Jaká je role Cistanche Play u příjemce transplantace ledviny

Akutní poškození ledvin po terapii chimerickými antigenními receptory T-buněk pro lymfom B-buněk u příjemce transplantace ledviny

další informace:ali.ma@wecistanche.com

klíčová slova:akutníledvinazranění, chimérickýantigenreceptor, příjemce transplantované ledviny, ledvina

POZADÍ

Terapie T-buňkami chimérického antigenního receptoru anti-CD19 je novější a účinnější terapeutická možnost schválená pro pacienty s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií a difúzním velkobuněčným B-lymfomem.Akutníledvinazraněníje komplikací terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk, která může mít za následekledvinaselhání. Ve většině případů se předpokládá, že souvisí s hemodynamickými změnami v důsledku syndromu uvolnění cytokinů. Aledvinabiopsie v tomto klinickém scénáři se obvykle neprovádí. Informujeme o aledvinatransplantacepříjemceve svých 40 letech, u kterého se rozvinula potransplantační lymfoproliferativní porucha B-buněčného původu refrakterní na konvenční léčbu a podstoupil anti-CD19 chimérní antigenní receptorovou T-buněčnou terapii jako léčbu ze soucitu. Počínaje 12. dnem po infuzi T-buněk chimérického antigenního receptoru, při absenci klinických příznaků, progresivní pokles odhadované rychlosti glomerulární filtraceledvinadošlo k štěpu. Následná biopsie aloštěpu ukázala mírné tubulointersticiální lymfocytární infiltráty, spadající do kategorie Banff hraničních změn a připomínající akutní imunitní alergickou tubulointersticiální nefritidu. V buněčném infiltrátu štěpu nebyly detekovány ani T buňky chimérického antigenního receptoru, ani lymfomatózní B buňky, což naznačuje nepřímý mechanismusledvinazranění. Ačkoliledvinafunkce štěpu se po terapii steroidy částečně obnovila, potransplantační lymfoproliferativní porucha progredovala a pacient po 7 měsících zemřel.

Cistancheje dobré proakutníledvinazraněnívledvinatransplantacepříjemce

Klikněte pro obchod s vitamíny Cistanche a pro onemocnění ledvin Cistanche

ÚVOD

Potransplantační lymfoproliferativní porucha představuje vzácnou, ale závažnou komplikaci po transplantaci orgánů. 1 Léčba zahrnuje snížení nebo vysazení imuno

suprese následovaná rituximabem s chemoterapií nebo bez ní. 2,3 Příjemci transplantátu, kteří po konvenční léčbě nereagují nebo u nich dojde k relapsu, mají špatnou prognózu. 4 Chimérní antigenní receptorové T buňky namířené proti povrchovému antigenu CD19 představují nedávný typ terapie autologními adoptivními transferovými buňkami, která je v současnosti schválena pro léčbu relabujícího/refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu a dalších hematologických malignit. 5-8 Kromě syndromu uvolnění cytokinů a neurotoxicity bylo popsáno 9,10 dalších nežádoucích účinků, včetněakutníledvinazraněnía abnormality hladiny elektrolytů. 11 Nedávno bylo hlášeno několik příjemců transplantátu solidních orgánů léčených terapií chimérickými antigenními receptory T-buněk. 12 Popisujeme případ aledvinatransplantacepříjemcekterý se vyvinul těžceakutníledvinazraněnípo terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru. Aledvinabyla provedena biopsie, která pomohla objasnit patogenezi tohoto unikátního případu.

PŘÍPADOVÁ ZPRÁVA

A ledvinatransplantacepříjemcein his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 procent. patogeneze tohoto unikátního případu.

Imunosuprese byla snížena, takrolimus byl převeden na everolimus a dávka mykofenolátmofetilu se snížila na 50 procent. Byly podávány čtyři týdenní infuze rituximabu. Kvůli progresi onemocnění následně dostal 3 cykly imunochemoterapie R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin hydrochlorid, vinkristin sulfát a prednison). Everolimus byl snížen na 50 procent a léčba mykofenolát mofetilem byla ukončena. Vzhledem k perzistenci onemocnění byla nasazena intenzifikační léčba 2 cykly R-GDP (rituximab, gemcitabin, dexamethason a cisplatina) imunochemoterapie a s výjimkou 5 mg prednisonu denně byla imunosuprese ukončena. Byla provedena konsolidace autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk, ale relaps byl pozorován u pozitronové emisní tomografie-počítačové tomografie provedené 3 měsíce po autologní transplantaci krvetvorných buněk. Přibližně 28 měsíců po prvotní diagnóze pacientka dostávala lymfodepleční chemoterapii s intravenózním fludarabinem a intravenózním cyklofosfamidem po dobu 3 dnů, po které následovala infuze chimerického antigenního receptoru T-buněk (tisagenlecleucel). U pacienta se rozvinula neutropenie 3. stupně bez významných akutních komplikací. Výchozí hladina kreatininu byla 1,5 mg/dl. 12. den po infuzi T-buněk chimérického antigenního receptoru se hladiny sérového kreatininu a C-reaktivního proteinu začaly zvyšovat bez relevantních symptomů a bez oligurie (obr. 1). Nebyl pozorován ani syndrom uvolnění cytokinů, ani syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami. Všechny potenciálně nefrotoxické léky (omeprazol a acyklovir) byly zastaveny. Proteinurie byla exkrece proteinu 0,4 g/den a sediment vykazoval mírnou leukocyturii bez erytrocytů. Hladiny myoglobinu a kreatinkinázy byly v normálním rozmezí. Polymerázová řetězová reakce pro cytomegalovirus byla negativní. Dopplerovský ultrazvuk ukázal mírné zvýšeníledvinaechogenicita, s normálním odporovým indexem a bez známek obstrukce. Vypočtená hladina panelově reaktivních protilátek v době biopsie byla 39 procent pro přítomnost aloprotilátek proti třídě II, bez protilátek specifických pro dárce.

Cistanchese může vyhnoutakutníledvinazranění.

21. den po podání terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk se hladina sérového kreatininu zvýšila na 6 mg/dl aledvinabyla provedena biopsie; Hladina C-reaktivního proteinu byla v té době 43 mg/dl. Biopsie prokázala intersticiální fibroadenom se středně těžkými mononukleárními infiltráty a skvrnitým tubulárním poškozením se ztenčením epitelu, hrubou cytoplazmatickou vakuolizací a mírnou izolovanou tubulitidou.

Arteriolární změny byly výrazné a prokázaly periodická acido-Schiff-pozitivní hyalinní depozita hluboko ve svalových vrstvách. Glomeruli byly nevýrazné. C4d a imuno-

globuliny byly negativní na přímé imunofluorescenci. Imunohistochemické barvení na opičí virus 40 bylo negativní. Banffova klasifikace byla kompatibilní s hraničními změnami, které nehodnotily akutní buněčnou rejekci 1A (obr. S1). Předpokládanou diagnózou byly akutní hraniční změny v kontextu mírné aloimunitní rejekce versus akutní imunitní alergická intersticiální nefritida.

Dále jsme se zaměřili na charakterizaci původu lymfocytárního infiltrátu vledvinabiopsie. Jak je znázorněno na obr. 2, lymfocytární infiltrát obsahoval výhradně CD3 plus

lymfocyty, bez buněk CD19 plus. RNA-scope, technika používaná k hodnocení exprese genu kódujícího geneticky upravený chimérický antigenní receptor, neprokázala infiltraci T-buňkami chimérického antigenního receptoruledvina. S cílem snížit lymfocytární infiltráty, ale také zachovat funkci T-buněk chimérického antigenního receptoru, byl zahájen prednison v dávce 1 mg/kg za den. 13ledvinyfunkce aloštěpu se částečně obnovila a po 60 dnech dosáhla nejnižší hodnoty 3,17 mg/dl (obr. 2), zatímco proteinurie byla nezměněna. Dávka prednisonu se postupně snižovala na 10 mg denně do 40 dnů po podáníledvinabiopsie. Po 30 a 60 dnech po terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru byly počty CD19 plus B-buněk z periferní krve nedetekovatelné. Pacient zemřel přibližně 3 roky po prvotní diagnóze potransplantační lymfoproliferativní poruchy v důsledku progrese malignity.

DISKUSE

Pokud je nám známo, jedná se o první zprávu aledvinabiopsie provedená v aledvinatransplantacepříjemceléčených anti-CD19 chimérickým antigenním receptorem T-buněčné terapie. Hlavní akutní toxicitou související s léčbou byl KDIGO (ledvinyNemoc: Zlepšení globálních výsledků) fáze IIIakutníledvinazranění14, která se částečně zotavila steroidní terapií.akutníledvina zraněníbyl hlášen u 19 až 30 procent pacientů podstupujících terapii T-buňkami chimérického antigenního receptoru. 12,15 Výskytakutníledvinazraněnípoté, co je terapie T-buněk chimérickým antigenním receptorem považována za funkční, sekundární k arteriální hypotenzi v souvislosti se syndromem uvolnění cytokinů. Nicméně přísnějšíakutníledvinazraněníepizody jsou pravděpodobně způsobeny přetrvávajícími závažnými hemodynamickými změnami vedoucími k akutní tubulární nekróze, 16 ale žádná z těchto studií neposkytla údaje o histopatologiiledvinazranění.

Nedávno studie uvedla, že mezi pacienty s B-buněčnými lymfoproliferativními poruchami aledvinalymfomová infiltrace,akutníledvinazraněníbylo běžné. 17 Toto pozorování vyvolává obavy, že terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk by mohla poškoditledvinarozpoznánímledvinaB buňky rezidentní v tkáni. V našem případě jsme infiltraci B-buněk nepozorovaliledvinanaledvinabiopsie provedená 3 týdny po infuzi terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk. Důležité je, že nebyla detekována žádná RNA chimérického antigenního receptoru19, čímž byla vyloučena přítomnost T-buněk chimérického antigenního receptoru vledvinaaloštěpu v doběledvinabiopsie. Nálezy pozorované v histologii štěpu mohly být podpořeny systémovým zánětlivým stavem vyvolaným T-buňkami chimérickým antigenním receptorem, což vysvětluje podobnost s akutní imunitní alergickou tubulointersticiální nefritidou. Alternativně by nálezy biopsie mohly odrážet aloimunitní odpověď stimulovanou příbuznými T-buňkami s endogenními lymfocyty indukujícími akutní buněčnou rejekci. Rozhodli jsme se použít steroidy ke zvládnutí této komplikace, přičemž jsme pozorovali částečnou obnovu funkce štěpu, která byla dostatečná k prevenci dialyzační terapie a potenciálně zachování funkce T-buněk chimérického antigenního receptoru, jak bylo prokázáno nepřítomností buněk CD19 plus periferní krve. 18 Ačkoli je užívání inhibitorů protonové pumpy spojováno sakutníledvinazraněníu pacientů léčených inhibitory imunitního kontrolního bodu 19 prostřednictvím mechanismu druhého zásahu nebyly hlášeny žádné podobné údaje při léčbě chimérickými antigenními receptory T-buněk, což naznačuje, že použití inhibitoru protonové pumpy nebylo pravděpodobně příčinouakutníledvinazranění.

ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že ačkoli neexistoval žádný důkaz poškození zprostředkovaného přímou infiltrací T-buněk chimérického antigenního receptoru vledvina, náš případ naznačuje, že by tato nová terapie mohla vytvořitledvinaselhání štěpu prostřednictvím nepřímého zánětlivého a/nebo imunitně zprostředkovaného mechanismu, zdůrazňující ústřední roli štěpuledvinabiopsie k vedení terapie.

REFERENCE

Zdroj je od Edoarda Melilliho atdledvinyMed. 3(4):665-668. Publikováno online 28. května 2021.