Role neurogeneze dospělých v hippokampální-kortikální konsolidaci paměti

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

Abstraktní

Získaná paměťje zpočátku trvale závislý na hipokampu (HPC).formování paměti.Tato hipokampální závislostvyvolání pamětiprogresivně se s časem rozkládá, což je proces, který je spojen s postupným nárůstem závislosti na kortikálních strukturách. Tento proces se běžně nazývá teorie konsolidace systémů. V tomto článku nejprve zopakujeme, jak na toPaměťse stává hippocampal-dependentním až kortikálním-dependentním s důrazem na interakce, ke kterým dochází mezi HPC a kortexem během konsolidace systémů. Zkoumáme také mechanismy, které jsou základem postupného úpadku HPC závislosti během konsolidace systémů z perspektivyvýmazy pamětihipokampální neurogenezí dospělých. Nakonec probereme vztah mezi konsolidací systémů apřesnost paměti.

Klikněte na Cistanche DHT pro zlepšení paměti

Klíčová slova: Konsolidace systémů,Vzdálená paměť, Hippocampus, Synaptická plasticita, Neurogeneze

Úvod

Hipokampus (HPC) je klíčový pro vytváření epizodických vzpomínek během mnemotechnického procesu [1-5]. U lidí s poruchou paměti a experimentálních zvířat (např. myší, krys, králíků, koček a opic) poškození hipokampální struktury postihuje především nedávno získané vzpomínky, zatímco dříve získané staré vzpomínky zůstávají nedotčené [1,6-9]] . U krys Kim a Fanselow [8] zkoumali časové okno, během kterého je HPC důležitá pro paměť. Tato studie byla provedena aplikací elektrolytických lézí na HPC v různých časových bodech po kontextuálním podmiňování strachu, což je proces asociativního učení, který vyžaduje HPC a amygdale, mezi komorou (kontextem) a elektrickými šoky do nohou, které se vyskytují v této komoře [10,11 ]. Krysy, které byly poškozeny 1 den po tréninku, si neuchovaly kontextovou paměť strachu (1-denní paměť je považována za nedávnou paměť), zatímco zvířata, která dostala léze o 28 dní později, si paměť zachovala (paměť za 28 dní je považována za vzdálenou paměť) . Tento proces se běžně nazývá teorie konsolidace systémů [3,12-15]. Farmakologické studie inaktivace používající lidokain a CNQX injekce do HPC nebo kortikálních oblastí podporují tento koncept [16-22]. Tento koncept také podporují studie na transgenních myších. CaMKII heterozygotní knockout myši vykazovaly deficity v kortikální synaptické plasticitě, ale hipokampální synaptická plasticita byla normální [23]. Tato zvířata vykazovala zhoršení vzdáleného získávání paměti, ale nedávná paměť byla neporušená. Podobně dominantně negativní PAK transgenní myši specifické pro přední mozek vykazovaly stejné fenotypy [24].

Proces konsolidace systémů zahrnuje časově omezenou interakci mezi HPC a neokortikálními oblastmi, které nakonec uchovávají stopy dlouhodobé paměti [22,25]. Studie sledující využití cerebrální glukózy [26], okamžitou časnou aktivaci genů [16,17] a tvorbu dendritické páteře [22,27] ukázaly, že rychlé online kódování epizodické paměti v HPC může být následováno časově odstupňovanými nervovými změnami v mediálním prefrontálním (mPFC), orbitofrontálním (Orb), předním cingulárním kortexu (ACC) nebo retrospleniálním (RSC) kortexu. Mechanismy, kterými se paměť stává progresivně závislou na kortikální struktuře a nezávislou na HPC, však zůstávají neznámé. Je zvláště důležité určit 1) jak HPC a kortex komunikují za účelem konsolidace paměti a 2) jak se závislost HPC s časem snižuje.

Takashi Kitamura a Kaoru Inokuchi

Existuje ústřední otázka týkající se rámce systémů doplňkového učení, jak původně formulovali McClelland, McNaughton a O'Reilly [28]. Tito autoři se ptali: "Proč je nutný hipokampální systém, když výkon ve všech druzích paměťových úloh nakonec závisí na změnách spojení uvnitř neokortikálního systému? Proč začlenění nového materiálu do neokortikálního systému trvá tak dlouho?" V tomto přehledu také diskutujeme systémy komplementárního učení z pohledu přesnosti paměti a zobecnění.

Mechanismy konsolidace kortikální paměti Mezi různými modely konsolidace paměťových systémů existuje shoda, že interakce mezi HPC a kortexem (PFC, ACC atd.) po nedávném vytvoření paměti je zásadní pro proces konsolidace systémů [3,12-15 ,28]. Málo je však známo, který okruh HPC je důležitý pro tuto interakci mezi HPC a neokortexem. Entorhinální kortex (EC) a neuronální sítě HPC obsahují dva hlavní excitační okruhy, trisynaptickou dráhu (EC vrstva II/dentate gyrus/CA3/CA1/EC vrstva V) a přímou dráhu (EC vrstva III/CA1/EC vrstva V) , které konvergují do společné výstupní struktury HPC, oblasti CA1 [29]. Výstupní vrstva CA1 se přímo promítá do několika kortikálních oblastí (PFC, ACC, RSC, Orb) nebo přes EC vrstvu V, aby se propojila mezi HPC a různými kortikálními strukturami, které případně uchovávají stopy dlouhodobé paměti [30].

Počáteční experiment k prozkoumání těchto souvislostí provedli Remondes a Schuman [31]. Tito autoři přerušili přímou dráhu ECIII-CA1 fyzickou lézí a prokázali, že léze ovlivnila vzdálené vzpomínky, ale ne nedávné vzpomínky v úloze prostorové paměti a kontextuální paměti strachu. Nedávno však Suh et al. [32] ukázali, že trojité transgenní myši, u kterých byl výstup mediálního ECIII specificky blokován expresí tetanového toxinu (TeTX) v mediálním ECIII, nevykazovaly žádné deficity vzdálené prostorové paměti. Přímý vstup z mediální ECIII do CA1 tedy nemusí být rozhodující pro proces konsolidace systémů.

Nakashima a kol. [33] zkoumali tento rozpor využitím CA3-TeTX indukovatelné transgenní myši, u které byla blokáda výstupu CA3 cílena pouze v období po tréninku, které následovalo po kontextovém podmiňování strachu. Zjistili, že blokáda výstupu CA3 pomocí TeTX během tohoto období narušuje vzdálenou paměť kontextového podmiňování strachu. Předchozí studie předpokládaly, že vysokofrekvenční oscilace pole („vlnění“) v CA1, stejně jako reaktivace vzorců střelby pyramidálních buněk CA1 souvisejících se zkušenostmi, se mohou podílet na konsolidaci systémů [34-40]. Nakashima a kol. [33] prokázali, že vnitřní frekvence vlnění a proces reaktivace byly u CA3-TeTX myší významně sníženy, což podporuje hypotézu, že tyto fyziologické procesy jsou klíčové pro vytvoření kortikální vzdálené paměti, a proto jsou kritické pro proces konsolidace systémů.

Nedávno Lesburgueres et al. [22] se snažili identifikovat období, během kterého je proces konsolidace paměti důležitý pro interakci mezi HPC a neokortexem pomocí chronické farmakologické inaktivace. Tito autoři zkoumali účinky opakované denní injekce CNQX do HPC nebo Orb po získání paměti. Deaktivace HPC během dnů 1–15 (brzké období) po učení způsobila deficit ve vzdálené paměti, zatímco inaktivace během dnů 16–30 (pozdní období) po učení nezpůsobila deficit ve vzdálené paměti ({{5} }denní paměť). To naznačuje, že hipokampální aktivita během raného období je rozhodující pro vytvoření vzdálené paměti. Naproti tomu inaktivace Orb buď během časných nebo pozdních období vedla k deficitu vzdálené paměti. Hipokampální neuronální aktivita je tedy přechodně vyžadována (tj. během časného období), i když kortikální aktivita je vždy vyžadována (tj. během časného i pozdního období). Je zajímavé, že když byl Orb deaktivován pouze během tréninkového období, zjistili, že narušení tvorby vzdálené paměti se vyskytlo bez deficitů v 7-denní paměti [22]. To ukazuje, že neuronální aktivita Orb během tréninkového období je nutná pro vytvoření vzdálené paměti, ale ne nedávné paměti, což naznačuje brzké značkování pomocí kortikálních sítí pro konsolidaci paměti do trvalé kortikální paměti.

Na základě těchto studií se zdá, že informace ze sítí různých neokortikálních oblastí jsou rychle a dočasně propojeny prostřednictvím HPC [22]. HPC také aktivuje neokortex (ACC, PFC, Orb) během období nečinnosti a spánku prostřednictvím vlnění ostrých vln (SPW), během nichž se postupně vyvíjejí spojení mezi různými kortikálními oblastmi [34-40]. Různé studie ukázaly, že zdroj SPW je synchronní s populačními výbuchy v oblasti CA3 HPC [41-43] generovanými jeho rekurentním excitačním obvodem [44,45]. Reaktivace pomocí HPC slouží k postupnému posílení slabých spojení mezi neokortikálními místy. Nakonec může kůra představovat vzpomínku na původní událost v nepřítomnosti HPC. Vysoce propojená povaha oblasti CA3 tedy může usnadnit integraci distribuovaných paměťových fragmentů uložených v kortexu za účelem vytvoření kortikální permanentní paměti.

Mechanismy pro rozpad hipokampální závislosti

Během procesu konsolidace systémů se paměť postupně stává nezávislou na HPC. Tento úpadek hipokampální závislosti je považován za aktivní proces a hraje roli při odstraňování starých vzpomínek z HPC, jakmile byla paměť uložena v kortikálních sítích, což umožňuje HPC nepřetržitě ukládat nové informace [28]. Mohly by tedy existovat neuronální systémy, které by vymazaly paměťovou stopu v HPC

HPC je považováno za kritické při vytváření kontextové složky epizodických pamětí [30,46]. Kontextová paměť se skládá z asociací objektů/událostí a prostoru (tj. kontextu), přičemž mediální EC a laterální EC vstupy do HPC poskytují prostorové a objektové informace [47]. Modelování a experimentální studie prokázaly, že gyrus dentate gyrus (DG) HPC má zásadní roli při rozlišování mezi podobnými kontexty [48-52]. Okamžité rané genové experimenty ukázaly, že řídká populace granulových buněk v DG je aktivována v daném kontextu a různá prostředí nebo různé úkoly aktivují různé populace granulových buněk [53-55]. Je zajímavé, že stejná řídká populace granulových buněk je aktivována opakovaně stejným prostředím. Nedávno Liu a kol. [56] použili kmen c-fos-promotorových tTA transgenních myší [57,58] s dodáním channelrhodopsinu-2 (ChR2) do DG adeno-asociovaným virem, aby přímo demonstrovali, že soubor kontextových buňky DG související s pamětí, které jsou optogeneticky aktivovány během období učení, stačí k vyvolání kontextové paměti bez podmíněného podnětu. Tyto linie důkazů naznačují, že DG kóduje kontextové paměťové engramy, které představují diskrétní prostředí.

V DG se neustále generují nové neurony v subgranulární zóně během dospělosti u mnoha savců, včetně myší, krys, opic a lidí, a to i ve stáří [59-62]. Nově generované neurony tvoří synapse a jsou funkčně integrovány do existujících hipokampálních neuronových okruhů [63-67]. Úroveň neurogeneze hipokampu u dospělých je pozitivně a negativně modulována podmínkami prostředí, neuronální aktivitou, stárnutím a stresem [68-77]. Většina výzkumů se zaměřila na funkční role neurogeneze při získávání paměti a v raném období tvorby paměti [71,78-83]. Teoretické studie naznačují, že kontinuální vkládání novorozených neuronů do existujících obvodů dospělých by mohlo potenciálně narušit strukturu dříve uložených kontextových informací v gyrus dentatus [69,84]. Feng a kol. [85] vytvořili presenilin{10}} knock-out myši specifické pro přední mozek, které vykazovaly deficit neurogeneze indukované obohacením v DG. Ačkoli vystavení obohacenému prostředí po dobu 2 týdnů snížilo mrazové reakce v kontextuálním podmiňování strachu u myší divokého typu, knockoutované myši nevykazovaly snížené mrazení, což naznačuje roli neurogeneze dospělých ve vymazání paměti hipokampu.

Kitamura a kol. [19] zkoumali, zda úroveň neurogeneze hipokampu ovlivňuje HPC závislá období vzpomínání na kontextovou paměť strachu prostřednictvím přechodné farmakologické inaktivace neuronální aktivity hipokampu (obrázek 1). Snížená neurogeneze dospělých, buď rentgenovým ozářením nebo potlačením aktivinové signalizace [86], má za následek prodloužené období kontextové paměti strachu závislé na HPC (obrázek 1). Kontinuální integrace novorozených neuronů tedy narušuje kontextovou paměť v gyrus dentatus.

Snížená neurogeneze ozařováním také zvyšuje dlouhodobou retenci dlouhodobé potenciace (LTP; [87]) krysího dentate gyrus, což naznačuje, že synaptická integrace nových neuronů do existujících neuronových okruhů aktivně zasahuje do perzistence LTP, což zase vede k rozpadu LTP [19]. LTP je dlouhotrvající zvýšení synaptické účinnosti závislé na nervové aktivitě, typická forma synaptické plasticity [88]. Rozpad LTP v DG je aktivní, postupný proces, který je zprostředkován receptorem kyseliny N-methyl-d-asparagové (NMDA); denní podávání antagonisty NMDA receptoru tedy inhibuje rozpad LTP po indukci LTP [89]. Mezi LTP a učením a pamětí existuje silná korelace. Fyziologické, farmakologické a genetické intervence, které mění nebo okludují LTP, jsou doprovázeny poruchami učení a udržování paměti [4,90]. Navíc učení závislé na HPC indukuje LTP v HPC [91]. LTP indukovaný učením v gyrus dentatus tedy může být postupně zvrácen neurogenezí dospělých, podobně jako LTP indukovaný tetanem. Tato představa implikuje, že stopa paměti hipokampu je potenciálně ztracena v důsledku interference způsobené neurogenezí. Tento soubor důkazů nás vede k předpovědi, že postupný úpadek HPC závislosti paměti odráží postupné vymazávání stop hipokampální paměti zprostředkované hipokampální neurogenezí.

Elektronová mikroskopická vyšetření také naznačila, že synaptická konkurence mezi starými a novými neurony nastává, když novorozené neurony vytvářejí synaptické spojení s již existujícími boutony v DG [65,66]. Konkrétně nově generované neurony přechodně (přibližně ve 2–6 týdnech věku buňky) mají zvýšenou synaptickou plasticitu, což naznačuje, že ve věku přibližně 2–6 týdnů mohou mít nově generované neurony také silnou schopnost zbavit již existující synapse presynaptické boutony [92,93]. Ohkawa a kol. [67] také navrhli, že integrace novorozených neuronů přispívá k aktivitě závislému synaptickému přepojování v gyrus dentatus. Integrace nově narozených neuronů tedy narušuje již existující obvody v gyrus dentatus, což může vyvolat vymazání paměti z HPC

V souladu s naší myšlenkou Frankland a kol. [94] také rozvinuli hypotézu, že pokračující hipokampální neurogeneze představuje proces rozkladu, který neustále čistí vzpomínky z hipokampu. Navrhli, jako anterográdní dopad, probíhající neurogeneze může fungovat pro usnadnění získávání paměti. Jako retrográdní dopad může pokračující neurogeneze pracovat na více pro získání [94].

Kitamura a kol. [19] ukázali, že zvýšená neurogeneze, která je důsledkem cvičení na kole, urychluje úpadek HPC závislosti paměti bez jakékoli ztráty paměti (obrázek 1). V souladu s tímto pozorováním, vystavení zvířat obohacení prostředí urychluje rozpad LTP v gyrus dentatus [95] a současně zvyšuje hipokampální neurogenezi [96]. Tyto výsledky naznačují, že vyvolání paměti závisí na extra-HPC komponentách působících ve shodě s úpadkem HPC-závislosti; jinak by se paměť jednoduše ztratila. Tato interpretace nás vede k předpovědi, že může existovat spojovací mechanismus mezi poklesem závislosti na HPC a nárůstem závislosti na neokortexu v průběhu času.

Jak přispívá neurogeneze dospělých k urychlení přesunu paměťové závislosti z HPC do kortikálních struktur? Jednou z možností je, že hipokampální neurogeneze dospělých v DG pomáhá vytvářet SPW v CA3 [34-40]. SPW by mohly poskytnout aktivaci potřebnou k řízení interkortikální plasticity, a proto podporovat kortikální konsolidaci během následujících období nečinnosti a spánku. Navíc bylo zjištěno, že DG může řídit genovou expresi v různých kortikálních oblastech během období spánku [97] (obrázek 2). Dospělá neurogeneze v DG tedy může mít dvě odlišné role v procesu konsolidace systémů: 1) vymazání starých vzpomínek v HPC, aby se zachovala skladovací kapacita pro nové paměti, a 2) regulace konsolidace systémů. Neurogeneze dospělých v DG klesá s věkem, což je spojeno s věkem souvisejícím poklesem prostorové paměti [98-100]. Vzhledem k omezené úložné kapacitě DG může snížená neurogeneze u starých zvířat omezit kapacitu HPC získávat a ukládat nové informace snížením vymazání starých vzpomínek, které již byly uloženy v kortikálních sítích. Na druhé straně Josselyn a Frankland [101] navrhli, že rozsáhlá časná postnatální neurogeneze v gyrus dentatus by mohla vysvětlit biologické mechanismy dětské amnézie.

Věk paměti vs. přesnost nebo zobecnění paměti

Bylo navrženo, že kvalita původních pamětí se transformuje z přesné (tj. podrobné) formy do méně přesné (tj. více schematické nebo generické) formy s časovým průběhem podobným procesu konsolidace systémů [{{0} }]. Řídká mezikortikální spojení mohou degradovat některé méně dobře zastoupené obsahy původní paměti, díky čemuž jsou vzdálené vzpomínky obecnější a mají sémantickou povahu. Znalost tohoto procesu je důležitá pro pochopení fyziologického významu hipokampálně-kortikálních komplementárních paměťových systémů. Studie [20,105] pomocí kontextuálního paradigmatu podmiňování strachu prokázaly, že HPC je vždy nezbytný pro přesnost vzpomínek na místo, což podporuje koncept transformace paměti [103], ve kterém kvalita paměti místa koreluje s oblastí mozku, na které tato paměť závisí. Naproti tomu jiná studie [106] prokázala, že HPC není vyžadována pro přesnost paměti po uplynutí času, což podporuje koncept reorganizace paměti [107], ve kterém kvalita paměti místa nekoreluje s oblastí mozku. Důležité je, že tento rozpor lze přičíst rozdílům v experimentálních protokolech používaných pro spojení se strachem [108,109]. Protože asociace se strachem modifikuje (tj. posiluje nebo zobecňuje) přesnost, nemůžeme vyloučit možnost, že asociace strachu může maskovat skutečnou přesnost paměti místa.

K přímému vyhodnocení kontextové paměti bez použití protokolů asociace strachu Kitamura et al. [110] zkoumali na myších jednozkušební a neasociativní test rozpoznávání místa a podrobili myši testu paměti vzdáleného místa (28-dnů) s farmakologickou inaktivací HPC nebo bez ní. V testu vzdálené paměti, dokonce i v podmínkách inaktivace, myši vykazovaly adaptaci na vzdáleně prožité místo, ale ne na nové místo (tj. myši rozlišovaly známé místo od nového místa), což naznačuje, že inaktivace HPC neinhibuje přesnost vzdálené kontextové paměti. Kontextová paměť je tedy přesně udržována po dobu jednoho měsíce, i když se vyvolání kontextové paměti postupem času posouvá ze závislosti na HPC na nezávislou na HPC. To naznačuje, že struktura extra-HPC nese neporušené informace pro kontextovou paměť i poté, co je nezávislá na HPC bez jakékoli ztráty přesnosti kontextové paměti. Jednou z výhod komplementárních výukových systémů by tedy mohlo být zachování přesnosti kvality paměti. To je v souladu s myšlenkou, že rychlé integraci svévolných nových informací do neokortikálních struktur by se zabránilo, aby se zabránilo katastrofické interferenci se strukturovanými reprezentacemi znalostí uloženými v synaptických spojeních mezi neokortikálními neurony [25,111].

Budoucí pokyny

Vezmeme-li v úvahu mechanismy systémové konsolidace kontextové paměti strachu z perspektivy úrovní paměťového engramu [15,56-58,112,113], zůstává několik základních otázek. (1) Je engram kontextové paměti v DG skutečně vymazán (nebo jen nevyužit) po dokončení konsolidace systémů nově vygenerovanými neurony? Toto je velmi důležitá otázka, protože existují také zprávy, že HPC je stále potřeba k načtení paměti i po konsolidaci systémů (například kontextově závislá paměť potravinových preferencí vždy vyžadovala hippocampus) [102-105,114 ]. Goshen a kol. [21] také naznačují, že optogenetické inhibice pyramidálních buněk CA1 inhibovaly získávání vzdálené kontextové paměti strachu (Tato nesrovnalost by mohla být způsobena kompenzačním efektem nebo manipulacemi specifickými pro buněčný typ). (2) Jak by byla kontextová paměť reprezentována v kortikální struktuře (v PFC nebo ACC) po konsolidaci systémů, aby byla informace přesně zachována? K přímému řešení těchto dvou otázek zahrnují slibné metodiky nedávno publikovaný transgenní přístup [115], ve kterém je exprese CreER, rekombinázy závislé na tamoxifenu, pod kontrolou promotoru regulovaného aktivitou, jako je c-fos nebo aktivita- regulované promotory proteinu asociovaného s cytoskeletem (Arc). Tento přístup může umožnit trvalé značení buněk souvisejících s pamětí v HPC, kortexu a amygdale a umožnit manipulaci s aktivitou těchto buněk, aby bylo možné vyhodnotit, zda tyto buňky zůstávají nepostradatelné pro získávání vzdálené paměti.

Ačkoli farmakologické přístupy a přístupy týkající se lézí jsou i nadále velmi užitečné pro testování závislosti paměti na HPC a kortikálních oblastech, optogenetický přístup využívající transgenní myši v kombinaci s virovými technologiemi, ve kterých je manipulace s buněčnou aktivitou omezena na specifickou populaci související s pamětí. buněk, umožňuje vylepšené analýzy založené na anatomii a paměťovém engramu a je vhodnější pro pochopení mechanismů procesu konsolidace systémů.

Odkaz

1. Scoville WB, Milner B: Ztráta nedávné paměti po bilaterálních hipokampálních lézích. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957, 20:11–21.

2. O'Keefe J, Nadel L: Hippocampus jako kognitivní mapa. Oxford.: Clarendon Press; 1978.

3. Eichenbaum H: Kortikálně-hippokampální systém pro deklarativní paměť. Nat Rev Neurosci 2000, 1:41–50.

4. Morris RG, Moser EI, Riedel G, Martin SJ, Sandin J, Day M, O'Carroll C: Prvky neurobiologické teorie hippocampu: role synaptické plasticity v paměti závislé na aktivitě. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2003, 358:773–786.

5. Neves G, Cooke SF, Bliss TV: Synaptická plasticita, paměť a hipokampus: přístup neuronové sítě ke kauzalitě. Nat Rev Neurosci 2008, 9:65–75.

6. Zola-Morgan SM, Squire LR: Formace hipokampu primátů: důkaz pro časově omezenou roli v ukládání paměti. Science 1990, 250:288–290.

7. Squire LR: Paměť a hippocampus: syntéza z nálezů s krysami, opicemi a lidmi. Psychol Rev 1992, 99:195–231.

8. Kim JJ, Fanselow MS: modalita-specifická retrográdní amnézie strachu. Science 1992, 256:675–677.

9. Squire LR, Stark CE, Clark RE: Mediální temporální lalok. Annu Rev Neurosci 2004, 27:279–306.

10. Phillips RG, LeDoux JE: Diferenciální příspěvek amygdaly a hipokampu ke stimulovanému a kontextuálnímu podmiňování strachu. Behav Neurosci 1992, 106: 274–285.

11. Kim JJ, Rison RA, Fanselow MS: Účinky amygdaly, hipokampu a periakvaduktálních šedých lézí na krátkodobý a dlouhodobý kontextový strach. Behav Neurosci 1993, 107:1093–1098.

12. Willshaw DJ, Buckingham JT: Hodnocení Marrovy teorie hipokampu jako dočasné paměti. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1990, 329: 205–215.

13. Wiltgen BJ, Brown RA, Talton LE, Silva AJ: Nové okruhy pro staré vzpomínky: role neokortexu v konsolidaci. Neuron 2004, 44:101–108.

14. Frankland PW, Bontempi B: Organizace nedávných a vzdálených vzpomínek. Nat Rev Neurosci 2005, 6:119–130.

15. Dudai Y: Neklidný engram: konsolidace nikdy nekončí. Annu Rev Neurosci 2012, 35:227–247.

16. Frankland PW, Bontempi B, Talton LE, Kaczmarek L, Silva AJ: Zapojení přední cingulární kůry do vzdálené kontextové paměti strachu. Science 2004, 304:881–883.

17. Maviel T, Durkin TP, Menzaghi F, Bontempi B: Místa neokortikální reorganizace kritická pro vzdálenou prostorovou paměť. Science 2004, 305:96–99.

18. Frankland PW, Teixeira CM, Wang SH: Grading gradient: Důkaz pro časově závislou reorganizaci paměti u experimentálních zvířat. Debaty Neurosci 2007, 1:67–78.

19. Kitamura T, Saitoh Y, Takashima N, Murayama A, Niibori Y, Agata H, Sekiguchi M, Sugiyama H, Inokuchi K: Dospělá neurogeneze moduluje období asociativní paměti strachu závislé na hippocampu. Cell 2009, 139:814–827.

20. Wiltgen BJ, Zhou M, Cai Y, Balaji J, Karlsson MG, Parivash SN, Li W, Silva AJ: Hipokampus hraje selektivní roli při získávání podrobných kontextových vzpomínek. Curr Biol 2010, 20:1336–1344.

21. Goshen I, Brodsky M, Prakash R, Wallace J, Gradinaru V, Ramakrishnan C, Deisseroth K: Dynamika strategií získávání vzdálených vzpomínek. Cell 2011, 147:678–689.

22. Lesburgueres E, Gobbo OL, Alaux-Cantin S, Hambucken A, Trifilieff P, Bontempi B: Včasné značkování kortikálních sítí je nutné pro vytvoření trvalé asociativní paměti. Science 2011, 331:924–928.

23. Frankland PW, O'Brien C, Ohno M, Kirkwood A, Silva AJ: Pro trvalou paměť je nutná plasticita závislá na Alpha-CaMKII v kortexu. Příroda 2001, 411: 309–313.

24. Hayashi ML, Choi SY, Rao BS, Jung HY, Lee HK, Zhang D, Chattarji S, Kirkwood A, Tonegawa S: Změněná kortikální synaptická morfologie a narušená konsolidace paměti u dominantně negativních transgenních myší PAK specifických pro přední mozek. Neuron 2004, 42:773–787.

25. Lisman J, Morris RG: Paměť. Proč se kůra pomalu učí? Příroda 2001, 411: 248–249.

26. Bontempi B, Laurent-Demir C, Destrade C, Jaffard R: Časově závislá reorganizace mozkových obvodů, která je základem dlouhodobého ukládání paměti. Nature 1999, 400:671–675.

27. Restivo L, Vetere G, Bontempi B, Ammassari-Teule M: ​​Tvorba nedávné a vzdálené paměti je spojena s časově závislou tvorbou dendritických trnů v hipokampu a přední cingulární kůře. J Neurosci 2009, 29:8206–8214.

28. McClelland JL, McNaughton BL, O'Reilly RC: Proč existují komplementární učební systémy v hippocampu a neokortexu: pohledy z úspěchů a neúspěchů konekcionistických modelů učení a paměti. Psychol Rev 1995, 102:419–457.

29. Amaral DG, Witter MP: Trojrozměrná organizace hipokampální formace: přehled anatomických dat. Neuroscience 1989, 31:571–591.

30. Andersen P, Morris R, Amaral D, Bliss T, O'Keefe J (Eds): The Hippocampus Book. New York: Oxford University Press; 2007.

31. Připomenutí M, Schuman EM: Role pro kortikální vstup do hipokampální oblasti CA1 při konsolidaci dlouhodobé paměti. Nature 2004, 431:699–703.

32. Suh J, Rivest AJ, Nakashima T, Tominaga T, Tonegawa S: Vstup entorhinální kortexové vrstvy III do hipokampu je zásadní pro časovou asociační paměť. Science 2011, 334:1415–1420.

33. Nakashima T, Buhl DL, McHugh TJ, Tonegawa S: Hippocampal CA3 výstup je rozhodující pro reaktivaci a konsolidaci paměti spojenou s vlněním. Neuron 2009, 62:781–787.

34. Buzsaki G: Dvoustupňový model tvorby paměťové stopy: role pro "hlučné" mozkové stavy. Neuroscience 1989, 31:551–570.

35. Wilson MA, McNaughton BL: Reaktivace vzpomínek hippocampu během spánku. Science 1994, 265:676–679.

36. Buzsaki G: Dialog hippocampal-neokortikální. Cereb Cortex 1996, 6:81–92.

37. Chiapas AG, Wilson MA: Koordinované interakce mezi hipokampálním zvlněním a kortikálními vřeténky během spánku s pomalými vlnami. Neuron 1998, 21:1123–1128.

38. Skaggs WE, McNaughton BL: Přehrávání sekvencí neuronových výbojů v krysím hipokampu během spánku po prostorové zkušenosti. Science 1996, 271:1870–1873.

39. Lee AK, Wilson MA: Vzpomínka na sekvenční zkušenost v hipokampu během spánku s pomalými vlnami. Neuron 2002, 36:1183–1194.

40. Ji D, Wilson MA: Koordinované přehrávání paměti ve zrakové kůře a hippocampu během spánku. Nat Neurosci 2007, 10:100–107.

41. Ylinen A, Bragin A, Nadasdy Z, Jando G, Szabo I, Sik A, Buzsaki G: Vysokofrekvenční oscilace spojená s ostrými vlnami (200 Hz) v intaktním hipokampu: síť a intracelulární mechanismy. J Neurosci 1995, 15:30–46.

42. Csicsvari J, Hirase H, Mamiya A, Buzsaki G: Souborové vzory hipokampálních neuronů CA3-CA1 během populačních událostí spojených s ostrými vlnami. Neuron 2000, 28:585–594.

43. Maier N, Nimmrich V, Draguhn A: Buněčné a síťové mechanismy, které jsou základem spontánních komplexů zvlnění ostrých vln v řezech myšího hipokampu. J Physiol 2003, 550:873-887.

44. Miles R, Wong RK: Inhibiční kontrola lokálních excitačních okruhů v hippocampu morčete. J Physiol 1987, 388:611-629.

45. Traub RD, Miles R, Wong RK: Model původu rytmických populačních oscilací v hipokampálním řezu. Science 1989, 243:1319–1325.

46. ​​Guzowski JF, McNaughton BL, Barnes CA, Worley PF: Environment-specifická exprese bezprostředního raného genu Arc v hipokampálních neuronových souborech. Nat Neurosci 1999, 2:1120–1124.

47. Hargreaves EL, Rao G, Lee I, Knierim JJ: Velká disociace mezi mediálním a laterálním entorinálním vstupem do dorzálního hippocampu. Science 2005, 308:1792–1794.

48. Marr D: Jednoduchá paměť: teorie pro archikortex. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1971, 262:23–81.

49. Treves A, Rolls ET: Výpočtová analýza úlohy hipokampu v paměti. Hippocampus 1994, 4:374–391.

50. Leutgeb S, Leutgeb JK, Barnes CA, Moser EI, McNaughton BL, Moser MB: Nezávislé kódy pro prostorovou a epizodickou paměť v hipokampálních neuronových souborech. Science 2005, 309:619–623.

51. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK, Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S: Receptory Dentate gyrus NMDA zprostředkovávají rychlou separaci vzorů v hipokampální síti. Science 2007, 317:94–99.

52. Nakashima T, Cushman JD, Pelkey ​​KA, Renaudineau S, Buhl DL, McHugh TJ, Rodriguez Barrera V, Chittajallu R, Iwamoto KS, McBain CJ, Fanselow MS, Tonegawa S: Buňky mladých zubatých granulí zprostředkovávají separaci vzorů, zatímco staré granule buňky usnadňují dokončení vzoru. Cell 2012, 149:188–201.

53. Chawla MK, Guzowski JF, Ramirez-Amaya V, Lipa P, Hoffman KL, Marriott LK, Worley PF, McNaughton BL, Barnes CA: Řídká, z hlediska životního prostředí selektivní exprese Arc RNA v horní čepeli fascia dentata hlodavců krátkým prostorový zážitek. Hippocampus 2005, 15:579–586.

54. Satvat E, Schmidt B, Argraves M, Marrone DF, Markus EJ: Změny v požadavcích úkolu mění vzorec exprese zif268 v gyrus dentatus. J Neurosci 2011, 31:7163–7167.

55. Schmidt B, Marrone DF, Markus EJ: Rozdělení podobného: gyrus dentatus a separace vzoru. Behav Brain Res 2012, 226:56–65.

56. Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S: Optogenetická stimulace hipokampálního engramu aktivuje vyvolání paměti strachu. Příroda 2012, 484: 381–385.

57. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M: Lokalizace stabilního neurálního korelátu asociativní paměti. Science 2007, 317:1230–1233.

58. Matsuo N, Reijmers L, Mayford M: Typ páteře specifický nábor nově syntetizovaných AMPA receptorů s učením. Science 2008, 319:1104–1107.

59. Altman J, Das GD: Autoradiografický a histologický důkaz postnatální hipokampální neurogeneze u potkanů. J Comp Neurol 1965, 124:319-335.

60. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH: Neurogeneze v hippocampu dospělého člověka. Nat Med 1998, 4:1313–1317.

61. Gould E, Reeves AJ, Fallah M, Tanapat P, Gross CG, Fuchs E: Hippokampální neurogeneze u dospělých primátů Starého světa. Proč Natl Acad Sci USA 1999, 96:5263–5267.

62. Spalding KL, Bergmann O, Alkass K, Bernard S, Salehpour M, Huttner HB, Boström E, Westerlund I, Vial C, Buchholz BA, Possnert G, Mash DC, Druid H, Frisén J: Dynamika hipokampální neurogeneze u dospělých lidé. Cell 2013, 153:1219–1227.

63. van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH: Funkční neurogeneze v dospělém hipokampu. Příroda 2002, 415:1030–1034.

64. Zhao C, Teng EM, Summers RG Jr, Ming GL, Gage FH: Odlišná morfologická stádia zrání neuronů zubatých granulí v hipokampu dospělých myší. J Neurosci 2006, 26:3–11.

65. Toni N, Teng EM, Bushong EA, Aimone JB, Zhao C, Consiglio A, van Praag H, Martone ME, Ellisman MH, Gage FH: Tvorba synapse na neuronech narozených v dospělém hipokampu. Nat Neurosci 2007, 10:727–734.

66. Toni N, Laplagne DA, Zhao C, Lombardi G, Ribak CE, Gage FH, Schinder AF: Neurony narozené v dospělém dentate gyrus tvoří funkční synapse s cílovými buňkami. Nat Neurosci 2008, 11:901–907.

67. Ohkawa N, Saitoh Y, Tokunaga E, Nihonmatsu I, Ozawa F, Murayama A, Shibata F, Kitamura T, Inokuchi K: Vzorec tvorby páteře neuronů narozených v dospělosti je odlišně modulován načasováním indukce a umístěním plasticity hipokampu. PLoS One 2012, 7:e45270.

68. Ming GL, Song H: Neurogeneze dospělých v centrálním nervovém systému savců. Annu Rev Neurosci 2005, 28:223–250.

69. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS: Dospělá neurogeneze a funkční plasticita v neuronových okruzích. Nat Rev Neurosci 2006, 7:179–193.

70. Tashiro A, Sandler VM, Toni N, Zhao C, Gage FH: NMDA-receptorem zprostředkovaná, buněčně specifická integrace nových neuronů v dospělém dentate gyrus. Příroda 2006, 442:929–933.

71. Zhao C, Deng W, Gage FH: Mechanismy a funkční důsledky neurogeneze dospělých. Cell 2008, 132: 645–660.

72. Ma DK, Jang MH, Guo JU, Kitabatake Y, Chang ML, Pow-Anpongkul N, Flavell RA, Lu B, Ming GL, Song H: Gadd45b indukovaný neuronální aktivitou podporuje epigenetickou demetylaci DNA a neurogenezi dospělých. Science 2009, 323:1074–1077.

73. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Zlepšení neurogeneze cvičením na kole je potlačeno u myší bez podjednotky epsilon 1 receptoru NMDA. Neurosci Res 2003, 47:55–63.

74. Kitamura T, Mishina M, Sugiyama H: Dietní omezení zvyšuje hipokampální neurogenezi molekulárními mechanismy nezávislými na NMDA receptorech. Neurosci Lett 2006, 393:94–96.

75. Kitamura T, Sugiyama H: Cvičení na běžícím kole urychluje neuronální obrat v gyrus dentatus myši. Neurosci Res 2006, 56:45–52.

76. Kitamura T, Saitoh Y, Murayama A, Sugiyama H, Inokuchi K: Indukce LTP v úzkém kritickém období nezralých stadií zvyšuje přežití nově vytvořených neuronů v dentate gyrus dospělých potkanů. Mol Brain 2010, 3:13.

77. Inokuchi K: Neurogeneze dospělých a modulace funkce nervového okruhu. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:360–364.

78. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould E: Neurogeneze u dospělých se podílí na tvorbě stopových vzpomínek. Nature 2001, 410:372–376.

79. Winocur G, Wojtowicz JM, Sekeres M, Snyder JS, Wang S: Inhibice neurogeneze interferuje s funkcí paměti závislou na hippocampu. Hippocampus 2006, 16:296–304.

80. Saxe MD, Battaglia F, Wang JW, Malleret G, David DJ, Monckton JE, Garcia AD, Sofroniew MV, Kandel ER, Santarelli L, Hen R, Drew MR: Ablace hipokampální neurogeneze narušuje kontextové podmiňování strachu a synaptickou plasticitu v gyrus dentatus. Proč Natl Acad Sci USA 2006, 103:17501–17506.

81. Zhang CL, Zou Y, He W, Gage FH, Evans RM: Role dospělých TLX-pozitivních nervových kmenových buněk v učení a chování. Příroda 2008, 451:1004–1007.

82. Dupret D, Revest JM, Koehl M, Rochas F, De Giorgi F, Costet P, Abrous DN, Piazza PV: Prostorová vztahová paměť vyžaduje hipokampální neurogenezi dospělých. PLoS ONE 2008, 3:e1959.

83. Imayoshi I, Sakamoto M, Ohtsuka T, Takao K, Miyakawa T, Yamaguchi M, Mori K, Ikeda T, Itohara S, Kageyama R: Role kontinuální neurogeneze ve strukturální a funkční integritě předního mozku dospělých. Nat Neurosci 2008, 11:1153–1161.

84. Meltzer LA, Yabaluri R, Deisseroth K: Role homeostázy okruhu v neurogenezi dospělých. Trends Neurosci 2005, 28:653–660.

85. Feng R, Rampon C, Tang YP, Shrom D, Jin J, Kyin M, Sopher B, Miller MW, Ware CB, Martin GM, Kim SH, Langdon RB, Sisodia SS, Tsien JZ: Deficientní neurogeneze u specifických forem pro přední mozek presenilin{2}} knockout myši je spojen se sníženou clearance hipokampálních paměťových stop. Neuron 2001, 32:911–926.

86. Agata H, Murayama A, Migishima R, Kida S, Tsuchida K, Yokoyama M, Inokuchi K: Aktivin v mozku moduluje chování související s úzkostí a neurogenezi dospělých. PLoS ONE 2008, 3:e1869.

87. Bliss TV, Lomo T: Dlouhotrvající potenciace synaptického přenosu v oblasti zubů anestetizovaného králíka po stimulaci perforační dráhy. J Physiol 1973, 232:331-356.

88. Bliss TV, Collingridge GL: Synaptický model paměti: dlouhodobá potenciace v hipokampu. Příroda 1993, 361:31–39.

89. Villarreal DM, Do V, Haddad E, Derrick BE: Antagonisté NMDA receptoru udržují LTP a prostorovou paměť: aktivní procesy zprostředkovávají rozpad LTP. Nat Neurosci 2002, 5:48–52.

90. Pastalková E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC: Ukládání prostorových informací mechanismem údržby LTP. Science 2006, 313:1141–1144.

91. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF: Učení indukuje dlouhodobou potenciaci v hippocampu. Science 2006, 313:1093–1097.

92. Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J: Zvýšená synaptická plasticita v nově vytvořených granulových buňkách dospělého hipokampu. Příroda 2004, 429:184–187.

93. Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H: Kritické období pro zvýšenou synaptickou plasticitu v nově generovaných neuronech dospělého mozku. Neuron 2007, 54:559–566.

94. Frankland PW, Kohler S, Josselyn SA: Hippokampální neurogeneze a zapomínání. Trends Neurosci 2013, 36:497–503.

95. Abraham WC, Logan B, Greenwood JM, Dragunow M: Indukce a na zkušenostech závislá konsolidace stabilní dlouhodobé potenciace trvající měsíce v hipokampu. J Neurosci 2002, 22:9626–9634.

96. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH: Více hipokampálních neuronů u dospělých myší žijících v obohaceném prostředí. Nature 1997, 386:493–495.

97. Ribeiro S, Mello CV, Velho T, Gardner TJ, Jarvis ED, Pavlides C: Indukce hipokampální dlouhodobé potenciace během bdění vede ke zvýšené extrahippokampální expresi zif-268 během následného spánku s rychlými pohyby očí. J Neurosci 2002, 22:10914–10923.

98. Drapeau E, Mayo W, Aurousseau C, Le Moal M, Piazza PV, Abrous DN: Výkony prostorové paměti starých krys ve vodním bludišti předpovídají úrovně hipokampální neurogeneze. Proč Natl Acad Sci USA 2003, 100:14385–14390.

99. Drapeau E, Montaron MF, Aguerre S, Abrous DN: Přežití nových neuronů vyvolané učením závisí na kognitivním stavu starých potkanů. J Neurosci 2007, 27:6037–6044.

100. Lazarov O, Mattson MP, Peterson DA, Pimplikar SW, van Praag H: Když se neurogeneze střetne se stárnutím a nemocí. Trends Neurosci 2010, 33:569–579.

101. Josselyn SA, Frankland PW: Infantilní amnézie: neurogenní hypotéza. Learn Mem 2013, 19:423–433.

102. Nadel L, Moscovitch M: Konsolidace paměti, retrográdní amnézie a hipokampální komplex. Curr Opin Neurobiol 1997, 7:217–227.

103. Moscovitch M, Nadel L, Winocur G, Gilboa A, Rosenbaum RS: Kognitivní neurověda vzdálené epizodické, sémantické a prostorové paměti. Curr Opin Neurobiol 2006, 16:179–190.

104. McKenzie S, Eichenbaum H: Konsolidace a znovukonsolidace: dva životy vzpomínek? Neuron 2011, 71:224–233.

105. Winocur G, Moscovitch M, Sekeres M: Konsolidace nebo transformace paměti: manipulace s kontextem a hipokampální reprezentace paměti. Nat Neurosci 2007, 10:555–557.

106. Wang SH, Teixeira CM, Wheeler AL, Frankland PW: Přesnost vzpomínek vzdáleného kontextu nevyžaduje hippocampus. Nat Neurosci 2009, 12:253–255.

107. Squire LR, Bayley PJ: Neurověda vzdálené paměti. Curr Opin Neurobiol 2007, 17:185–196.

108. Houston FP, Stevenson GD, McNaughton BL, Barnes CA: Účinky věku na generalizaci a inkubaci paměti u potkanů ​​F344. Learn Mem 1999, 6:111–119.

109. Balogh SA, Radcliffe RA, Logue SF, Wehner JM: Kontextové a cued podmiňování strachu u C57BL/6 J a DBA/2 J myší: kontextová diskriminace a účinky retenčního intervalu. Behav Neurosci 2002, 116:947–957.

110. Kitamura T, Okubo-Suzuki R, Takashima N, Murayama A, Hino T, Nishizono H, Kida S, Inokuchi K: Funkce hippocampu není vyžadována pro přesnost paměti vzdáleného místa. Mol Brain 2012, 5:5.

111. McClelland JL: Začlenění rychlého neokortikálního učení konzistentních informací podle nového schématu do teorie komplementárních systémů učení. J Exp Psychol Gen 2013, 142:1190–1210.

112. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL, Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA: Neuronální konkurence a selekce během formování paměti. Science 2007, 316:457–460.

113. Han JH, Yiu AP, Cole CJ, Hsiang HL, Neve RL, Josselyn SA: Zvýšení CREB ve sluchovém thalamu zlepšuje paměť a generalizaci sluchově podmíněného strachu. Learn Mem 2008, 15:443–453.

114. Sutherland RJ, Lehmann H: Alternativní koncepce konsolidace paměti a role hipokampu na systémové úrovni u hlodavců. Curr Opin Neurobiol 2011, 21:446–451.

115. Guenthner CJ, Miyamichi K, Yang HH, Heller HC, Luo L: Permanentní genetický přístup k přechodně aktivním neuronům prostřednictvím TRAP: cílená rekombinace v aktivních populacích. Neuron 2013, 78:773–784.