Klinicko-patologické rysy akutního poškození ledvin spojeného s inhibitory CDK4/6

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴a Kenar D. Jhaveri⁴

¹Division of Renal Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, USA;³Rozdělení zNefrologiea Hypertension, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; a⁴Donald a BarbaraZucker School of Medicine v Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA

ÚVOD

Selektivní inhibitory estrogenových receptorů a inhibitory aromatázy jsou základem léčby HRþ rakoviny prsu; avšak většina metastatických HER2 karcinomů prsu pozitivních na hormonální receptory progreduje a získávají rezistenci k endokrinním terapiím.1 Inhibitor CDK4/6 zahrnuje novou třídu léků, které překonávají tuto rezistenci blokováním přechodu z G1 do S fáze buněčného cyklu, a tím zabraňují buněčnému cyklu. progrese cyklu a růst rakoviny.2 Existovaly 3 inhibitory CDK4/6 – palbociclib, ribociclib a abemaciclib – které byly schváleny pro HER2 metastatické karcinomy prsu, obvykle v kombinaci s hormonální terapií. Odhalily to četné klinické studieinhibitory CDK4/6zvýšit přežití bez progrese.3–6

Nejčastější nežádoucí příhody spojené sinhibitory CDK4/6jsou neutropenie, leukopenie a únava.3,4,6Akutní poškození ledvin(AKI) není dobře popsaná komplikace, farmakologické studie naznačují, že u pacientů může dojít ke zvýšení sérového kreatininu (SCr) bez skutečného poškození ledvin.7 Zde uvádíme první sérii pacientů s biopsií prokázanouAkutní poškození ledvinspojený sinhibitory CDK4/6, se zaměřením na klinické rysy a patologické nálezy.

Klikněte pro cistanche efekty a Cistanche pro akutní poškození ledvin

STRUČNÉ METODY

Všechny protokoly byly schváleny institucionální revizní radou každé nemocnice. Případy byly získány dotazováním na nefrologická a patologická oddělení ve 2 akademických centrech (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) a Arkana Laboratories.

Sběr dat

Údaje o věku, pohlaví, rase, typu malignity, souběžné léčbě a chemoterapii, typu inhibitoru CDK4/6, trendu SCr před, během a poAkutní poškození ledvin,nálezy z analýzy moči, močový sediment (pokud je k dispozici), nálezy z renálního ultrazvuku, patologické zprávy a snímky a výsledky (např. potřeba renální substituční terapie [RRT], vitální stav při poslední kontrole) byly shromážděny u každého pacienta manuálním přehledem grafu.

Klikněte naCistanche k léčbě akutního poškození ledvin

Definice

AKI bylo definováno a zinscenováno podle modifikovanýchledvinyChoroba Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. AKI bylo přímo připisovánoinhibitory CDK4/6ošetřujícím nefrologem a pacient musí podstoupit aledvinabiopsie kvůli AKI. Renální zotavení bylo definováno jako nadir SCr #1,5násobek výchozí hodnoty během 90 dnů po AKI.

Hlášení renálních nežádoucích příhod

Byl dotazován Federální systém hlášení nežádoucích událostí pro vymáhání drogledvinanežádoucí příhody spojené sinhibitory CDK4/6(palbociclib,abemaciclib a ribociclib) v letech 2010 až 2020 pomocí následujících hledaných výrazů: hypokalémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatémie, hypokalcémie, hyperkalcémie, hyperkalémie, hypernatrémie, hyperfosfatemie, proteinurie, AK, renální selhání, akutní kreace, hypertenze a zánět ledvin.

Tabulka 1. Klinické znaky AKI spojené s inhibitorem CDK4/6

AKI, akutníledvinazranění; LE, leukocytární esteráza; NA, není k dispozici; Pt, pacient; SCr, sérový kreatinin; UA, analýza moči; US, ultrazvuk; WBC, bílé krvinky. aPeak SCr během epizody AKI, v mg/dl.bdní od zahájení CDK4/6 do AKI.cAlbuminurie v době AKI, g/g.

VÝSLEDEK

Základní charakteristiky

Identifikovali jsme 6 pacientů z Massachusetts General Hospital (n=1), Mayo Clinic (n=1) a ArkanaLaboratories (n=4), kteří měli AKI spojenou s inhibitorem CDK4/6 a podstoupili Aledvinabiopsie. Základní charakteristiky každého pacienta jsou uvedeny v doplňkové tabulce S1. Z 6 pacientů byli 4 starší 65 let. Většina pacientů byla bílá (4 ze 6). Dva pacienti měli výchozí odhadovanou rychlost glomerulární filtrace<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Všichni měli metastatické onemocnění v době léčby inhibitorem CDK4/6.

Nejčastější základní malignitou byl adenokarcinom prsu u 5 ze 6 pacientů (pacient 6 měl multiformní glioblastom). Dále, 3 ze 6 byli léčeni palbociclibem, 2 byli léčeni cyklováním paprsku a 1 dostával ribociclib.

Souběžné léky a chemoterapie

Byli 2 pacienti, kteří užívali inhibitory protonové pumpy, a 1 pacient, který uvedl příležitostné užívání nesteroidních protizánětlivých léků (pacient 6) (doplňková tabulka S2). Dále byla 2 pacientkám předepsána souběžná hormonální terapie (např. letrozol) a 2 pacientkám byl podáván fulvestrant.

Klinické rysy v době AKI

Medián doby od iniciace CDK4/6 do AKI byl 278 dní (interkvartilní rozmezí 183–430) (tabulka 1). Pacienti 2, 4 a 5 měli každý stadium 3 AKI a pacient 5 vyžadoval RRT. Medián SCr v době AKI byl 2,9 (interkvartilní rozmezí 1,9–5,3). Ve všech případech byla konzultována nefrologie. Žádný z pacientů neměl hypotenzi do 72 hodin od příhody AKI.

V době AKI měli všichni pacienti s dostupnými analýzami moči pozitivní výsledky na přítomnost proteinu pomocí měrky. Výsledky ultrazvuku ledvin odhalily kortikální echogenitu u 3 pacientů. Navíc výsledky sérologického zpracování (např. antinukleární protilátka, dvouvláknová DNA, antinukleární cytoplazmatické protilátky, C3, C4, revmatoidní faktor a elektroforéza sérových proteinů) byly u všech pacientů normální.

Patologie

Reprezentativní obrázkyledvinabiopsie jsou znázorněny na obrázku 1. Akutní tubulární nekróza byla převládající lézí u pacientů 2 až 6. Pacient 5 měl výrazné a široce rozšířené tubulární poranění, charakterizované dilatací a ztrátou kartáčkových lemů, zploštělým epitelem, fokální tubulární rupturou a mnoha intratubulárními odlitky v dřeni. Pacient 1 měl akutní tubulointersticiální nefritidu, která byla bohatá na neutrofily. Byla provedena kultivace moči a výsledek byl pozitivní na druhy Candida. Patologie však nenaznačovala pyelonefritidu; na biopsii bylo provedeno barvení stříbrným methenaminem podle Grocotta a výsledek byl negativní na plísňové prvky. Akutní tubulointersticiální nefritida byla ošetřujícím nefrologem připsána inhibitoru CDK4/6.

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

Léčba a výsledky

Inhibitor CDK4/6 byl vysazen u pacientů 1 a 5 a dávka byla snížena u pacientů 4 a 6. Pacient 5 byl následně osvobozen od RRT 6 měsíců po příhodě AKI. Pacientka 1 nebyla léčena kortikosteroidy, protože byla převedena na komfortní péči a zemřela. Pacient 5 byl také převeden na komfortní péči a zemřel. Pacient 6 měl neúplnou obnovu SCr na nejnižší hodnotu 1,6 přibližně 50 dní po události AKI. Pacient 4 měl podobně neúplné zotavení s nejnižší hodnotou SCr 2,4 během 90 dnů od příhody AKI a měl progresi onemocnění s postižením jater. Pacienti 2 a 3 měli omezené údaje o léčbě a sledování. Žádný pacient nedostal žádnou imunosupresivní léčbu pro příhodu AKI.

Hlášení nežádoucích příhod souvisejících s ledvinami

U všech 3 látek (palbociklib, abemaciclib a ribociclib) bylo hlášeno 783 nežádoucích účinků (tabulka 2), nejčastěji poškození ledvin. Palbociclib měl největší počet nežádoucích účinků a ty byly nejčastěji hlášeny u žen. Metabolické poruchy byly hlášeny u všech 3 látek, obvykle hypokalémie, ačkoli byly také pozorovány hyponatremie a hypokalcémie.

Obrázek 1. Histopatologie akutních případů spojených s inhibitorem cyklin-dependentní kinázyledvinazranění. (a) Intersticiální fibróza a disproporční tubularatrofie v celém kortexu, Jones methenamin stříbro, 100×, měřítko =10 mm. (b) Normální glomeruly bez expanze matrice nebo proliferačních změn, kyselina jodistá – Schiff, 200×, měřítko =50 mm. (c) Intersticiální edém a smíšený intersticiální zánět, hematoxylin + eosin, 200×, měřítko =50 mm. (d) Zánět bohatý na neutrofily a tubulorrhexe, hematoxylin + eosin, 400×, měřítko =20 mm. (e) Mírný lymfocytární intersticiální zánět a akutní tubulární poškození (apikální cytoplazmatické krvácení, zjednodušení epiteliálních buněk a ektázie tubulárních profilů), hematoxylin + eosin, 400×, měřítko=20 mm. (f) Intersticiální edém oddělující tubulární profily a akutní tubulární poranění se zjednodušením epiteliálních buněk, reaktivními a regeneračními jadernými změnami a dilatací, hematoxylin + eosin, 400×, měřítko=20 mm.

DISKUSE

Ačkoliinhibitory CDK4/6změnili krajinu terapie pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory, zde popisujeme 6 pacientek, které měly biopsií prokázanou AKI, která byla přímo připisována inhibitoru CDK4/6. AKI měla závažné důsledky, které vyžadovaly snížení dávky a nebo přerušení léčby u 4 ze 6 pacientů. Kromě toho, na základě vyhledávání v databázi Federal Drug Enforcement Adverse Event Reporting System, je AKI hlášena jako komplikace inhibitorů CDK4/6, jako jsou metabolické poruchy, jako je hypokalémie, hyponatrémie a hypokalcémie. Doplňková tabulka S3 shrnuje předchozí údaje a naše zjištění nežádoucích účinků na ledviny hlášených sinhibitory CDK4/6.

Stávající údaje o AKI zinhibitory CDK4/6nevýrazný. Několik časných studií palbociklibu a ribociklibu nepopsalo výskyt AKI, zatímco klinické studie abemaciklibu uvádějí, že až 25 procent pacientů zaznamenalo zvýšení SCr.6,9, S1, S2 In vitro studie abemaciklibu odhalily, že lék a jeho hlavní metabolity inhibují renální transportéry, jako je transportér organických kationtů-2, extruze více léčiv a toxinů-1 (MATE-1) a MATE2-K,7, což potenciálně vede k reverzibilnímu vzestupu SCr bez skutečné změny rychlost glomerulární filtrace. Nicméně v našem souboru měli 3 ze 6 pacientů závažnou AKI 3. stadia s 1 vyžadující RRT a každý ze 6 pacientů měl AKI prokázanou biopsií. Odlišení „pseudo-AKI“ od trueAKI může být náročné. Současné měření SCr,ledvinaClearance iotalamátu a/nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace na základě hladiny cystatinu C (s upozorněním, že může být zvýšená při stanovení zánětu) může pomoci rozlišit mezi těmito 2 entitami. Kromě toho pacienti se skutečnou AKI mohou mít kortikální echogenitu na ultrazvuku ledvin, ačkoli 2 z pacientů měli normální výsledky ultrazvuku ledvin.

Tabulka 2. Renální nežádoucí příhody spojené sinhibitory CDK4/6ze systému hlášení nežádoucích účinků Food and Drug Administration

Renální poškození zahrnuje proteinurii, renální selhání akutní, akutníledvinazranění, zvýšený kreatinin, hyperleptinémie a nefritida. Systém hlášení nežádoucích účinků Food and Drug Administration má omezení. Události jsou hlášeny poskytovateli a/nebo pacienty, a proto mohou být předmětem zkreslení hlášení. Kromě toho nejsou k dispozici všechny demografické informace a informace o komorbiditě, které by pomohly určit, zda jsou přítomny další nefrotoxické rizikové faktory (např. užívání nesteroidních protizánětlivých látek, anamnéza hypertenze nebo diabetes mellitus, známá chronickáledvinaonemocnění, nedávné použití kontrastní látky a nedávné použití chemoterapie s nefrotoxickým potenciálem). Není možné určit, zda je událost skutečně způsobena lékem na rozdíl od základního onemocnění, souběžně podávaných léků nebo předchozích chemoterapií podávaných těmto pacientům. Konečně neexistuje žádný jmenovatel pro počet pacientů, kteří dostávali tyto látky, a proto nelze vypočítat procento rizika nežádoucího výsledku.

Doba nástupu AKI byla prodloužena ve vztahu k užíváníinhibitory CDK4/6. Je proto možné, že došlo k „druhému zásahu“, který byl predisponován k vývoji AKI; kromě inhibitoru CDK4/6 však v žádném z případů nebyl žádný jiný identifikovatelný spouštěč. Kromě toho existují další protinádorové terapie (např. imunoterapie, inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru), u kterých často dochází k prodlevě mezi zahájením léčby a nástupem AKI.S3–S6

Nejčastějším histopatologickým nálezem při biopsii byla akutní tubulární nekróza, při absenci alternativního vysvětlení, jako je hypotenze, nedávné použití intravenózního kontrastu nebo sepse. Mechanismus akutní tubulární nekrózy je nejasný, ale může to být způsobeno mimocílovými účinkyinhibitory CDK4/6s poškozením tubulárních buněk v důsledku inhibice progrese buněčného cyklu. Pacient 1 měl akutní tubulointersticiální nefritidu, což naznačuje, že existuje také možnost reakcí z přecitlivělosti na tyto léky. Paradoxně existují preklinická data naznačující, že inhibitory CDK4/6 mohou mít nefroprotektivní účinek. Bylo zjištěno, že indukce zástavy cyklu G0/G1 prostřednictvím inhibice CDK4/6 chrání proximální tubulární epiteliální buňky po expozici nefrotoxinům, jako je cisplatina, etoposid a antimycin A.S7, S8 Je proto možné, že trvání záleží na expozici inhibici CDK4/6, přičemž přechodná expozice inhibitorům buněčného cyklu může být ochranná, avšak prodloužená expozice může vést k AKI. Kromě toho se u pokročilého karcinomu prsu mohou hromadit mutace s defekty opravy nesouladu, které by mohly vést k protinádorové imunitní odpovědi, která pohání zvýšenou produkci cytokinů a/nebo infiltraci leukocytů.

Vyhledávání v databázi Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System odhalilo, že kromě AKI se mohou při podávání inhibitorů CDK4/6 vyskytnout metabolické poruchy, jako je hypokalémie, hyponatremie a hypokalcémie. Hyponatremie byla hlášena u ribociclibu a abemaciklibu, hypokalémie S9, S10 a 2. stupně byla hlášena u 20,8 procent pacientů užívajících abemaciclib. S10 Vzhledem k tomu, žeinhibitory CDK4/6v souvislosti s prodloužením QT intervalu, zejména ribociclibem, S11, je nezbytné, aby pacienti podstupovali časté monitorování sérových elektrolytů před léčbou a s každým cyklem.

Ačkoli naše studie je první, která popisuje klinické rysy a histopatologii související sinhibitory CDK4/6, byla omezení. U 2 pacientů jsme měli neúplná data sledování. Kromě toho nemůžeme vyloučit možnost, že událost AKI byla způsobena souběžnou medikací spíše než inhibitorem CDK4/6. Používání databáze Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System má také svá omezení; zahrnuje všechny poskytovatele a pacienty hlášené nežádoucí události, a proto nemusí zachytit trueAKI. Kromě toho nejsou snadno dostupné demografické informace a informace o komorbiditě, aby bylo možné určit, zda k nim mohou přispívat další nefrotoxické rizikové faktory.

Ačkoliinhibitory CDK4/6mohou v některých případech vést k reverzibilnímu vzestupu SCr bez skutečné změny rychlosti glomerulární filtrace, nyní jsme odhalili, že mohou také způsobit skutečnou renální tubulární toxicitu. Vzhledem k relativní novosti inhibitorů CDK4/6 zůstává mnoho neznámého ohledně mechanismu AKI spojeného s těmito léky. K pochopení a charakterizaci výskytu a rizikových faktorů AKI u pacientů užívajících inhibitory CDK4/6 jsou zapotřebí rozsáhlejší prospektivní studie.

Cistanche může zabránit onemocnění ledvin

ZVEŘEJNĚNÍ

KDJ hlásí, že slouží jako konzultant pro AstexPharmaceuticals, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx a Chinook; sloužící jako placený přispěvatel na uptodate.com; získání honoráře od Mezinárodní společnosti pro neurochemii a Americké společnosti pro neurochemii; a je šéfredaktorem Americké společnosti pro neurochemiiledvinyNews, redaktor sekce pro Onco nefrologii pro nefrologickou dialyzační transplantaci a v redakční radě Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases a ClinicalledvinyČasopis. Všichni ostatní autoři prohlásili, že si nekonkurují. KDJ a SG jsou spolupředsedové Americké onkonefrologické společnosti.

PODĚKOVÁNÍ

SG uvádí, že dostává finanční prostředky na výzkum od GE Healthcare a BTG International.

SMH je financován National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive andledvinyNemoci (K08 DK118120).

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový soubor (PDF)

Tabulka S1. Základní charakteristiky.

Tabulka S2. Léky v době AKI spojené s inhibitorem CDK4/6.

Tabulka S3. Souhrn renálních nežádoucích účinků spojených sinhibitory CDK4/6.

Doplňkové reference. Prohlášení STROBE (PDF).