykazovala nižší plazmatické isoprostany, což odráží jeho účinnost jako antioxidační látky.132 Bylo prokázáno, že Tempol, superoxiddismutáza mimetická sloučenina, snižuje hladiny MDA v plazmě a zvýšit aktivitu SOD ledvinové tkáně u potkanů ​​se subtotální nefrektomií. Nepodařilo se to však potlačitoxidační stresa vlastně urychlil zhoršování funkce a struktury ledvin.133 To bylo přičítáno zvýšené produkci peroxidu vodíku, který je silným aktivátorem jaderného faktoru kappa B, který je hlavním regulátorem genů kódujících četné prozánětlivé cytokiny a proapoptotické faktory. .

Rostliny

Nigella sativa je jednoletá kvetoucí rostlina pocházející z jižní a jihozápadní Asie, jejíž ochranný účinek proti ischemicko-reperfuznímu poškození různých orgánů byl již dříve zdokumentován. Současné podávání Nigella sativa s indukcí reperfuzního poškození na potkaním modelu bylo účinné při snižování hladin močoviny a kreatininu v krvi a snižování skóre tubulární nekrózy. Léčba Nigella sativa výrazně sníženaoxidačnístresindex a hladiny celkového oxidačního stavu a zvýšená celková antioxidační kapacita jak v tkáni ledvin, tak v krvi.134 Ligustrazin, klíčová složka čínské byliny chuanxiong, údajně chrání myší ledviny před tepelným reperfuzním poškozením.135 Podávání ligustrazinu ve studii zvířata významně snížila aktivitu myeloperoxidázy, snížila hladinu MDA a zvýšila aktivitu SOD.135

Strava

Zdá se, že strava středomořského typu zvyšuje schopnost těla obsahovat reaktivní formy kyslíku.136 Ve skutečnosti prospektivní studie na 160 dospělých příjemcích aloštěpu ledviny ukázala, že středomořská strava snížila riziko metabolického syndromu po 1 roce sledování. 137

Obnovení funkce ledvin: transplantace ledvin a cistanche

ZÁVĚRY

Oxidačnístresje častou příčinou poškození aloštěpu po transplantaci; pacientů s reperfuzním poraněním, které může vyvolatoxidačnístresjsou náchylní k akutní rejekci štěpu, opožděné funkci štěpu, chronické nefropatii aloštěpu a endoteliální dysfunkci. Chronické selhání ledvin, zánět, diabetes mellitus, reperfuzní poškození a imunosupresiva patří mezi mnoho rizikových faktorůoxidační stres. V krvi, moči a ledvinové tkáni jsou různé markery, které lze použít jako indikátoryoxidační strespostavení. Vzhledem k tomu žeoxidační stresmůže ovlivnit krátkodobé i dlouhodobé přežití štěpu i pacienta, byly použity různé profylaktické a terapeutické přístupy ke sníženíoxidační stresv rozsahu od zkrácení ischemického času až po změny ve složení konzervačního roztoku a použití různých lapačů volných radikálů.

REFERENCE

1. Cottone S, Palermo A, Vaccaro F a kol. U pacientů s transplantovanou ledvinou zánět aoxidačnístresspolu souvisí. Transplant Proc. 2006;38:1026-30.

2. Juskowa J, Paczek L, Laskowska-Klita T, Rancewicz Z, Gajewska J, Jedynak-Oldakowska U. [Vybrané parametry antioxidační kapacity u příjemců renálního aloštěpu]. Pol Arch Med Wewn. 2001;105:19-27. Polština.

3. Barakat N, Hussein AA, Abdel-Maboud M, El-Shair MA, Mostafa A, Abol-Enein H. Ischemicko-reperfuzní poškození při transplantaci ledvin: role oxidu dusnatého v experimentálním modelu potkanů. BJU Int. 2010;106:1230-6.

4. Aveles PR, Criminacio ČR, Goncalves S, et al. Asociace mezi biomarkery karbonylového stresu se zvýšenou systémovou zánětlivou odpovědí v různých fázíchchronické onemocnění ledvina po transplantaci ledviny. Nephron Clin Pract. 2010;116:c294-9.

5. Kamgar M, Zaldivar F, Vaziri ND, Pahl MV. Antioxidační terapie se nezlepšujeoxidačnístresa zánět u pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin. J Natl Med Assoc. 2009;101:336-44.

6. Pawlak K, Pawlak D, Mysliwiec M. Porucha funkce ledvin a délka dialyzační terapie jsou spojeny soxidačnístresa hladiny proaterogenních cytokinů u pacientů s terminálním onemocněním ledvin. Clin Biochem. 2007;40:81-5.

7. Simmons EM, Langone A, Sezer MT a kol. Vliv transplantace ledvin na biomarkery zánětu aoxidačnístresu pacientů v konečném stádiu onemocnění ledvin. Transplantace. 2005;79:914-9.

8. Kocak H, Ceken K, Yavuz A, et al. Vliv transplantace ledvin na endoteliální funkci u hemodialyzovaných pacientů. Transplantace nefrolového číselníku. 2006;21:203-7.

9. Vural A, Yilmaz MI, Caglar K a kol. Posouzeníoxidačnístresv časném posttransplantačním období: srovnání režimů na bázi cyklosporinu A a takrolimu. Am J Nephrol. 2005;25:250-5.

10. Perrea DN, Moulakakis KG, Poulakou MV, Vlachos IS, Papachristodoulou A, Kostakis AI. Korelace mezioxidačnístresa imunosupresivní terapie u příjemců ledvinového transplantátu s bezproblémovým pooperačním průběhem a stabilní renální funkcí. Int Urol Nephrol. 2006;38:343-8.

11. Favreau F, Petit-Paris I, Haute T a kol. Cyklooxygenáza 1-závislá produkce F2-isoprostanu a změny redoxního stavu během teplé renální ischemie-reperfuze. Free Radic Biol Med. 2004;36:1034-42.

12. Minz M, Heer M, Arora S, Sharma A, Khullar M. Oxidační stav u stabilní transplantace ledvin. Transplant Proc. 2006;38:2020-1.

13. Zahmatkesh M, Kadkhodaee M, Mahdavi-Mazdeh M, et al.Oxidačnístresstav u příjemců transplantace ledvin. Exp Clin Transplant. 2010; 8:38-44.

14. Kosieradzki M, Kuczynska J, Piwowarska J, et al. Prognostický význam volných radikálů: zprostředkované poškození u dárce ledviny. Transplantace. 2003;75:1221-7.

15. Kosieradzki M, Rowinski W. Ischemické/reperfuzní poškození vtransplantaci ledviny: mechanismy a prevence. Transplant Proc. 2008;40:3279-88.

16. Morales-Indiano C, Lauzurica R, Pastor MC, a kol. Větší potransplantační zánět aoxidacejsou spojeny se zhoršenímfunkce ledvinu pacientů s předtransplantačním diabetes mellitus. Transplant Proc. 2009;41:2126-8.