Část druhá Dysfunkce endoteliálních buněk a zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientů s chronickým onemocněním ledvin

ZVÝŠENÁ DYSFUNKCE ENDOTELIÁLNÍCH BUNĚK U CKD

Dysfunkce endoteliálních buněk v kontextu CKD byla rozsáhle zkoumána jak ve studiích na zvířatech, tak i u pacientů (tabulka 1). Celkově tyto studie odhalily sníženou vazodilataci závislou na endotelu, poškození endoteliálních glykokalyx, zvýšenou permeabilitu endotelu, jakož i zvýšené prozánětlivé a protrombotické vlastnosti. Spolu s dysfunkcí makrovaskulárních endoteliálních buněk je CKD spojena s mikrovaskulární dysfunkcí a vzácností. U pacientů s CKD se také stále častěji objevuje mediální kalcifikace, která je spojována se zvýšenou tuhostí tepen.77,78 V kombinaci s charakteristikami cévní stěny a imunitního systému souvisejícími se stárnutím79 jsou tyto patofyziologické změny základem vidění CKD jako procesu zvýšené stárnutí cév.80

1. Poznatky ze studií na zvířatech

Zvířecí modely CKD nám poskytly mnoho cenných poznatků o dysfunkci endoteliálních buněk indukované CKD, protože umožňují in vivo hodnocení endoteliální (buněčné) funkce. Bylo prokázáno, že indukce CKD u potkanů ​​vede ke snížené relaxaci závislé na endotelu,81 zvýšené endoteliální permeabilitě hrudní aorty82 a zvýšení mikrovaskulární permeability, která byla spojena se ztrátou povrchové vrstvy endotelu na potkaním modelu. proteinurického onemocnění ledvin.83 Kromě toho bylo u 5/6-nefrektomizovaných potkanů ​​prokázáno rozsáhlé poškození glykokalyx, indikované zmenšenou tloušťkou aortální glykokalyx a zvýšenými hladinami glykokalyxní složky syndekan-1 v plazmě 84 Na myších modelech CKD byla také prokázána dysfunkce endoteliálních buněk na makro- a mikrovaskulárních úrovních, ilustrovaná významným snížením tloušťky a hustoty glykokalyx, zvýšenou expresí složek glykokalyx, sníženou relaxací závislou na endotelu v reakci na acetylcholin. aortálních prstenců a zvýšenou endoteliální expresi ICAM-1 a VCAM-1.85–87 Dále pomocí mikropočítačového tomografického zobrazení preglomerulárních arterií Ehling et al47 prokázali, že dysfunkce ledvin vedla k redukci cév průměr a větvení cév, stejně jako zvýšení tortuozity cév u 3 myších modelů progresivního onemocnění ledvin a fibrózy ledvin. V kombinaci s pozadím deficitu apolipoproteinu E vedla indukce CKD dále k vyšší zátěži plaky, což ukazuje na vyšší aterosklerotické riziko u CKD.85

2. Postřehy ze studií pacientů

2.1 Snížená vazodilatace závislá na makrovaskulárním endotelu u CKD

Co se týče funkčních odpovědí periferní mikrovaskulatury, jak bylo hodnoceno FMD, četné studie ukázaly, že pacienti s CKD mají signifikantní poruchu vazodilatace závislé na endotelu,62–64 která se zvyšuje se zvyšující se závažností CKD,64,88 nezávisle předpovídá kardiovaskulární výsledek64 a koreluje s hypertrofií levé komory.65 Také vazodilatace nezávislá na endotelu, měřená analýzou pažní FMD po injekci nitroglycerinu, byla významně snížena u pacientů s pokročilým CKD – ale ne u pacientů s onemocněním koronárních tepen a zdravou funkcí ledvin – s vaskulární kalcifikací navrženou jako potenciální základní mechanismus.89 Navíc četné studie ukázaly, že s progresí CKD se zvyšuje tuhost tepen,67,68,70 ačkoli jiné nemohly potvrdit korelaci mezi PWV a funkcí ledvin po úpravě kovariát (včetně, ale bez omezení na věk, pohlaví , komorbidity a užívání léků).69

Kliknutím sem získáte účinky Cistanche na ledviny

2.2 MVD a vzácnost u CKD

CKD bylo spojeno se zvýšenou dysfunkcí jak periferní, tak i koronární mikrovaskulatury a jak CKD postupuje, strukturální a funkční kapilární hustota klesá. v průměru 32 procent 49; již bylo možné pozorovat u CKD3-4 a bylo doprovázeno zvýšeným přechodem endotelu na mezenchym a fibrózou myokardu.49,91 Ačkoli pacienti s CKD často vykazují komorbidity, které silně přispívají k rozvoji MVD (např. hypertenze a diabetes), CKD-indukovaná MVD – neboli uremická angiopatie – přesahuje tyto faktory, přičemž výsledná dysfunkce mikrovaskulatury dále přispívá k progresi CKD. Důkazy jsou odvozeny ze zvířecích modelů CKD a také ze studií pacientů s CKD, ve kterých bylo prokázáno, že CKD-indukovaná mikrovaskulární vzácnost se vyskytuje v heterogenním vzoru, který vede k rozvoji velkých avaskulárních oblastí.48,49

Venózní a prstová pletysmografická měření ukázala kompromitovanou vazodilatační odpověď závislou na endotelu u CKD nezávislá na dialýze,61,66 ačkoli Wang et al92 nepozorovali korelaci mezi odhadovanou GFR a indexem reaktivní hyperémie, jak bylo měřeno periferní arteriální tonometrií. Soustředící se na koronární mikrovaskulární dysfunkci, nedávný systematický přehled s metaanalýzou ukázal, že pacienti s CKD mají významně nižší rezervu koronárního průtoku ve srovnání s pacienty bez CKD.59 Stejně jako v běžné populaci je snížená rezerva koronárního průtoku jako ukazatel koronární mikrovaskulární dysfunkce prediktivní kardiovaskulární riziko u pacientů s CKD, a to i po úpravě na tradiční kardiovaskulární rizikové faktory.60,93 Obnovení funkce ledvin po transplantaci ledviny částečně zlepšilo mikrovaskulární funkci, jak bylo hodnoceno analýzou sublingvální mikrocirkulace a rezervy koronárního průtoku, což naznačuje, že do určité míry mikrovaskulární změny u CKD jsou reverzibilní.94,95

2.3 Poškození endoteliálního glykokalyxu u CKD

U pacientů s CKD byly v séru detekovány zvýšené hladiny glykokalyxových složek syndekan-1 a hyaluronan v kombinaci se zvýšenou aktivitou hyaluronidázy, přičemž nejvyšší hladiny byly pozorovány u pacientů s CKD na dialýze.71,84,96 linii vedla léčba lidských endoteliálních buněk in vitro uremickým sérem od dětských pacientů s chronickým onemocněním ledvin nebo dospělých pacientů na hemodialýze ke snížení výšky glykokalyx a ztuhnutí endoteliálních buněk.97 Poškození glykokalyx bylo potvrzeno v dermálních biopsiích pacientů s chronickým onemocněním ledvin, u kterých došlo k těžké snížení barvení aglutininem ulex europaeus-1 (glykoproteiny a glykolipidy vázající lektin) bylo pozorováno v biopsiích získaných od pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez závislosti na dialýze, stejně jako u hemodialyzovaných pacientů.98 Měření perfundované hraniční oblasti jako indikátor tloušťka glykokalyx, jsou mezi studiemi méně konzistentní. Zatímco Vlahu et al96 pozorovali zvýšení perfundované hraniční oblasti a perfundovaného průměru, Liew et al71 nezjistili žádný významný rozdíl v perfundované hraniční oblasti. Tři měsíce po transplantaci ledviny se markery endoteliálního glykokalyxu zlepšily, protože se snížila perfundovaná hraniční oblast a hladiny sérového syndekanu-1, sVCAM-1 a vWF byly sníženy ve srovnání s hladinami před transplantací.99 Hladiny hyaluronanu v séru zůstaly beze změny.99

Kapsle s extraktem z cistanche

2.4 Rozpustné biomarkery endoteliálního zdraví u CKD

Systémové biomarkery byly použity k získání náhledu na rozsah dysfunkce endoteliálních buněk u pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem (tab. 1). Dysfunkční endotel typicky produkuje méně NO prostřednictvím snížené produkce nebo aktivity eNOS, ale krátký poločas NO ztěžuje odečítání pro přesné hodnocení funkce endoteliálních buněk. Alternativní systémové biomarkery, které byly použity při studiu dysfunkce endoteliálních buněk, zahrnují skartované formy zánětem indukovaných buněčných povrchových adhezních receptorů (např. rozpustné formy VCAM-1, ICAM-1, P-selektin a E- selektin, přičemž posledně jmenovaný je považován za nejselektivnější pro endoteliální buňky).100 Vzhledem k tomu, že endotel hraje důležitou regulační roli v hemostáze, jsou často kvantifikovány také molekuly podílející se na aktivaci a koagulaci krevních destiček, aby bylo možné posoudit trombotické reakce potenciálně dysfunkčního endotelu. To zahrnuje systémové hladiny vWF, rozpustného trombomodulinu, tPA (aktivátor plasminogenu tkáňového typu) a PAI-1 (inhibitor aktivace plasminogenu-1; inhibitor fibrinolýzy).100,101 Je však třeba poznamenat, že většina z těchto systémových biomarkerů nejsou specifické pro zanícený nebo poškozený endotel a poskytují pouze nepřímý pohled na potenciální dysfunkci endoteliálních buněk.

Konkrétně u nedialyzovaných pacientů ve stadiu CKD 3-5 plazmatické a sérové ​​hladiny asymetrického dimethylargininu (inhibitor eNOS), L-argininu (prekurzor NO), sVCAM-1, sE-selektinu, sP -selektin, s-trombomodulin, tPA, uPA (aktivátor plazminogenu urokinázového typu), TF a vWF byly zvýšeny (tabulka 1).71–73,75,76,102 Tyto markery endoteliální aktivace jsou významně spojeny s albuminurií a sníženou odhadovanou GFR jako markery závažnosti CKD.62,71 I mírné poškození funkce ledvin je nezávisle spojeno s plazmatickými hladinami vWF a sVCAM-1 jako markerů aktivace endotelu.74 Účinky CKD na systémové hladiny PAI{{18 }} a sICAM-1 jsou méně jasné, liší se od nezměněných62,74,76 po zvýšené hladiny u nedialyzovaných pacientů s CKD.73,75

MECHANISTICKÉ POZNÁMKY DO DYSFUNKCE ENDOTELIÁLNÍCH BUNĚK U CKD

Bylo zjištěno, že k dysfunkci endoteliálních buněk u CKD přispívá rozmanitost patofyziologických procesů. Patří mezi ně chronický zánět nízkého stupně, zvýšený oxidační stres, akumulace uremických toxinů a související posttranslační modifikace proteinů a lipoproteinových částic, stejně jako metabolická acidóza a vysoká aktivace sympatiku (obrázky 3 až 5). Navíc pacienti s CKD vykazují známky pokročilého vaskulárního stárnutí a mají vaskulární kalcifikaci. V následujících odstavcích je diskutována interakce každého z těchto různých faktorů s dysfunkcí endoteliálních buněk u CKD. Účinky tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je hypertenze a diabetes jako časté komorbidity a příčiny CKD, nejsou diskutovány.

Cistanche tubulosa

Chronický zánět nízkého stupně

V poškozené ledvině nevyřešený zánět nízkého stupně spouští rezidentní ledvinové buňky, aby produkovaly prozánětlivé cytokiny a chemokiny a indukovaly ukládání ECM přispívající k tubulointersticiální fibróze. Chronický zánět nízkého stupně je tedy důležitou hnací silou progrese CKD.60 Kromě toho snížená filtrační funkce ledvin u CKD vede k systémovému uremickému prostředí, které spouští systémový, chronický zánět nízkého stupně změnou exprese a uvolňování prozánětlivých mediátorů, jako jsou cytokiny, v krvi.103 Charakteristickými znaky zánětu nízkého stupně u CKD jsou zvýšené systémové hladiny prozánětlivých cytokinů IL-1, IL-6, TNF (tumor necrosis factor)- , a hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein), které se hromadí v krvi v důsledku zvýšeného uvolňování a také snížené clearance ledvin.104,105

Systémové prozánětlivé biomarkery jsou spojeny s progresí CKD106 i s kardiovaskulárním rizikem u pacientů s CKD.107 Například sérové ​​hladiny hs-CRP by mohly předpovídat kardiovaskulární příhody u pacientů s CKD,108,109 s upraveným rizikem rizika 1,94 pro kardiovaskulární mortalitu za rok střední doba sledování 10 let u pacientů s CKD3-4 s vysokým CRP (Větší nebo rovno 3 mg/l) ve srovnání s nízkým CRP (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Protilátkami zprostředkovaná blokáda IL-1 ve studii CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) snížila výskyt závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod u pacientů se středně závažnou CKD (CKD3a) během průměrné doby sledování 3,7 let .111 Blokování IL-6 po dobu 24 týdnů u pacientů s CKD3-5D a reziduálním zánětlivým rizikem ve studii RESCUE významně snížilo hs-CRP jako marker systémového zánětu ve studii ZEUS (Zliitivekimab Cardiovascular Outcomes Study ) v současné době hodnotí potenciální přínos na kardiovaskulární výsledek u pacientů s CKD3-4 s vysokým reziduálním zánětlivým rizikem.112

Cistanche pilulky a suché Cistanche

Chronický zánět stejně jako výše uvedené cytokiny jsou spojeny se zánětem endotelu a dysfunkcí endoteliálních buněk. Například je známo, že IL-6 spouští produkci CRP, přičemž IL-6113 i CRP114 snižují endoteliální produkci a/nebo aktivaci eNOS, a tím NO jako klíčové molekuly při udržování vaskulárního zdraví. IL-6 také aktivně poškozuje endoteliální bariéru a zvyšuje endoteliální permeabilitu tím, že snižuje endoteliální expresi adhezivního spojovacího proteinu VE-Cadherin prostřednictvím trans-signální dráhy115 a také junkční lokalizaci těsného spojovacího proteinu ZO{{7} } prostřednictvím fosforylace STAT3.116 TNF-snížil endoteliálně závislou vazodilataci myších aort zvýšením produkce superoxidu aktivací NADPH oxidáz,117 a jak zvýšený TNF-, tak snížený NO mohly být kauzálně spojeny s apoptózou endotelu ve starých tepnách potkanů.118

Kromě zvýšených hladin cytokinů vykazují pacienti s CKD zvýšené hladiny molekul molekulárního vzorce spojeného s nebezpečím, jako jsou HMGB1, proteiny S100 a pokročilé glykační koncové produkty (AGE), které spouštějí prozánětlivé reakce přes RAGE (receptor pro pokročilý konečný produkt glykace), TLR a aktivace zánětu NLRP3.119,120 Mimoto neutrofilní extracelulární pasti produkované aktivovanými neutrofily indukují endoteliální zánět a zvyšují expresi a aktivitu TF, čímž podporují koagulaci.121 Dalšími přispěvateli k chronickému zánětlivému stavu u CKD jsou střevní dysbióza79 a také uremické toxiny ( podrobněji pojednáno níže).

Zánětlivý stav nízkého stupně není pozorován pouze u CKD, ale také u jiných chronických onemocnění a také při stárnutí, a proto se označuje jako zánětlivý.79 Celkově zánět nízkého stupně vyvolává dysfunkci endoteliálních buněk a také oxidační stres. což zase zesiluje zánětlivý stav, jak je dále diskutováno níže.

REFERENCE

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Abnormality koronárního průtoku u chronického onemocnění ledvin: systematický přehled a metaanalýza. Echokardiogr. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo ČR, Hainer J, Dorbala S, et al. Rezerva koronárního průtoku je prediktivní pro riziko kardiovaskulární smrti bez ohledu na stadium chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. 2018;93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Zhoršená vazodilatace závislá na endotelu při selhání ledvin u lidí. Transplantace nefrolových čísel. 2001;16:302–306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA a kol. Vzájemný vztah mnohočetných biomarkerů endoteliální dysfunkce s chronickým onemocněním ledvin. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Laserová dopplerovská flowmetrie detekce endoteliální dysfunkce u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění: korelace s kardiovaskulárním rizikem. Kidney Int. 2006;70:157–164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A a kol. Cévní zdraví, systémový zánět a progresivní snižování funkce ledvin; klinické determinanty a dopad na kardiovaskulární výsledky. Transplantace nefrolových čísel. 2011;26:3537–3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Hypertrofie levé komory a endoteliální dysfunkce u chronického onemocnění ledvin. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, et al. Endoteliální funkce a kardiovaskulární příhody u chronického onemocnění ledvin. Int J Cardiol. 2014;173:481–486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arteriální ztuhlost a zvětšení u mírného až středně těžkého chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. 2006;69:350–357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Rychlost pulzní vlny brachialankle předpovídá pokles renálních funkcí a kardiovaskulárních příhod v časných stádiích chronického onemocnění ledvin. Int J Med Sci. 2013;10:1430–1436. doi: 10,7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Asociace rychlosti pulzní vlny a pulzního tlaku s poklesem funkce ledvin. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16:372–377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Asociace zvýšených odrazů arteriálních vln s poklesem renálních funkcí u chronického onemocnění ledvin stadia 3 a 4. Am J Hypertens. 2011;24:762–769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pope A, McMahon LP. Poškození endoteliálních glykokalyx u onemocnění ledvin koreluje s uremickými toxiny a endoteliální dysfunkcí. BMC Nephrol. 2021;22:21. doi: 10,1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Korelace mezi rozpustnými markery endoteliální dysfunkce u pacientů s renálním selháním. Am J Nephrol. 2002;22:42–47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Sérové ​​hladiny rozpustných adhezních molekul u pacientů s chronickým selháním ledvin a dialyzovaných pacientů. Nephron. 1998;79:399–407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Endoteliální dysfunkce přispívá k kardiovaskulární mortalitě související s renální funkcí v populaci s mírnou renální insuficiencí: Hoornova studie. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537–545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Asociace mezi uremickým toxinem-anthranilovou kyselinou a aktivitou fibrinolytického systému u predialyzovaných pacientů v různých stádiích chronického onemocnění ledvin. Int Urol Nephrol. 2018;50:127–135. doi: 10.1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F a kol. Markery endoteliálních buněk u chronické urémie: vztah s hemostatickými defekty a závažností selhání ledvin. Thromb Res. 1997;88:6. doi: 10.1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arteriální ztuhnutí a vaskulární kalcifikace v konečném stadiu renálního onemocnění. Transplantace nefrolových čísel. 2000;15:1014–1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Uremické toxiny ovlivňující kardiovaskulární kalcifikaci: systematický přehled. Buňky. 2020;9:2428. doi: 10,3390/buňky9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Zánět a předčasné stárnutí u pokročilého chronického onemocnění ledvin. Am J Physiol Renální Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Časné vaskulární stárnutí a buněčná senescence u chronického onemocnění ledvin. Compput Struct Biotechnol J. 2019;17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. Dva nové modulátory receptoru vitaminu D s podobnou strukturou vykazují různé hyperkalcemické účinky u 5/6 nefrektomizovaných uremických krys. Am J Nephrol. 2013;37:310–319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. Vitamin D zmírňuje endoteliální dysfunkci u uremických potkanů ​​a udržuje stabilitu lidského endotelu. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Ztráta endoteliálního glykokalyxu spojuje albuminurii a vaskulární dysfunkci. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M, et al. Poškození endoteliálního glykokalyxu u chronického onemocnění ledvin. Ateroskleróza. 2014;234:335– 343. doi: 10.1016/j.ateroskleróza.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Škodlivé vaskulární účinky indoxylsulfátu a zvrat perorálním adsorbentem AST-120. Ateroskleróza. 2015;243:248–256. doi: 10.1016/j.aterosclerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; Konsorcium NIGRAM. FGF23 narušuje periferní mikrovaskulární funkci při selhání ledvin. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Redukce endoteliálního glykokalyxu na peritubulárních kapilárách u chronického onemocnění ledvin. Am J Pathol. 2023;193:138–147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou MP, Schoina M, Sarafidis P. Hodnocení endoteliální a mikrovaskulární funkce u CKD: starší a novější techniky, související rizikové faktory a vztahy s výsledky. Am J Nephrol. 2020;51:931–949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Endotelově závislá a nezávislá vaskulární funkce u pokročilého chronického onemocnění ledvin. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1588–1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Mikrocirkulační funkce se zhoršuje s postupujícími stádii chronického onemocnění ledvin nezávisle na arteriální ztuhlosti a ateroskleróze. Hypertens Res. 2021;44:179–187. doi: 10,1038/s41440-020-0525-r

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Zvýšená koncentrace cirkulující angiogeneze a inhibitorů oxidu dusnatého indukuje endoteliální až mezenchymální přechod a fibrózu myokardu u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Int J Cardiol. 2014;176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Digitální mikrovaskulární reaktivita neklesá se zhoršenou funkcí ledvin u chronického onemocnění ledvin. BMC Nephrol. 2019;20:288. doi: 10,1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Prognostická hodnota rezervy koronárního průtoku na dlouhodobé kardiovaskulární výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Am J Cardiol. 2013;112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Dysfunkce rezervy koronárního průtoku u pacientů na hemodialýze a transplantaci ledvin. Clin Transplant. 2008;22:785–793. doi: 10.1111/j.{7}}.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Observační studie mikrocirkulace u dialyzovaných pacientů a příjemců transplantované ledviny. Eur J Clin Invest. 2017;47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Poškození endoteliálního glykokalyxu u dialyzovaných pacientů. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1900–1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B a kol. Účinky chronického onemocnění ledvin na nanomechaniku endoteliálního glykokalyxu jsou zprostředkovány mineralokortikoidním receptorem. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Přímý důkaz endoteliální dysfunkce a ztráty glykokalyx v dermálních biopsiích pacientů s chronickým onemocněním ledvin a jejich asociace s markery objemového přetížení. Front Cell Dev Biol. 2021;9:733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Markery endoteliálního glykokalyxu se zlepší po transplantaci ledviny. Kidney Blood Press Res. 2021;46:581–587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Endoteliální funkce a dysfunkce: testování a klinický význam. Oběh. 2007;115:1285–1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Trombomodulin a vaskulární endotel: pohledy na funkční, regulační a terapeutické aspekty. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA a kol. Vzájemný vztah mnohočetných biomarkerů endoteliální dysfunkce s chronickým onemocněním ledvin. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Mechanismy související se zánětem v predikci, progresi a výsledku chronického onemocnění ledvin. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 a TNF-alfa: ústřední faktory ve změněné cytokinové síti uremie -- dobré, špatné a ošklivé. Kidney Int. 2005;67:1216–1233. doi: 10.1111/j.{12}}.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M, et al. Asociace mezi albuminurií, funkcí ledvin a profilem zánětlivých biomarkerů u CKD v CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1938–1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A, et al. Zánět a progrese u CKD: studie CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Biomarkery kardiovaskulárních onemocnění a rizika mortality u pacientů s pokročilým CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1163–1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. C-reaktivní protein jako prediktor kardiovaskulárních příhod u starších pacientů s chronickým onemocněním ledvin. J Nephrol. 2012;25:719–725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. C-reaktivní protein a albumin jako prediktory všech příčin a kardiovaskulární mortality u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. 2005;68:766–772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ a kol. Vztah mezi hladinami IL-10 a kardiovaskulárními příhodami u pacientů s CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1207–1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Inhibice interleukinu-1b kanakinumabem a kardiovaskulární výsledky u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2405–2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. Od RESCUE k ZEUS: prokáže se inhibice interleukinu-6 ziltivekimabem při snižování kardiovaskulárních příhod? Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Interleukin-6 inhibuje aktivaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého a zvyšuje vazbu endoteliální syntázy oxidu dusnatého na stabilizovaný kaveolin-1 v lidských vaskulárních endoteliálních buňkách. J Hypertens. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Demonstrace, že C-reaktivní protein snižuje expresi eNOS a bioaktivitu v lidských endoteliálních buňkách aorty. Oběh. 2002;106:1439–1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Interleukin-6 snižuje expresi vaskulárního endoteliálního kadherinu a zvyšuje permeabilitu v renálních glomerulárních endoteliálních buňkách prostřednictvím trans-signální dráhy. Zánět. 2022;45:2544–2558. doi: 10.1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett JP, Adam AP. Interleukin-6 podporuje trvalou ztrátu funkce endoteliální bariéry prostřednictvím fosforylace STAT3 zprostředkované Janus kinázou a de novo syntézy proteinů. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a indukuje endoteliální dysfunkci prostřednictvím aktivace NADPH oxidázy závislé na PKC-z. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012;32:642–647. doi: 10.1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Prozánětlivý fenotyp koronárních arterií podporuje endoteliální apoptózu při stárnutí. Physiol Genomics. 2004;17:21–30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Kalafuna DL, MUDr. Okusa. Nebezpečí uvnitř: DAMP reakce na poškození a buněčnou smrt při onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol. 2011;22:416–425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. Genová exprese S100A12 je zvýšena v periferních leukocytech u pacientů ve stadiu chronického onemocnění ledvin 4-5 s kardiovaskulárním onemocněním. Nephron Clin Pract. 2013;123:202–208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Neutrofilní extracelulární pasti indukují aktivaci endoteliálních buněk a produkci tkáňového faktoru prostřednictvím interleukinu{{2 }}a a katepsin G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:1901–1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels