Histologické nálezy ledvin u pacienta s autozomálně dominantním tubulointersticiálním onemocněním ledvin podtyp hepatocytárního jaderného faktoru 1

Abstraktní:Hodnotili jsme histologii ledvin u 43-leté ženy s autozomálně dominantním tubulointersticiálním onemocněním ledvin subtypu hepatocytárního nukleárního faktoru 1. Magnetická rezonance ukázala mnohočetné cysty v oblasti dřeně ledvin a počítačová tomografie prokázala hypoplazii těla a ocasu pankreatu. Biopsie ledviny prokázala ztenčení kortexu, zmenšení velikosti oblasti glomerulárních chomáčů, shlukování proximálních tubulů, fibrózu kolem tubulů, ztrátu peritubulárních kapilár a vícevrstvé epiteliální buňky kortikálních sběrných kanálků; tento poslední nález byl v souladu s tzv. medulární dysplazií specifickou pro vrozené onemocnění, kdy epiteliální buňky ledvinné pánvičky vstupují do sběrného kanálku.

Klíčová slova: autozomálně dominantní tubulointersticiálnínemoc ledvin(ADTKD), medulární dysplazie,hepatocytární jaderný faktor1 (HNF1B)

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE ŠPIČKOVÉ KVALITY PRONEMOC LEDVIN

Úvod

Autosomálně dominantnítubulointersticiální onemocnění ledvin(ADTKD) je skupina autozomálně dominantních poruch charakterizovanýchprogresivní onemocnění ledvin, tubulointersticiální nefropatie a nevýrazný močový sediment (1). ADTKD mohou způsobit různé genové mutace, včetně genů kódujících uromodulin (UMOD), mucin-1 (MUC1), hepatocytární nukleární faktor 1 (HNF1B), renin (REN) a podjednotku alfa komplexu SEC61 (SEC61A1) .

Gen HNF1B se nachází na chromozomu 17q12 a je to transkripční faktor vázající DNA spojený svývoj ledvin(2). Pacienti s mutací HNF1B vykazují klinické příznaky včetně diabetu 2. typu, hypoplazie pankreatu a hyperurikemie, stejně jako vývojové abnormality ledvin, včetně cyst ledvin, unilaterální ageneze ledvin a hypoplazie. Je také známo, že mutace HNF1B je zodpovědná za cukrovku mladého typu 5 (MODY5) s nástupem zralosti. Jen málo zpráv však zahrnovalo histologické vyšetření ledvin u pacientů s mutací HNF1B (3).

Zde hlásímebiopsie ledvinnálezu u pacienta s klinickým obrazem typickým pro ADTKD-HNF1B.

Zpráva o případu

Do naší nemocnice byla přijata {{0}}letá Japonka za účelem vyhodnocení zhoršující se renální dysfunkce. Ve věku 30 let byl sérový kreatinin této pacientky 1,1 mg/dl a její odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla při lékařských kontrolách na pracovišti 48,7 ml/min/1,73 m2. Neměla cukrovku. Její matce bylo 70 let a byla léčena pro diabetes mellitus 2. typu (DM) perorálními hypoglykemiky. V současné době byla její hladina kreatininu v séru 1,85 mg/dl a její eGFR 22,0 ml/min/1,73 m2. Byly zaznamenány cysty ledvin, ale postižení pankreatu nebylo známo. Babička pacienta měla také v anamnéze cukrovku, ale další podrobnosti nebyly k dispozici.

Obrázek 1. Nálezy magnetické rezonance a počítačové tomografie. a: T2-vážený snímek zobrazení magnetickou rezonancí ukázal mnohočetné cysty s hyperintenzitou (šipky) ve srovnání s přilehlou tukovou oblastí v oblasti dřeně ledvin. b: Počítačová tomografie ukázala kalcifikaci hlavy pankreatu (velké šipky), ale hypoplazii těla nebo ocasu pankreatu (malá šipka)

Při přijetí byl pacient vysoký 161 cm a vážil 68,5 kg. Její krevní tlak byl 101/61 mmHg a její tělesná teplota byla 36,6 stupně. Zvuky srdce a dechu byly normální. Na dolních končetinách nebyl přítomen edém. Chemické testy krve ukázaly celkovou hladinu bílkovin 6,7 g/dl; albumin, 3,6 g/dl; močovinový dusík, 17 mg/dl; kreatinin, 1,2 mg/dl; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, 39,2 ml/min/1,73 m2; kyselina močová, 7,3 mg/dl; hořčík, 1,5 mg/dl (normální; 1.7-2,3 mg/dl); a hemoglobin A1c, 5,4 %. Celkové vylučování bílkovin močí bylo 0,03 g/den a moč obsahoval sediment<1/ erythrocyte per high-power field. Magnetic resonance imaging showed multiple cysts in the renal medullary area (Fig. 1a), and computed tomography showed calcification of the pancreatic head and hypoplasia of the pancreatic body and tail (Fig. 1b).

Byl proveden glukózový toleranční test s použitím perorální dávky glukózy 75 g (OGTT). Hladina glukózy v plazmě nalačno (měřená před zahájením OGTT) byla 117 mg/dl (normální:<100 mg/dL), and the 2-h glucose value of the OGTT was 162 mg/dL (normal: <140 mg/dL). Impaired glucose tolerance was diagnosed according to the diagnosis criteria of the World Health Organization (WHO).

Nálezy biopsie ledvin

Pro hodnocení renální dysfunkce byla provedena biopsie ledviny. Světelné mikroskopické vyšetření bioptického vzorku obsahovalo 20 glomerulů. Globální skleróza byla pozorována v pěti glomerulech, které byly shluky na kortikální kapsulární straně (obr. 2a), a bylo zaznamenáno ztenčení kůry. Zachované glomeruly byly téměř intaktní, ale velikost plochy glomerulárních chomáčů byla u většiny z nich zmenšena (obr. 2b). Proliferace buněk mezangia, expanze matrice mezangia a tvorba srpku nebyly pozorovány. Obvykle jsou proximální a distální tubuly smíchány dohromady v bioptickém materiálu z kortikální oblasti; u našeho pacienta jsme však našli shluky proximálních tubulů. Fibróza byla prominentní kolem tubulů a bylo detekováno několik peritubulárních kapilár (obr. 2c, d). Normálně se epiteliální buňky nacházejí v jedné vrstvě v kortikálních sběrných kanálcích, ale u tohoto pacienta byly prominentní vícevrstvé epiteliální buňky (obr. 2e, f). Imunofluorescence byla negativní pro IgG, IgM, IgA, C3, C4 a Clq. Elektronová mikroskopie neprokázala žádné abnormality v glomerulární nebo tubulární bazální membráně (obr. 2g, h) - které jsou pozorovány v případech nefronoftózy začínající v dospělosti (4) - ale prokázala otok a zkrácení mitochondrií v tubulárních epiteliálních buňkách (obr. 2i ), i když se mitochondrie mírně lišily od těch, které popsal Oba et al. (3).

Genetické analýzy

Because the patient's mother had type 2 diabetes and multiple renal cysts, a genetic test was performed in the laboratory of one of the co-authors (Kandai Nozu) according to a previously published method (5). A comprehensive analysis was performed by next-generation sequencing, and the identified mutations were confirmed by the Sanger method. A potentially pathogenic heterozygous mutation variant of HNF1B (NM_000458: c.544C>A, p.Gln182*) was identified in exon 2 of HNF1B (Fig. 3). C.544 is the last nucleotide of Exon 2, and the next nucleotide is the first nucleotide of Exon 3. This nucleotide change (c.544C>T) mění sekvenci z CAA na TAA, což pak vede ke změně aminokyseliny p.Gln182* (obr. 3 Doplňkový materiál). Tato mutace byla dříve hlášena jako patogenní varianta MODY5 (6).

Diskuse

Prezentovali jsme histologické nálezy ledvin u 43-leté ženy s ADTKD-HNF1B diagnostikovaným genetickým testováním.

Jak je popsáno výše, ADTKD je způsobena mutacemi v různých genech. OrganizaceNemoc ledvin: Improving Global Outcomes (KDIGO) navrhla přijetí nové terminologie pro tuto skupinu nemocí s použitím termínu „ADT-

Obrázek 2. Nálezy biopsie ledvin. a: Globální skleróza (šipky) byla pozorována v 5 glomerulech, které byly shluky na kortikální kapsulární straně (původní zvětšení × 100). b: Dochované glomeruly byly téměř intaktní, ale charakteristickým nálezem byla zmenšená oblast glomerulárních chomáčů (šipka) (původní zvětšení × 400). c a d: Shluky proximálních tubulů byly výraznější než shluky distálních tubulů. Fibróza byla výrazná kolem tubulů (šipky) a bylo detekováno několik peritubulárních kapilár (původní zvětšení × 200). e a f: Vícevrstvé epiteliální buňky byly prominentní v kortikálních sběrných kanálcích (šipky) (původní zvětšení × 400). g a h: Elektronová mikroskopie neprokázala žádné abnormality v glomerulární (g) nebo tubulární bazální membráně (h). i: Elektronová mikroskopie ukázala otok a zkrácení mitochondrií (šipka) v buňkách tubulárního epitelu.

KD', s připojenou genově založenou podklasifikací pro dříve používanou terminologii, včetně 'Medulární cystické onemocnění ledvin(MCKD) typ 2'. Mezi běžné klinické příznaky pacientů s ADTKD patří autozomálně dominantní dědičnost, progresivníztráta funkce ledvinnevýrazný močový sediment a chybějící nebo mírná albuminurie a proteinurie. Mezi běžné histologické nálezy patří intersticiální fibróza, tubulární atrofie, ztluštění a zrušení tubulárních bazálních membrán, tubulární dilatace (mikrocystiny) a negativní imunofluorescence na komplement a imunoglobuliny (7).

HNF1B, transkripční faktor vázající DNA, se podílí na vývoji ledvin, zejména na diferenciaci tubulů, regulací exprese jiných genů. Massa a kol. ukázali, že inaktivace HNF1B v myším metanefrickém mezenchymu vede k závažnému tubulárnímu defektu charakterizovanému absencí proximálních, distálních a Henleho segmentů kličky (8). Clissold a kol. hlásili následující nálezy jako renální histologii pacientů s ADTKD-HNF1B: hypoplastické glomerulycystické onemocnění ledvin; oligomeganefronia; cystická dysplazie ledvin; intersticiální fibróza; a zvětšené glomeruly, o kterých se předpokládá, že pocházejí z abnormálního vývoje nefronů (9). Devuyst a kol. navrhl mechanismus, kterým mutovaný HNF1B způsobuje tubulointersticiální fibrózu: delece HNF1 v renálních tubulárních epiteliálních buňkách vede k aktivaci transkripční sítě závislé na proteinu souvisejícím s twistem, která indukuje epiteliálně-mezenchymální přechodové dráhy a aberantní transformační růstový faktor- signalizace (10). Casemayou a kol. uvedli, že inhibice HNF1B významně snížila expresi koaktivátoru receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem 1 a změnila mitochondriální morfologii a dýchání v buňkách proximálního tubulu (11). Oba a kol. uvedli, že při biopsii ledvin pacienta s ADTKD-HNF1B byly pozorovány mitochondriální morfologické abnormality, včetně malých rozměrů a otoku (3). Naše biopsie ledvin také ukázala nálezy podobné mitochondriálním abnormalitám, které uvádí Oba et al. (3), což podporuje zjištění Casemayou et al. (11).

I když si nemůžeme být jisti, že nálezy získané u jednoho pacienta jsou specifické pro toto onemocnění, věříme, že tato zpráva povede k lepšímu pochopení renálního postižení u ADTKD-HNF1B a patogeneze poklesu renálních funkcí.

V závěru jsme zhodnotili histologii ledvin u pacientky s ADTKD-HNF1B diagnostikovanou genetickým vyšetřením. Zjistili jsme ztenčení kortexu, zmenšení velikosti v oblasti glomerulárních chomáčů, shlukování proximálních tubulů, fibrózu kolem tubulů, ztrátu peritubulárních kapilár a vícevrstvé epiteliální buňky v kortikálních sběrných kanálcích. Vzhledem k tomu, že epiteliální buňky močovodu ledvinné pánvičky jsou obvykle vícevrstvé, lze tuto anomálii, při které buňky epitelu ledvinné pánve vstupují do sběrného kanálku, označit jako medulární dysplazii specifickou pro vrozené onemocnění.

Toto šetření bylo provedeno v souladu s Helsinskou deklarací. Pacientka dala informovaný souhlas se zveřejněním této kazuistiky.

Autoři uvádějí, že nemají žádný střet zájmů (COI).

Reference

1. Shamam YM, Hashmi MF. Autozomálně dominantní tubulointersticiální onemocnění ledvin. StatPearls 2022.

2. Shao A, Chan SC, Igarashi P. Role transkripčního faktoru hepatocytárního jaderného faktoru-1 u polycystických ledvin. Cell Signal 71: 109568, 2020.

3. Oba Y, Sawa N, Mizuno H, a kol. Autozomálně dominantní tubulointersticiální onemocnění ledvin HNF1B s diabetem mladých lidí s nástupem zralosti: kazuistika s biopsií ledviny. Ledvina 3: 278-281, 2020.

4. Fujimaru T, Kawanishi K, Mori T, et al. Genetické pozadí a klinicko-patologické rysy nefronoftízy v dospělosti. Kidney Int Rep

6: 1346-1354, 2021. 5. Nagano C, Morisada N, Nozu K a kol. Klinické charakteristiky poruch souvisejících s HNF1B v japonské populaci. Clin Exp Nephrol 23: 1119-1129, 2019. 6. Bellanné-Chantelot C, Chauveau D, Gautier JF, et al. Klinické spektrum spojené s mutacemi jaderného faktoru hepatocytů{11}}. Ann Intern Med 140: 510-517, 2004. 7. Eckardt KU, Alper SL, Antignac C, et al. Autosomálně dominantní tubulointersticiální onemocnění ledvin: diagnostika, klasifikace a léčba – zpráva o konsenzu KDIGO. Kidnet Int 88: 676-683, 2015. 8. Massa F, Garbay S, Bouvier R, et al. Hepatocytární jaderný faktor 1 řídí tubulární vývoj nefronu. Vývoj 140: 886-896, 2013.

9. Clissold RL, Hamilton AJ, Hattersley AT, Ellard S, Bingham C. Renální a extrarenální onemocnění spojené s HNF1B – rozšiřující se klinické spektrum. Nat Rev Nephrol 11: 102-112, 2015.

10. Devuyst O, Olinger E, Weber S, a kol. Autozomálně dominantní tubulointersticiální onemocnění ledvin. Nat Rev Dis Primers 5: 60, 2019. 11. Casemayou A, Fournel A, Bagattin A, et al. Hepatocytární jaderný faktor-1 řídí mitochondriální dýchání v renálních tubulárních buňkách. J Am Soc Nephrol 28: 3205-3217, 2017.