Renoprotektivní účinky antagonistů neutrálního CB1 receptoru AM6545 a AM4113 na metabolický syndrom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

ČÁST Ⅱ: Interference s TGF 1-Zprostředkovaný zánět a fibróza jsou základem renoprotektivních účinků neutrálních antagonistů receptoru CB1 AM6545 a AM4113 u potkaního modelu metabolického syndromu

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Abstraktní

Role kanabinoidních receptorů v nefropatii získává velkou pozornost. Tato studie zkoumala účinky dvou neutrálních antagonistů receptoru CB1,AM6545aAM4113, na nefropatii spojenou smetabolickésyndrom(MetS). MetS(Metabolickýsyndrom) byly indukovány u potkanů ​​krmením s vysokým obsahem fruktózy a vysokým obsahem soli po dobu 12 týdnů.AM6545, periferního tichého antagonisty aAM4113byl centrální neutrální antagonista podáván v posledních 4 týdnech. Na konci studie byly odebrány vzorky krve a moči pro biochemické analýzy, zatímco ledviny byly vyříznuty pro histopatologické vyšetření a měření transformačního růstového faktoru-beta 1 (TGF 1). MetS(Metabolický syndrom) byly spojeny se zhoršenou funkcí ledvin, jak naznačovala zvýšená proteinurie a rychlost vylučování albuminu. Obě sloučeniny stejně inhibovaly zvýšenou proteinurii a rychlost vylučování albuminu, přičemž neměly žádný vliv na clearance kreatininu a krevní tlak. navícAM6545aAM4113zmírnil pozorovaný otok a infiltraci zánětlivých buněk v různých strukturách ledvin. Navíc,AM6545aAM4113zmírnil pozorované histopatologické změny ve struktuře ledvin Met potkanů. MetS(Metabolickýsyndrom) byly spojeny s desetinásobným zvýšením hladiny kyseliny močové v moči, zatímco obě sloučeniny toto zvýšení blokovaly. dáleAM6545aAM4113zcela zabránil ukládání kolagenu a zvýšené expresi TGF1 pozorované u MetS(Metabolickýsyndrom) zvířata. Závěrem,AM6545aAM4113mají renoprotektivní účinky tím, že prostřednictvím periferního působení interferují se zánětem ledvin a fibrózou zprostředkovaným TGF 1-.

klíčová slova:metabolickésyndrom; kanabinoidy;AM6545; AM4113; ledviny; krysy

cistanche výhody: léčba onemocnění ledvin

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ

3. Diskuse

Rozvoj nefropatie je závažnou komplikací MetS(Metabolickýsyndrom), který v současnosti celosvětově roste.AM6545aAM4113jsou oba neutrální antagonisté pro receptor CB1, u kterého se ukázalo, že je hyperaktivovaný v MetS(Metabolickýsyndrom) [27]. V této studii jsme zkoumali účinek těchto léků na MetS(Metabolickýsyndrom)-indukovaná nefropatie. Zvýšené riziko rozvoje onemocnění ledvin u MetS(Metabolickýsyndrom) byl dobře zdokumentován [6-8]. Nedávno jsme prokázali, že osm týdnů nasycení vysokým obsahem fruktózy a solí u potkanů ​​Wistar stačilo k vyvolání stavu MetS(Metabolickýsyndrom) projevující se obezitou, hyperinzulinémií, hyperurikémií a dyslipidémií [28]. Dále jsme prokázali, že předběžné ošetření těchto zvířat buďAM6545neboAM4113způsobilo zmírnění vyvinutýmetabolickésyndrom. To bylo prokázáno inhibicí inzulínové rezistence, snížením tělesné hmotnosti, antidyslipidemickým, antihyperurikemickým a protizánětlivým účinkem. Prokázali jsme, že plocha pod křivkou orálního glukózového tolerančního testu po orální expozici glukózy byla vyšší vmetabolickésyndromskupiny vzhledem ke kontrolám. Účinky na hladiny glukózy v krvi byly zlepšeny po obouAM6545neboAM4113administrativa [28]. Studie členů naší skupiny navíc ukázaly, že obojíAM6545aAM4113snižují příjem potravy u hlodavců, a tak mohou být užitečné při léčbě obezity [22,29].

Model MetS s vysokým obsahem fruktózy a solíMetabolickýsyndrom) bylo prokázáno, že vyvolává morfologické změny v ledvinách a výraznou elevaci markerů renálního poškození [10]. V současné studii jsme zjistili, že MetS(Metabolickýsyndrom) potkani měli zvýšený endokanabinoidní tonus, jak dokazují zvýšené množství anandamidu a 2-AG v ledvinách. Proto jsme předpokládali, že použití antagonistů CB1AM6545aAM4113mohl zmírnit zvýšený tonus a zlepšit funkční parametry ledvin. Ačkolimetabolickésyndromkrysy měly významně vyšší krevní tlak ve srovnání s kontrolními krysami, při podávání žádného z nichAM6545aniAM4113neměl žádný další vliv na krevní tlak v tomto modelu. To je v souladu s nedávno publikovanou studií členů naší skupiny, která to uvedlaAM6545nezpůsobil žádnou změnu krevního tlaku při podávání myším s diabetem indukovaným streptozotocinem [30]. Některé studie uvádějí, že blokování receptorů CB1 systémově zlepšilo krevní tlak u hypertenzních, inzulinově rezistentních a obézních potkanů ​​[31,32]. Nicméně, účinkyAM6545aAM4113na krevní tlak a kardiovaskulární systém jsou oblastí vyžadující další zkoumání. Zjištění naší studie a Barutta et al. (2018) to navrhujiAM6545aAM4113mohou mít vliv na ledviny nezávisle na krevním tlaku [18].

extrakt z cistanche tubolosa: zlepšuje funkci ledvin

V této studii hodnocení morfologie ledvin odhalilo, že neléčený MetS(Metabolickýsyndrom) potkani vykazovali glomerulární, tubulární a stromální poranění v ledvinové kůře. V souladu s tím Alderson et al. (2004) připisoval zvětšené glomeruly, které byly nalezeny v naší studii, strukturálním a funkčním adaptacím. To nakonec vede k hyperfiltraci v nefronech a je běžně popisováno u fokální segmentální glomerulosklerózy [33]. Kromě toho bylo několik glomerulů, které vykazovaly atrofii a zvětšený kapsulární prostor. To je v souladu s dalšími studiemi, které tento glomerulus klasifikovaly jako zmenšený a sklerotický [34].

Tato studie také sledovala účinek na PCT, zejména na tubulární buňky. Zde se nacházejí transportéry fruktózy (GLUT-2 a GLUT-5) a také místo, kde je exprimován enzym ketokináza. Ketokináza byla popsána jako hlavní enzym v metabolismu fruktózy [35]. Dilatace tubulů a cytoplazmatická vakuolizace byly v souladu s předchozími nálezy, které zjistily, že chronická tubulointersticiální nefropatie vede k tvorbě cyst a dilataci kortexových tubulů [34]. Možná, že infiltrace buněk uvedená v této studii představuje mechanismus, kterým se ledvina brání a rychle odstraňuje nekrotické tkáně. Navíc dochází k zástavě cirkulace v důsledku kongesce, což v konečném důsledku zvyšuje propustnost krevních kapilár a způsobuje extravazaci červených krvinek. Kromě toho je známo, že fruktóza způsobuje zánět v ledvinových tkáních potkana a také stimuluje zánět v endotelu[36].

V současné studii byla v MetS nadměrná přítomnost kolagenových vláken (Metabolickýsyndrom) krysy. To je v souladu s dalšími zjištěními, která naznačují, že akumulace kolagenových vláken je přítomna u pacientů s proteinovou močovinou. Také uvedli, že toto je klasicky pozorováno u pacientů s glomerulosklerózou a mohlo by to vést k glomerulární degeneraci. Dále bylo hlášeno, že ve sklerotických lézích bylo nalezeno velmi málo glomerulárních kapilár s ukládáním kolagenu a akumulací mezangiální matrix [37]. Již dříve bylo prokázáno, že aktivace receptoru CB1 ovlivňuje renální fibrogenezi [38]. V souladu s touto představou MetS(Metabolickýsyndrom) krysy v současné studii vykazovaly tkáňovou fibrózu v renálním stromatu ve srovnání s kontrolními krysami (obrázek 4). To bylo dále vysvětleno významným zvýšením hladin TGF 1 (obrázek 5). TGF 1 je zánětlivý a profibrogenní cytokin, který se podílí na patologickém procesu fibrózy ledvin [39,40]. Důležité je, že léčba MetS(Metabolickýsyndrom) krysy sAM6545aAM4113významně snížila renální hladiny TGF1, což ukazuje, že CB1 by mohl být možným downstream mediátorem signalizace TGF1. Souhrnně je snížení TGF 1 spojeno se sníženými zánětlivými reakcemi, které ruší fibrotické reakce a morfologické změny ledvin diskutované výše. Byla nalezena korelace mezi AER a hladinami TGF 1 v ledvinách u neléčených zvířat a u zvířat léčenýchAM6545ale neAM4113. To naznačujeAM4113se může chovat trochu jinak nežAM6545.

cistanche phelypaes: protizánětlivý

Dalším významným zjištěním je, že léčba MetS(Metabolickýsyndrom) krysy sAM6545aAM4113významně zlepšila renální funkce prostřednictvím snížení renální fibrózy. To zahrnovalo významné snížení vylučování kyseliny močové močí, rychlosti vylučování albuminu a vylučování bílkovin močí. Tato zjištění jsou v souladu s předchozími studiemi, které ukazují, že blokáda CB1 rimonabantem významně zlepšila renální funkční parametry u obézních fa/fa potkanů ​​Zucker [14]. Stručně, Janiak a kol. (2007) prokázali, že dlouhodobé podávání rimonabantu významně zlepšuje clearance kreatininu, zpomaluje rozvoj proteinurie a snižuje závažnost glomerulárních a tubulárních lézí. V této studii o tom informujemeAM6545aAM4113inhiboval zvýšenou proteinurii a rychlost vylučování albuminu, přičemž neměl žádný vliv na clearance kreatininu.

Případně terapeutické účinkyAM6545aAM4113antagonisté ve funkci ledvin mohou také vyplývat z korekce podtrženého MetS(Metabolickýsyndrom) porucha. Několik zpráv prokázalo, že dyslipidémie, včetně vysokých triglyceridů a vysokých hladin cholesterolu v séru, může přispívat k onemocnění ledvin [41,42]. V naší předchozí studii blokáda CB1 oběma antagonisty způsobila výrazné snížení sérového cholesterolu a triglyceridů, sérového inzulínu, tělesné hmotnosti, sérové ​​kyseliny močové a jaterního TNF spolu se zvýšenými hladinami adiponektinu ve stejném MetS(Metabolickýsyndrom) model potkanů ​​[28]. Tyto příznivé účinky by proto mohly nepřímo vést k zachování funkce ledvin. V budoucnu by bylo zajímavé prozkoumat, zda by tyto antagonisty CB1 mohly být terapeuticky užitečné u onemocnění ledvin, které nesouvisí s MetS(Metabolickýsyndrom).

výhody pouštní cistanche: zlepšení funkce ledvin

4. závěr

Stručně řečeno, neutrální antagonisté receptoru CB1,AM6545aAM4113inhiboval zvýšenou proteinurii a rychlost vylučování albuminu bez ovlivnění clearance kreatininu nebo krevního tlaku. Ukázali jsme, že blokáda receptoru CB1 oběma léky zvrátila histopatologické změny vyvolané vysokým obsahem fruktózy a vysokým obsahem soli v renální tkáni. Kromě toho obě léčiva způsobila významný pokles renálního prozánětlivého cytokinu TGF 1. Souhrnně tyto výsledky naznačují, žeAM6545aAM4113mají v tomto MetS protektivní účinky na ledviny (Metabolickýsyndrom) zvířecí model, což zvyšuje naději na jejich budoucí potenciální terapeutickou intervenci u různých onemocnění ledvin.

cistanche prášek

Reference

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLMetabolickýsyndrom: Patofyziologie, management a modulace přírodními sloučeninami. Ther. Adu. Cardiovasc.Dis. 2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMMetabolickýsyndromAktualizace. Trendy Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Globální epidemieMetabolickýSyndrom. Curr. Hypertens. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Pathophysiology of themetabolickésyndrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M. Asociace konzumace fruktózy a jejích složekmetabolickésyndromve studiích na lidech: Systematický přehled a metaanalýza. Výživa 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6.Locatelli,F;Pozzoni,P.;Del Vecchio,L. Renální projevy vmetabolickésyndrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVVliv genisteinu, sójového isoflavonu, na celotělovou citlivost na inzulín a poškození ledvin vyvolané dietou s vysokým obsahem fruktózy. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.MetabolickýSyndroma chronickým onemocněním ledvin. Nemoci 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GVMetabolický syndrom a chronické onemocnění ledvin: Současný stav a budoucí směřování. World J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratoeva, K.; Stojanov, GS; Merdžanova, A.; Radanová, M. Projevy renálního poškození u fruktózou indukovanýchMetabolickýSyndrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AAVýskytMetabolickýSyndromMezi pacienty s terminálním onemocněním ledvin na hemodialýze. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, Aktualizace patentu RA týkající se antagonistů kanabinoidního receptoru 1 (2015-2018). Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29, 261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.; Marini, P.; Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff, C.; Roque, C.; a kol. Rimonabant snižuje jaterní steatózu spojenou s obezitou a její rysymetabolickésyndromu obézních potkanů ​​Zucker fa/ fa. Hepatologie 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J.P; Le Fur, G.; a kol. Blokáda kanabinoidních receptorů CB1 zlepšuje funkci ledvin,metabolicképrofilu a zvýšené přežití obézních potkanů ​​Zucker. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novák, S.; Vine, DF; Proctor, SDRimonabantem zprostředkované změny ve střevním metabolismu lipidů a zlepšená renální vaskulární dysfunkce v [CR: LA-cp rat model of prediabeticmetabolickésyndrom. Dopoledne. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Struktura kanabinoidního receptoru a funkční exprese klonované cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Signalizace kanabinoidních receptorů v centrální regulaci potravního chování: Mini-recenze. Přední. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Role kanabinoidní signalizace u akutních a chronických onemocnění ledvin. Kidney Int. 2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kóvesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endokanabinoidní systém a ledviny: Od renální fyziologie k poranění a onemocnění. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.;Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Tým, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamid snižuje rychlost glomerulární filtrace prostřednictvím převládající vazodilatace eferentních arteriol u potkanů ​​b. Džem. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB antagonista kanabinoidního-1 receptoru, rimonabant, pro léčbu obezity a souvisejících rizik. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Chambers, AP;Limebeer, CL;Bedard, H;Wood,JT;Lutz,B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; a kol. Nový periferně omezený antagonista kanabinoidního receptoru,AM6545, snižuje příjem potravy a tělesnou hmotnost, ale nezpůsobuje nevolnost u hlodavců. Br. J. Pharmacol.2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Wood, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Neutrální antagonista kanabinoidního CB(1) receptoruAM4113reguluje tělesnou hmotnost prostřednictvím změn příjmu energie u potkanů ​​Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97,537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; a kol. Blokáda periferního kanabinoidního receptoru CB1 zlepšuje kardiometabolický účinek riziko u myších modelů obezity. I. Clin. Vyšetřování. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslawsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; a kol. Neutrální antagonista CB1AM4113Zachovává terapeutickou účinnost inverzního agonisty Rimonabant pro závislost na nikotinu a hubnutí s lepší psychiatrickou snášenlivostí. Int. I. Neuropsychopharmacol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]