Část 2: Atorvastatin má na dávce závislý příznivý účinek na funkci ledvin a související kardiovaskulární výsledky: Post hoc analýza 6 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Diskuse

Tato rozsáhlá post hoc analýza zahrnující jednotlivé údaje ze 6 dlouhodobých studií kardiovaskulárních výsledků ukazuje, že u pacientů s rizikem kardiovaskulárních onemocnění nebo pacientů s KVO atorvastatin mírně zlepšujeledvinafungovat v průběhu času způsobem závislým na dávce. Tato analýza to navíc ukazujeledvinazlepšení funkce je silně spojeno s nižším kardiovaskulárním rizikem nezávisle na léčbě, zatímco snížení funkce ledvin je spojeno s horšími kardiovaskulárními výsledky. Pro každý SD přírůstek sklonu funkce ledvin jsme během léčby atorvastatinem (buď 10 nebo 80 mg denně) pozorovali 13 až 14procentní snížení závažných kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Naše údaje proto naznačují, že účinnost kardiovaskulární ochrany v dlouhodobém horizontu dosažená pomocí atorvastatinu se odráží od účinků na průběhledvinafungovat v průběhu času. Naše výsledky navíc zdůrazňují obousměrné spojení mezi kardiovaskulárním systémem a kardiovaskulárním systémemledviny(tj. kardiorenální osa) při léčbě kardiovaskulárních onemocnění. To znamená, že jak snížení KVO, tak renoprotekce je dosaženo léčbou rizikových pacientů nebo pacientů s KVO atorvastatinem. Naopak renoprotektivní strategie, kterou podle našich údajů představuje léčba atorvastatinem, se promítá do lepšího řízení kardiovaskulárních rizik. V každodenní klinické praxi je proto možné zvážit začlenění trajektorií funkce ledvin jako ukazatele úspěchu režimů řízení kardiovaskulárního rizika, navíc ke kontrole tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako jsou cíle TK a lipidů. Dosud žádné dostatečně napájené RCT netestovaly hypotézu, že cílení naledvinazměna funkce v průběhu času může představovat kardiovaskulární rizikový faktor podléhající léčbě.

Naše výsledky potvrzují pozorování v jiných kohortách, kdeledvinaBylo také zjištěno, že funkce zobrazuje lineární vztah v průběhu času. Poněkud překvapivě měly svahy ve všech 3 kohortách pozitivní směr. Z jiných kardioprotektivních činidel, jako jsou inhibitory RAAS, je známo, před kterými tato léčiva chráníledvinasnížení funkce, ale tyto látky se obvykle nezlepšujíledvinafunkce.6 Předchozí příspěvek

Obrázek 3. Účinekledvinasklon funkce na kardiovaskulární (CV) výsledky a mortalitu ze všech příčin (upravená analýza). BMI udává index tělesné hmotnosti; DBP, diastolický krevní tlak; HR, poměr rizika; LDL, lipoprotein s nízkou hustotou; RAAS, systém renin-angiotenzin-aldosteron; SBP, systolický krevní tlak.

horké analýzy 2 RCT (TNT a SPARCL, které byly také zahrnuty do současné analýzy) prokázaly, že průměr eGFR se během sledování při léčbě atorvastatinem zvýšil jak u pacientů s CKD, tak u pacientů bez CKD.14,15 Omezení těchto 2 analýzy ukázaly, že během sledování počet subjektů klesal, zejména u SPARCL.14 Proto nenáhodné účinky mohly vysvětlit celkové zvýšení eGFR, což znamená, že pouze pacienti s lepším výsledkem – ti, kteří byli randomizováni k nejúčinnějším léčebné rameno – zůstalo ve studii a pacienti s horším eGFR předčasně ukončili léčbu. V souladu s tím, bližší pohled na data z post hoc analýzy SPARCL odhalil, že změna eGFR od výchozí hodnoty byla méně přehnaná, když analýza „poslední pozorování přenesena“ včetně všech subjektů (tj. celkem 4393 místo Bylo provedeno 2169 subjektů s kompletními údaji o eGFR po 60-měsíčním sledování).14 Podle této analýzy zůstala eGFR stabilní ve větvi s vysokou dávkou atorvastatinu, zatímco eGFR ve skupině s placebem klesla. 14 Naše studie byla schopna otestovat robustnost renálních výsledků ze 2 předchozích post hoc analýz kombinací všech 6 výsledných RCT, ve kterých byli pacienti randomizováni k léčbě atorvastatinem nebo kontrolní léčbou, a analýzou sklonůledvinafunkce (za použití obou hodnot sérového kreatininu a eGFR) namísto průměrných hodnot eGFR při kontrolních návštěvách.

Vzhledem k předpokládané linearitě sklonů při použití přiměřeného počtu hodnot kreatininu je účinek atorvastatinu naledvinapokles funkce podléhá v mnohem menší míře rozdílům v délce sledování a odchodu pacientů. V naší analýze však nenáhodné účinky související s ochranným účinkem atorvastatinu mohly být zodpovědné za zlepšení eGFR. Proto jsme provedli další analýzy citlivosti zahrnutím pouze údajů o sérovém kreatininu, zatímco pacienti stále dostávali studovaný lék, což poskytlo velmi podobné výsledky jako hlavní analýza. Možnost, že nenáhodné efekty mohly významně ovlivnit naše výsledky, se proto zdá nepravděpodobná, zejména s ohledem na srovnání mezi těmito 3 skupinami. Nenáhodné účinky však mohly být zodpovědné za pozitivní sklony pozorované ve skupině pacientů randomizovaných na placebo.

Další vysvětlení pro zlepšeníledvinafunkce v průběhu času může souviset se změnami svalové hmoty, protože sérový kreatinin a eGFR (vypočteno pomocí sérového kreatininu) závisí na svalové hmotě. Redukce svalové hmoty, odrážející plýtvání bílkovinami, povede k vyšším vzájemným hodnotám kreatininu a vyššímu eGFR. Ztráta svalové hmoty je však obvykle spojena s horšími výsledky, což je v kontrastu s naším pozorováním, že pozitivní sklony byly spojeny s příznivým účinkem na kardiovaskulární výsledky.

Konečně, na dávce závislé zvýšení sklonů během terapie atorvastatinem může souviset se zvýšením aktivity kreatinkinázy spojené s užíváním statinů. Vysoká aktivita kreatinkinázy může mít za následek nižší sérový kreatinin, vyšší eGFR a vyšší vylučování kreatininu močí – parametry, které obvykle odrážejí zvýšené ochabování svalů. Nedávná kohortová studie u 1801 pacientů s CKD však prokázala, že vysoká hladina kreatinkinázy v séru nebyla spojena s rychlejší progresí do ESRD.27 V této studii byla vysoká hladina kreatinkinázy v séru spojena s častějším užíváním statinů a korekce na tento potenciální matoucí faktor ano. ovlivnit výsledky. Proto jak tato studie, tak naše zjištění, že pozitivní sklon byl přítomen také ve skupině s placebem, naznačují, že se nezdá, že by ochabování svalů bylo zodpovědné za neočekávané změny v recipročním sklonu sérového kreatininu.

Pokud změny v metabolismu kreatininu nevysvětlují naše zjištění, vyvstává otázka, co představuje přírůstek sklonu? CKD je spojena s ventrikulární a vaskulární remodelací. Účinky remodelace lze zvrátit užíváním statinů, a to by se zase mohlo promítnout do lepšíholedvinafunkce. Progresivníledvinapokles funkce souvisí se subklinickou aterosklerózou a také se zvýšeným arteriálním zánětem.ledvinafunkci může být zabráněno. Dalšími možnými mediátory jsou oxidační stres a renální mikrovaskulární změny, které přispívají k poškození ledvin, ale jsou příznivě ovlivněny léčbou statiny.30 Je třeba poznamenat, že tyto přímé účinky, kromě účinnosti snižující hladinu lipidů, na vaskulaturu a ledviny, nemusí být přítomny po léčba všemi statiny. Studie PLANET prokázaly zřetelný účinek léčby atorvastatinem oproti léčbě rosuvastatinem. 11 Zatímco atorvastatin 80 mg vyvolal snížení albuminurie a stabilizaci eGFR, rosuvastatin vedl k vyšší albuminurii a snížení eGFR.

Omezení

Je třeba vyřešit řadu omezení naší studie. Za prvé, v ideálním případě by přítomnost všech 3 skupin v RCT snížila velkou heterogenitu základních charakteristik, která byla pozorována v naší studii kvůli použití různých souborů studií. Heterogenní účinky napříč studiemi naledvinabyl pozorován funkční sklon, ale všechny sklony byly ve stejném směru, což ukazuje, že účinek na funkci ledvin byl silný. Navzdory úpravám základních charakteristik v našich analýzách mohou rozdíly v charakteristikách pacientů mezi studiemi stále do určité míry vysvětlovat, proč se velikost vlivu na sklon lišila. Za druhé, studie v této analýze zahrnovaly pacienty se zachovanou funkcí ledvin a nízkým rizikem rozvoje ESRD. Proto změny vledvinafunkce v průběhu času byly velmi malé, a proto měly omezenou hodnotu v každodenní klinické praxi. Za třetí, albuminurie je důležitým rizikovým markerem progresivního poklesu funkce ledvin, ale v naší analýze jsme nemohli hodnotit účinky albuminurie v průběhu času, protože to nebylo systémově hodnoceno v zahrnutých studiích. A konečně, ze stejného důvodu jsme nebyli schopni zvládnout časově proměnlivé kovariáty, které ovlivňují sklony, jako je zlepšení kontroly TK nebo zavedení inhibitorů RAS při sledování 6 RCT. Na závěr naše analýza ukazuje, že atorvastatin se zlepšujeledvinafungovat v průběhu času způsobem závislým na dávce (tj. 80- mg proti dávce 10- mg). V každé z léčebných skupin se ukázalo, že zlepšení funkce ledvin je silně spojeno s nižším kardiovaskulárním rizikem. Tyto údaje podporují názor, že jak kardio-, tak vaskuloprotektivní účinnost farmakologického činidla se odráží v průběhu funkce ledvin v průběhu času. Ačkoli změny byly malé, naše data také naznačují, že tento parametr související s ledvinami, a nejen to

Snížení LDL-cholesterolu může představovat náhradní cíl pro dlouhodobé výsledky u pacientů s kardiovaskulárním rizikem.

Poděkování

Nebyla poskytnuta žádná pomoc s vývojem obsahu nebo psaním, ale podporu při přípravě obrázků poskytl Jon Edwards z Engage Scientific Solutions a byla financována společností Pfizer. Odpovídající autor měl plný přístup ke všem údajům ve studii a měl konečnou odpovědnost za rozhodnutí předložit k publikaci. Žádný z akademických autorů nedostal žádnou odměnu za práci na tomto článku.

Zdroje financování

Tato práce zahrnuje 6 klinických studií (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN; a SAGE) sponzorovala společnost Pfizer.

Zveřejnění

Drs Fayyad, Laskey a DeMicco jsou zaměstnanci společnosti Pfizer Inc (New York, NY). Dr. Waters obdržel honoráře za přednášky a odměny za účast ve výborech pro klinické studie od společností Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) a Pfizer Inc. Zbývající autoři nemají žádné informace, které by mohli oznámit.

Reference

1. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronickýledvinaonemocnění a rizika úmrtí, kardiovaskulárních příhod a hospitalizace. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann J Jr. Jednoduchá metoda odhadu progrese chronického selhání ledvin. Lanceta. 1976;2:1326–1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Změna odhadované GFR souvisí s ischemickou chorobou srdeční a mortalitou. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2617–2624.Atorvastatin aledvinyFunkce Vogt a kol

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Pro konsorcium pro prognózu CKD. Pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace a následné riziko konečného onemocnění ledvin a mortality. JAMA. 2014;311:2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Etnicita a onemocnění ledvin: lekce ze studie s intervencemi s více rizikovými faktory a studie léčby mírné hypertenze. Am J Kidney Dis. 1993;21:31–40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. Akutní pokles odhadované rychlosti glomerulární filtrace během léčby losartanem předpovídá pomalejší pokles dlouhodobé renální funkce. Kidney Int. 2011;80:282–287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, Kasiske B, Walker R, Massy ZA, Feldt-Rasmussen B, Krairittichai U, Ophascharoensuk V, Fellstrom B, Holdaas H, Tesar V, Wiecek A, Grobbee D, de Zeeuw D, Gronhagen-Riska C, Dasgupta T, Lewis D, Herrington W, Mafham M, Majoni W, Wallendszus K, Grimm R, Pedersen T, Tobert J, Armitage J, Baxter A, Bray C, Chen Y, Chen Z, Hill M, Knott C, Parish S, Simpson D, Sleight P , Young A, Collins R; Vyšetřovatelé SHARP. Účinky snížení LDL cholesterolu simvastatinem a ezetimibem u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Study of Heart and Renal Protection): randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2011;377:2181–2192.

8. Waters DD. Snížení LDL-cholesterolu a renální výsledky. Curr Opin Lipidol. 2015;26:195–199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statiny pro zlepšení renálních výsledků: metaanalýza. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, kardinál JW, Coombes JS. Účinky atorvastatinu na NGAL a cystatin C u chronického onemocnění ledvin: post hoc analýza studie LORD. Transplantace nefrolového číselníku. 2012;27:182–189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Renální účinky atorvastatinu a rosuvastatinu u pacientů s diabetem, kteří mají progresivní renální onemocnění (PLANET I): randomizovaná klinická studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:181–190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Účinek atorvastatinu na funkci ledvin u chronického onemocnění ledvin: randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. Ateroskleróza. 2010;213:218–224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Účinek pravastatinu na rychlostledvinaztráta funkce u lidí s koronárním onemocněním nebo s rizikem koronárního onemocnění. Oběh. 2005;112:171–178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Účinek vysokých dávek atorvastatinu na renální funkci u subjektů s cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou ve studii SPARCL. Mrtvice. 2014;45:2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Léčba nových cílů vyšetřovatelů. Vliv intenzivního snižování lipidů atorvastatinem na renální funkce u pacientů s ischemickou chorobou srdeční: studie Treating to New Targets (TNT). Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131–1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; KARTY Vyšetřovatelé. Účinky atorvastatinu naledvinavýsledky a kardiovaskulární onemocnění u pacientů s diabetem: analýza ze studie Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). jsem JledvinyDis. 2009;54:810–819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Prevence mrtvice pomocí výzkumných pracovníků SPARCL (Agressive Reduction in Cholesterol Levels). Vysoké dávky atorvastatinu po cévní mozkové příhodě nebo přechodném ischemickém záchvatu. N Engl J Med. 2006;355:549–559.

18. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Účinnost a bezpečnost atorvastatinu v prevenci kardiovaskulárních endpointů u subjektů s diabetem 2. typu: Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Péče o diabetes. 2006;29:1478–1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; KARTY Vyšetřovatelé. Primární prevence kardiovaskulárních onemocnění atorvastatinem u diabetu 2. typu v Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentrická randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Lanceta. 2004;364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Vyšetřovatelé Treating to New Targets (TNT). Intenzivní snižování lipidů atorvastatinem u pacientů se stabilním koronárním onemocněním. N Engl J Med. 2005;352:1425–1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Postupné snižování koncových bodů prostřednictvím studijní skupiny pro agresivní snižování lipidů. Vysoké dávky atorvastatinu vs obvyklá dávka simvastatinu pro sekundární prevenci po infarktu myokardu: studie IDEAL: randomizovaná kontrolovaná studie. JAMA. 2005;294:2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; Vyšetřovatelé ASCOT. Prevence koronárních a cévních mozkových příhod pomocí atorvastatinu u pacientů s hypertenzí, kteří mají průměrné nebo nižší než průměrné koncentrace cholesterolu, v Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie. Lanceta. 2003;361:1149–1158.

23. Deedwania P, Stone PH, Bairey Merz CN, Cosin-Aguilar J, Koylan N, Luo D, Ouyang P, Piotrowicz R, Schenck-Gustafsson K, Sellier P, Stein JH, Thompson PL, Tzivoni D. Účinky intenzivní versus mírná hypolipidemická terapie ischemie myokardu u starších pacientů s ischemickou chorobou srdeční: výsledky Study Assessing Goals in the Elderly (SAGE). Oběh. 2007;115:700–707.

24. Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, Ritz E; Němečtí vyšetřovatelé studie diabetu a dialýzy. Atorvastatin u pacientů s diabetes mellitus 2. typu podstupujících hemodialýzu. N Engl J Med. 2005;353:238–248.

25. Koren MJ, Hunninghake DB; Vyšetřovatelé ALLIANCE. Klinické výsledky u pacientů s řízenou péčí s ischemickou chorobou srdeční léčených agresivně na klinikách pro léčbu hypolipidemiky: studie ALLIANCE. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Soudní vyšetřovatelé. Tolvaptan u pacientů s autozomálně dominantní polycystouledvinachoroba. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.

27. Flahault A, Metzger M, Chasse JF, Haymann JP, Boffa JJ, Flamant M, Vrtovsnik F, Houllier P, Stengel B, Thervet E, Pallet N. Nízká hladina sérové ​​kreatinkinázy předpovídá mortalitu u pacientů s chronickouledvinachoroba. PLoS One. 2016;11:e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Arteriální a buněčné záněty u pacientů s CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1278–1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals ČR, Shankar SS. Intenzifikace statinové terapie vede k rychlému snížení aterosklerotického zánětu: výsledky multicentrické fluorodeoxyglukózo-pozitronové emisní tomografie/počítačové tomografie studie proveditelnosti. J Am Coll Cardiol. 2013;62:909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Neapol C, Lerman A, Lerman LO. Simvastatin podporuje angiogenezi a zabraňuje mikrovaskulární remodelaci při chronické renální ischemii. FASEB J. 2006;20:1706– 1708.

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL