Oxidační stres a ischemické/reperfuzní poškození při transplantaci ledvin: Zaměřte se na ferroptózu, mitofágii a nové antioxidanty Ⅱ
Nov 13, 2023
4. Antioxidanty a regulátory ferroptózy/mitofágie
Několik farmakologických látek santioxidační potenciálbyly navrženy pro léčbu poranění I/R, včetně těch, které se zaměřují na nukleární faktor erytroidní 2 související faktor 2 (Nrf2), sirovodík (H2S), antioxidanty zacílené na mitochondrie, léky s antioxidačním potenciálem a další specifickou ferroptózu a regulátory mitofágie (tabulka 1).
Tabulka 1. Molekuly antioxidantů s jejich třídou, mechanismem a cíli
4.1. Regulace jaderného faktoru Erythroid 2 – související faktor 2 (Nrf2)
Nukleární faktor erytroidní 2 související faktor 2 (Nrf2) je indukovatelný transkripční faktor, který reguluje expresi prvků antioxidační odezvy [66] (obrázek 2).
Za fyziologických podmínek se Nrf2 váže na Kelch-like ECH-asociovaný protein -1 (Keap1) v cytoplazmě a je degradován ubikvitin-proteazomovou cestou [67]. Při oxidativním stresu Nrf2 uniká degradaci díky inaktivaci Keap1, tvoří dimery s členem malých proteinů Maf v jádrech, váže se na prvky antioxidační reakce a aktivuje transkripci antioxidačních genů [68].
V průběhu renální I/R hyperaktivace Nrf2 1-[2-kyano-3-, 12-dioxolan- 1,9(11)-dien -28-oyl]imidazol (CDDO) v počáteční fázi ischemického procesu zabraňuje progresi tubulárního poškození zprostředkovaného ROS indukcí exprese genů zapojených do antioxidační reakce [NADPH: chinonový akceptor oxidoreduktáza 1 (Nqo1) , Sulfiredoxin-1 (Srxn1) a Thioredoxin reduktáza 1 (Txnrd1)], metabolismus glutathionu [podjednotka modifikátoru glutamát-cysteinligázy (Gclm) a glutathion S-transferáza Mu 1 (Gstm1)] a syntéza NADPH{{[G 22}}Fosfátdehydrogenáza (G6pd) a fosfoglukonátdehydrogenáza (Pgd)] [69].
Obrázek 2. Mechanismus regulace Nrf2 při léčbě I/R ledvin. Za fyziologických podmínek se Nrf2 váže na Kelch-like ECH-asociovaný protein -1 (Keap1) v cytoplazmě a je degradován ubikvitin-proteazomovou cestou. Během renálního I/R vede hyperaktivace Nrf2 pomocí CDDO, H2S a ve vodě rozpustného donoru H2S (jako je GYY4137) k jaderné translokaci Nrf2, která se váže na prvky antioxidační odezvy a aktivuje transkripci genů kódujících proteiny zapojené do antioxidačních mechanismů a metabolismus železa, čímž se zabrání tubulárnímu poškození zprostředkovanému ROS a kaskádě ferroptózy
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE BYLINNÉ CISTANCHE PRO LEDVINY
Nrf2 také reguluje expresi genů kódujících proteiny zprostředkovávající metabolismus železa a může zabránit kaskádě ferroptózy, jako je lehký a těžký řetězec feritinu (FTL/FTH1), ferroportin (SLC40A1) [70,71], GPX4 a HO{{7 }}, kterým je inhibována ferroptóza a zmírněno poranění ledvin spojené s I/R (7273). Naopak umlčení Nrf2 u myší podstupujících poranění I/R spustilo horší renální funkce a zvýšené histologické tubulární poškození, zvýšenou renální vaskulární permeabilitu oxidativní stres, a apoptóza ve srovnání s myší divokého typu [74-76].
4.2. Antioxidační účinky sirovodíku (H2S)
Sirovodík (1S) je membránově propustný, plynný mediátor, který inhibuje oxidační poškození prostřednictvím vychytávání volných radikálů a ROS zvýšením hladiny GSH a thioredoxinu a aktivací signalizace Nrf2 inaktivací Keap1 (77,78). Několik studií uvádí ochranný účinek rozpustných forem HS (jako je hydrosulfid sodný nebo sulfid sodný) na zvířecích modelech poranění l/R (79-84] (tabulka 2)
Během poškození ledvin I/R je exprese enzymu cystathionin gama-lyáza, který katalyzuje tvorbu H2S, up-regulována a následně se zvyšuje produkce H2S i jeho plazmatická koncentrace [80]. To by mohlo představovat obranný mechanismus ledviny proti I/R. Ve skutečnosti podání exogenního NaHS (15 minut před ischemií a 5 minut před reperfuzí) zabránilo I/R-indukované aktivaci kaspázy-3 a také poklesu exprese apoptotických markerů Bid a Bcl{ {9}} [79] s pozitivními funkčními a histologickými účinky.
Další ochranný mechanismus zprostředkovaný H2S je založen na jeho schopnosti vyvolat hypometabolismus (50% snížení spotřeby kyslíku a 60% snížení produkce oxidu uhličitého) [85]. Poptávka po O2 je snížena do takové míry, že myši ošetřené H2S mohou přežít v 5% O2 po dobu více než 6 hodin [86].
Na myším modelu I/R poškození ledvin může H2S podaný před ischemickým inzultem zachovat funkci ledvin, zabránit apoptóze a omezit příliv leukocytů a granulocytů do renálního intersticia [82]. Naopak postischemická léčba H2S nemusí mít žádné ochranné účinky. Tyto výsledky prokázaly, že snížení potřeby O2 během hypoxie brání aktivaci škodlivých drah spojených s I/R [82].
Podle těchto zjištění Han a kol. na modelu ischemické ledviny prokázali schopnost léčby NaHS urychlit regeneraci poškozených tubulárních buněk aktivacíantioxidační účinky [83].
Nedávno Zhao et al. také zjistili, že ve vodě rozpustný donor H2S (GYY4137) byl schopen zmírnit zhoršení renální funkce a morfologie v renálním I/R modelu zvýšením jaderné lokalizace Nrf2 [84].
Tato zjištění naznačují, že systém produkující H2S může hrát zásadní roli při obnověakutní poškození ledvinaprevence progrese do chronického onemocnění ledvin.
4.3. Antioxidanty cílené na mitochondrie
Běžně používané antioxidanty by mohly být neúčinné při omezování mitochondriální produkce ROS kvůli jejich nízké penetraci do nitra mitochondrií. K překonání těchto omezení byly vyvinuty antioxidanty zacílené na mitochondrie, které zajišťují jejich dodání do nitra mitochondrií [87]. Tyto molekuly byly použity v četných preklinických a klinických studiích (tab. 3) [88–102].
MitoQ: chinon obsahuje lipofilní trifenylfosfoniový (TPP) kationt kovalentně spojený alifatickým 10-uhlíkovým řetězcem s antioxidační ubichinonovou skupinou [103]. Lipofilní kationt TPP rychle prochází biologickými membránami a jeho kladný náboj pohání rozsáhlou akumulaci těchto molekul do mitochondrií, kde působí jako antioxidant přerušující řetězec, aby se zabránilo oxidačnímu poškození [104]. Na myším modelu bilaterální renální ischemie s následnou až 24hodinovou reperfuzí snížilo intravenózní podání MitoQ 15 minut před ischemií závažnost I/R poškození ledvin snížením oxidačního poškození [88,89].
Jeho schopnost zachovat mitochondriální integritu a funkci omezuje feroptózu indukovanou ztrátou GPX4 nebo expozicí RSL3 [105]. Szeto-Schillerův peptid SS-31 (také známý jako MTP-131, elamipretid a bendavia) je peptidové činidlo, které interaguje s kardiolipinem [106] ve vnitřní mitochondriální membráně a vykazuje silné antioxidační vlastnosti [ 107].
U potkaního modelu poškození ledvin I/R léčba SS{{0}} chránila mitochondriální strukturu a dýchání během časné reperfuze, urychlila obnovu ATP, snížila apoptózu a nekrózu tubulárních buněk a zrušila tubulární dysfunkci [ 93]. Navíc se zdálo, že SS-31 je schopen modulovat expresi členů systému RAS (důležitý regulátor funkcí ledvin), zejména receptorů pro aminopeptidázu A (APA) a Ang (AT2R) [94]. V nedávné prospektivní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 2a hodnotili Saad et al. bezpečnost, snášenlivost a účinnost intravenózně podávaného elamipretidu (klinická formulace SS-31) pro snížení reperfuzního poškození u pacientů se závažnou aterosklerotickou stenózou renální arterie podstupujících revaskularizaci pomocí perkutánní transluminální renální angioplastiky (PTRA) [95]. Pacienti byli léčeni před a během PTRA elamipretidem (0,05 mg/kg za hodinu intravenózní infuzí) nebo placebem. Ve srovnání se skupinou s placebem vykazovali pacienti, kteří dostávali elamipretid, zvýšenou odhadovanou GFR a pokles systolického krevního tlaku po 3 měsících.
Tempol (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-N-oxyl nebo 4-hydroxy-tempo) je stabilní piperidinnitroxid, který vychytává superoxidové anionty a snižuje intracelulární koncentrace Fe2+ a tím i tvorba hydroxylových radikálů prostřednictvím Fentonovy nebo Haber-Weissovy reakce [108,109]. Na krysím modelu poškození ledvin I/R podávání tempolu před a během reperfuze zmírnilo renální dysfunkci alespoň částečně prostřednictvím snížené renální aktivity myeloperoxidázy (MPO) a hladin malondialdehydu (MDA) [100].
Tato sloučenina je v současné době zkoumána v klinické studii hodnotící její schopnost předcházet mnoha toxicitám spojeným s cisplatinou a radiační léčbou (včetně prevence mukozitidy, nefrotoxicity a ototoxicity) u pacientů s rakovinou hlavy a krku (NCT03480971). Mito-TEMPO je kombinací intracelulárního antioxidantu piperidin nitroxide TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy) a kationtu TPP, který usnadňuje 1000-násobnou akumulaci do mitochondriální matrix a selektivně cílí na mitochondriální ROS [110]. Podání mito-TEMPO u potkanů po reperfuzi a po dobu 3 nebo 5 po sobě jdoucích dnů po operaci obnovilo renální hladinu mtDNA, mitochondriální hmotu a produkci ATP s následným snížením zánětu a poškození ledvin [101].
Peptidy XJB se skládají z 4-NH2-TEMPO, stabilního nitroxidového radikálu s antioxidačními vlastnostmi konjugovaného s pentapeptidovým fragmentem gramicidinu S (Leu-d-Phe ProVal-Orn), přírodní membránou- aktivní cyklopeptidové antibiotikum lokalizované ve vnitřní mitochondriální membráně [111]. Nejvíce prozkoumaným ze všech peptidů XJB je XJB-5-131. Myši, kterým byl intraperitoneálně injikován XJB-5-131 (10 mg/kg) 30 minut před ischemií a 3 po sobě jdoucí dny po operaci, vykazovaly snížený zánět ledvin, regeneraci a opravu poškozených renálních tubulárních buněk alespoň částečně prostřednictvím inhibice I/ Ferroptóza indukovaná R [102].
4.4. Léky s antioxidačními vlastnostmi
Dexmedetomidin je vysoce selektivní a specifický agonista 2-adrenoreceptorů se sedativním účinkem. Na potkaním modelu I/R dexmedetomidin, podávaný intraperitoneálně v různých dávkách (od 10 do 100 ug/kg) na začátku ischemie nebo reperfuze nebo po chirurgickém zákroku, zmírnil renální dysfunkci, akutní tubulární nekrózu a zánětlivou odpověď alespoň částečně prostřednictvím zvýšené renální p38 MAPK, hladiny antioxidantů a udržení autofagie [112–115].
Edaravon (3-methyl-1-fenyl-2-pyrazolin-5-on) je účinný lapač hydroxylových a peroxylových radikálů. Jak bylo nedávno uvedeno v literatuře, podání edaravonu (od 3 do 10 mg/kg) intravenózně u myšího modelu I/R poranění (uzavřením renální arterie) chránilo před poškozením ledvin snížením oxidačního stresu, inhibicí apoptózy a zlepšením mitochondriální poškození prostřednictvím JAK/STAT signalizace [116,117]. V budoucnu by edaravon mohl být potenciálně použitelný při klinické konzervaci a transplantaci orgánů.
4.5. Specifické látky pro ferroptózu a mitofágii:
Kromě výše zmíněných antioxidačních činidel, která mohou mít nepřímou roli jak na ferroptózu, tak na mitofágii, byly navrženy specifické molekuly pro přímou regulaci těchto dvou drah, včetně ferrostatinu-1 a liproxstatinu, dvou specifických inhibitorů ferroptózy, které díky svým reaktivita jako antioxidanty zachycující radikály může umožnit snížit akumulaci hydroperoxidů lipidů [118]. Bylo popsáno, že lipoxstatin-1 je schopen potlačit feroptózu v epiteliálních buňkách lidského ledvinového proximálního tubulu, v ledvinách Gpx4−/− a v modelech poškození tkáně indukovaného I/R [37]. Měly by však být provedeny další studie (včetně klinických studií), aby se lépe řešila klinická užitečnost těchto látek.
5. Závěry
V klinické praxi nejsou k dispozici žádné terapeutické strategie ke zpomalení nástupu a rozvoje poškození aloštěpu indukovaného I/R poraněním. Data získaná in vitro a na zvířecích modelech však naznačují, že modulace ferroptózy a mitofagie by mohla představovat budoucí terapeutický nástroj k prevenci nebo zpomalení progrese I/R poranění aloštěpu. Některé ze složek obou biologických mechanismů by navíc mohly být navrženy jako nové (a ne invazivní) časné diagnostické biomarkery pro komplikace aloštěpu vyvolané poraněním I/R (hlavně opožděná funkce štěpu).
Příspěvky autora: SG, VV, FS, VC a GZ vyhledali literaturu a napsali rukopis. ER, GSN a GS přispěly k analýze literatury a revidovaly rukopis. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.
Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.
Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.
Reference
1. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Knoll, G.; Bello, A.; Browne, S.; Jadhav, D.; Klarenbach, S.; Gill, J. Systematický přehled: Transplantace ledvin ve srovnání s dialýzou v klinicky relevantních výsledcích. Dopoledne. J. Transplant. 2011, 11, 2093–2109. [CrossRef] [PubMed]
2. Serrano, OK; Vock, DM; Chinnakotla, S.; Dunn, TB; Kandaswamy, R.; Pruett, TL; Feldman, R.; Matas, AJ; Finger, EB Vztahy mezi dobou studené ischemie, délkou pobytu po transplantaci ledvin a náklady souvisejícími s transplantací. Transplantace 2019, 103, 401–411. [CrossRef] [PubMed]
3. Qureshi, F.; Rabb, H.; Kasiske, BL Tichá akutní rejekce během prodloužené opožděné funkce štěpu snižuje přežití aloštěpu ledviny. Transplantace 2002, 74, 1400–1404. [CrossRef] [PubMed]
4. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Formica, RN, Jr.; Poggio, ED; Parikh, ČR Asociace mezi opožděnou funkcí štěpu a aloštěpem a přežitím pacienta: Systematický přehled a metaanalýza. Nephrol. Vytáčení. Transpl. 2009, 24, 1039–1047. [CrossRef]
5. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Opožděná funkce štěpu při transplantaci ledviny. Lancet 2004, 364, 1814–1827. [CrossRef]
Podpůrná služba Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
