Průniky mezi zápalem plic, sníženým procentem saturace kyslíkem a aktivací imunity zprostředkovávají depresi, úzkost a symptomy podobné chronickému únavovému syndromu v důsledku COVID-19: nomotetický síťový přístup

e Psychiatrická klinika, Lékařská fakulta, Chulalongkorn University, Bangkok, Thajsko

Pro více informací:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKTNÍ

Pozadí

COVID-19Je spojená sneuropsychiatricképříznaky včetně zvýšené deprese, úzkosti achronickému únavovému syndromu (CFS) a psychosomatickým symptomům.

Cíle

Vymezit souvislosti mezi afektivními symptomy a symptomy podobnými CFS vCOVID-19a hrudník vypočítanýanomálie tomografického skenování (CCTA), saturace kyslíkem (SpO2), interleukin (IL)-6, IL-10, C-reaktivní protein(CRP), albumin, vápník, hořčík, rozpustný angiotenzin-konvertující enzym (ACE2) a solubilní pokročiléglykační produkty (sRAGE).

Metoda

Výše uvedené biomarkery byly hodnoceny v 60COVID-19pacientů a 30 zdravých kontrol, které měly mezástavy Hamiltonovy deprese (HDRS) a úzkosti (HAM-A) a fibromyalgie aChronická únava (FF) Hodnotící stupnice.

Výsledek

Částečná analýza metodou nejmenších čtverců-SEM ukázala, že spolehlivé latentní vektory lze extrahovat z a) klíčedepresivní a úzkostné a psychosomatické symptomy (fyzioafektivní neboli PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, albuminvápník a sRAGE (jádro imunitní odpovědi); a c) různé CCTA (včetně zábrusu).opacity, konsolidace a šílené dláždění) a snížené procento SpO2 (plicní léze). PLS ukázal, že 70,0 procentavariace v PA-jádru byla vysvětlena regresí imunitní odpovědi a latentních vektorů plicních lézí.Jedno společné „infekčně-imunitní-zánětlivé (III) jádro“ podporuje CCTA související s pneumonií, sníženéSpO2 a imunitní aktivace a toto jádro III vysvětluje 70 procent rozptylu v jádru PA a relevantní částrozdíly v melancholii, nespavosti a neurokognitivních symptomech.

Diskuse

Akutní infekce SARS-CoV-2 je doprovázena plicními lézemi a sníženým SpO2, což může způsobitaktivované imunitně-zánětlivé dráhy, které zprostředkovávají účinky prvních na PA-core a dalšíneuropsychiatrické symptomy způsobené SARS-CoV-2 infekcí.

Klikněte na produkty Cistanche UK

1. Úvod

Koronavirus SARS 2 (SARS-CoV-2) zasáhl ke konci listopadu 2020 na celém světě více než 157 milionů lidí, přičemž do května 2021 zemřelo více než 3,27 milionu (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Infekce SARS-CoV-2 má široký klinický rozsah, od asymptomatické infekce, mírné nemoci, středně těžkého onemocnění horních cest dýchacích až po těžkou virovou pneumonii s respiračním selháním a dokonce smrtí (Krishnan et al., 2021; Montenegro et al., 2021; Zhou et al., 2020). Zobrazování hrudníku, zejména počítačová tomografie (CT-scan), je zásadní pro diagnostiku, léčbu a sledování infekce COVID{18}} (Fang et al., 2020; Zhang et al., 2020a). Anomálie skenování pomocí počítačové tomografie hrudníku (CCTA), včetně zákalů na skle (GGO), oblastí plicní densifikace odpovídající reziduálním lézím, pneumonií a trendů šíleného dláždění jsou pozorovány u 78,3 procenta COVID s pozitivním testem RT-PCR{{26 }} pacientů a jsou spojeny s nižší periferní saturací kyslíkem (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 může způsobit přehnanou imunitní odpověď hostitele, která může mít za následek plicní patologii (Huang et al., 2020; Hui a Zumla, 2019) a orgánové dysfunkce, které jsou způsobeny přímým poškozením tkáně virem, a systémovou zánětlivou reakci a synergické účinky obou (Darif et al., 2021). Závažné poškození plic a zánět plic v důsledku COVID-19 jsou doprovázeny zvýšenými hladinami prozánětlivých cytokinů včetně interleukinu-6 (IL-6) a chemokinů (Liu et al., 2020a; Mehta a kol., 2020).

IL-6 je jedním z cytokinů, který způsobuje odpověď akutní fáze se zvýšenými hladinami pozitivních a negativních proteinů akutní fáze, včetně zvýšených hladin C-reaktivního proteinu C (CRP) a snížených hladin albuminu (Tanaka et al. , 2014). Je třeba zdůraznit, že IL-6 a různé pozitivní proteiny akutní fáze mají negativní imunoregulační účinky (Maes a Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 také způsobuje uvolňování T-helper (Th)−1 prozánětlivých a Th-2 protizánětlivých a T-regulačních cytokinů, jako je IL-10, které má ochranné vlastnosti proti poškození plic (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 a zvýšené CCTA jsou doprovázeny zvýšeným sérovým IL-6, CRP a IL-10 a sníženým procentem albuminu a saturace kyslíkem (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021 ). Navíc jsme u pacientů s COVID-19 detekovali zvýšené hladiny sRAGE (solubilní receptor pro pokročilé glykační koncové produkty) a angiotenzin konvertujícího enzymu 2 (ACE2) (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE jsou generovány proteolýzou extracelulární domény RAGE nebo prostřednictvím alternativního sestřihu RNA (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008). Vazba AGEs na membránové RAGEs iniciuje transkripci prozánětlivých transkripčních faktorů (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014) s následnou produkcí IL-6 a dalších zánětlivých mediátorů (Wang a Liu, 2016). sACE2 je štěpen z membránově asociovaného ACE2 a následně je uvolňován do extracelulárního prostředí (Lambert et al., 2005). Virus COVID-19 se může s vysokou afinitou vázat na lidské buňky prostřednictvím receptorů ACE2, což vede k endocytóze viru (Pouya et al., 2020; Vlachakis et al., 2020).

COVID-19 je často spojován s příznaky duševního zdraví. Deprese je přítomna u 27 procent přijatých pacientů s COVID-19, úzkost u 67 procent a poruchy spánku u 63 procent (Yadav et al., 2021). Jiná studie zaznamenala zvýšenou prevalenci deprese (29,2 procenta) u pacientů, kteří prodělali infekci COVID-19 (Zhang et al., 2020b). Úroveň úzkosti u pacientů s COVID{10}} souvisí se závažností onemocnění a komorbiditami (Yadav et al., 2021). Účinky COVID{12}} na příznaky nálady jsou často popisovány jako důsledek psychologických účinků. Nejen lidé s COVID{13}}, ale také lidé, kteří byli v kontaktu s jedinci infikovanými COVID{14}}, vykazují zvýšenou úroveň deprese a úzkosti (Cao et al., 2020; Oxley et al., 2020; Wang a kol., 2020). Kromě toho je sebeizolace během blokování spojena se zvýšenou prevalencí depresivních a úzkostných symptomů, což bylo vysvětleno pocity izolace (Gualano et al., 2020; Xiao et al., 2020a, b). Pacienti s těžkou depresí nebo bipolární poruchou vykazují zvýšenou psychickou úzkost v reakci na tyto jevy související se SARS-CoV-2- (Van Rheenen et al., 2020). Xiang a kol. (Xiang et al., 2020) uvedli, že pacienti s COVID-19 mají vyšší pravděpodobnost neuropsychiatrických syndromů kvůli stigmatu spojenému s nemocí a úzkosti z účinku infekce. Kornilaki (Kornilaki, 2021) uvedl, že zvýšená úroveň deprese, negativního afektu a úzkosti je důsledkem příznaků COVID-19 nebo v důsledku karanténního stavu. Nicméně nyní existují důkazy, že poruchy nálady včetně deprese a úzkosti mají organický substrát a jsou charakterizovány aktivovanými imunitně-zánětlivými cestami (Maes et al., 1990; Maes a Carvalho, 2018) včetně zvýšených hladin prozánětlivých a protizánětlivých látek. zánětlivé cytokiny a reakce akutní fáze, jak je indikováno vyššími hladinami CRP a sníženými hladinami albuminu (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Existují také důkazy, že tyto neuroimunitní dráhy mají škodlivé účinky na neuroplasticitu šedé a bílé hmoty, čímž vyvolávají biobehaviorální změny charakteristické pro poruchy nálady (Leonard a Maes, 2012). Proto je vhodné předpokládat, že symptomy nálady způsobené COVID-19 jsou alespoň částečně zprostředkovány neuroimunitními cestami. Lidé s COVID-19 také často trpí duševní únavou, fyzickou únavou, mírnou ztrátou koncentrace, neurokognitivními deficity, bolestmi hlavy a myalgií (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu et al., 2020), symptomy, které připomínají myalgickou encefalomyelitidu / syndrom chronické únavy (ME/CFS) (Maes a Twisk, 2010). Stejně jako u poruch nálady vykazují pacienti s ME/CFS aktivované neuroimunitní dráhy se zvýšenými hladinami prozánětlivých a protizánětlivých cytokinů, reakcí akutní fáze a četnými známkami nitro-oxidačního poškození (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Maes, 2013). Žádný výzkum však nepopsal imunitní cesty afektivních symptomů a symptomů podobných ME/CFS u lidí s COVID-19. Cílem této studie tedy bylo načrtnout souvislosti mezi afektivními symptomy a symptomy podobnými ME/CFS a a) CCTA a SpO2 ab) IL-6, IL-10, CRP, albumin, vápník, hořčík, sACE2 a sRAGE u COVID-19. Specifickou hypotézou je, že nálada a symptomy podobné ME/CFS u COVID-19 významně a pozitivně souvisí s CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 a sRAGE a negativně s SpO2, albuminem, vápníkem a hořčíkem.

2. Předměty a metody

2.1. Předměty

2.1.1. Klinická měření

Starší psychiatr vyhodnotil 21-skóre na stupnici Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) (Hamilton, 1960). Hodnotili jsme prvních 17 položek pro měření závažnosti onemocnění, zatímco položka 18 (denní variace) byla použita ve složených skóre (viz níže). Závažnost symptomů úzkosti byla měřena pomocí Hamiltonovy škály hodnocení úzkosti (HAM-A) (Hamilton, 1959). Kromě toho byla vypočtena tři skóre HDRS a dvě subdomény HAM-A, jak bylo vysvětleno dříve (Almulla et al., 2021). Subdoménou HDRS byla a) klíčová doména depresivních symptomů (klíč HDRS), konkrétně součet depresivní nálady plus pocitů viny plus sebevražedné myšlenky (ale bez ztráty práce a aktivit); b) doménu psychosomatických symptomů (psychosomatické HDRS), jmenovitě součet úzkostných somatických plus somatických symptomů, gastrointestinálních plus somatických symptomů, obecných plus genitálních symptomů plus hypochondriáza; a c) doménu melancholických symptomů (melancholie HDRS), jmenovitě součet pozdní insomnie plus psychomotorická retardace plus denní variace plus ztráta hmotnosti. Skóre subdomény HAM-A byla a) klíčová doména symptomů úzkosti (klíč HAM-A), konkrétně součet úzkostné nálady plus napětí plus strach plus úzkostné chování při rozhovoru; a b) doménu psychosomatických symptomů HAM-A (psychosomatické HAM-A), jmenovitě součet somatických svalových plus somatických senzorických plus kardiovaskulárních symptomů plus gastrointestinálních symptomů plus genitourinárních symptomů plus autonomních symptomů (ale ne respiračních symptomů).

Tentýž starší psychiatr také hodnotil stupnici fibromyalgie a chronického únavového syndromu (FF) (Zachrisson et al., 2002). Tato škála hodnotí 12 příznaků FF, a to FF1: bolest svalů, FF2: svalové napětí, FF3: únava, FF4: potíže s koncentrací, FF5: selhávání paměti, FF6: podrážděnost, FF7: smutek, FF8: poruchy spánku, FF9: vegetativní poruchy, FF10: podrážděné střevo, FF11: bolest hlavy a FF12: malátnost podobná chřipce. Celkový součet všech položek jsme použili jako index celkové závažnosti fyzio-somatických symptomů (Kanchanatawan et al., 2018). Vypočítali jsme také čisté psychosomatické skóre FF (psychosomatické FF) jako součet FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12. Následně jsme vypočítali součet všech psychosomatických skóre, konkrétně z skóre psychosomatického HDRS plus z psychosomatického HAM-A plus z psychosomatického FF. Navíc jsme vypočítali z kompozitních skóre odrážejících kognitivní poruchy jako z HAM-A položka 5 plus z FF4 plus z FF5. Nakonec jsme také vypočítali složené skóre insomnie z jako z HDRS položky 4, 5 a 6 plus z HAMA položka 4 plus z FF8. Diagnóza poruchy užívání tabáku (TUD) byla stanovena pomocí kritérií DSM-IV-RT. Index tělesné hmotnosti (BMI) byl stanoven vydělením hmotnosti v kilogramech výškou v metrech na druhou.

2.1.2. Měření biomarkerů

Testy RT-PCR byly provedeny pomocí systému Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR System (Thermo Fisher Scientific) dodaného společností Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur) pomocí Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} soupravy RT PCR Assay v reálném čase (Quidel Corporation, CA, USA). Tato souprava nabízí test RT-PCR v reálném čase pro detekci lidského SARS-CoV-2 ve virové RNA izolované z nosních, nasofaryngeálních nebo orofaryngeálních výtěrů. Test je navržen tak, aby detekoval nestrukturální polyprotein (pp1ab) viru SARS-CoV{11}}. Postupy byly provedeny tak, jak je uvedeno v návodu k použití soupravy. CCTA byly měřeny pomocí SOMATOM Concept AS (Siemens, Munchen, Německo). Použili jsme světovou standardní nomenklaturu (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) k posouzení GGO, oblastí plicní denzifikace spojené s latentními lézemi, pneumonií a trendy šíleného dláždění (Kwee a Kwee, 2020) Po celonočním hladovění (alespoň 10 h) a před snídaní jsme mezi 7:30 a 9:00 ráno odebrali vzorky žilní krve (5 ml) a umístili je do sterilních zkumavek. Vzorky, které byly hemolyzovány, byly odmítnuty. Vzorky sražené krve byly centrifugovány po dobu pěti minut při 3000 otáčkách za minutu po deseti minutách a sérum bylo odstraněno a přeneseno do tří čerstvých Eppendorfových zkumavek. IgG a IgM byly měřeny v sérech pacientů a kontrol pomocí kvalitativního rychlého screeningu ACON® COVID{25}} IgG/IgM. Soupravy mají 99,1% citlivost a 98,2% spolehlivost. Zařadili jsme pouze pacienty s pozitivními IgM testy. CRP byl měřen kvalitativně a semikvantitativně v lidském séru pomocí latexového sklíčkového testu s C-reaktivním proteinem (CRP) (Spin reakce®, Barcelona, ​​Španělsko). K měření IL-6, IL-10, sRAGE a sACE2 jsme použili soupravy Melsin Medical Co. (Jilin, Čína) ELISA. Všechny analyty vykazovaly CV mezi testy < 12="" procent.="" společnost="" biolabo®,="" maizy,="" francie,="" dodala="" spektrofotometrické="" soupravy="" pro="" testování="" celkového="" vápníku,="" albuminu="" a="">

2.2. Statistická analýza

Použili jsme analýzu rozptylu (ANOVA) ke kontrole, zda existují rozdíly v proměnných škály mezi diagnostickými skupinami. Analýza kontingenčních tabulek (χ{{0}}test) byla použita ke kontrole, zda existují významné souvislosti mezi nominálními proměnnými. Ke zkoumání souvislostí mezi biomarkery a klinickým skóre jsme použili korelační matice založené na Pearsonových korelačních koeficientech produkt-moment. K vymezení souvislostí mezi diagnózou a biomarkery jsme použili jednorozměrný zobecněný lineární model (GLM). Následně jsme provedli chráněná párová srovnání mezi léčebnými prostředky. P-korekce míry falešného objevu byla použita ke korekci pro vícenásobná srovnání (Benjamini a Hochberg, 1995). Vícenásobná regresní analýza byla použita k určení nejdůležitějších biomarkerů, které predikují skóre hodnotící škály a zároveň zohledňují vlivy demografických dat (např. věk a vzdělání). Použili jsme automatizovanou postupnou metodu s p-to-entry 0,05 a p-to-remove 0,06. Zkontrolovali jsme změny R2, multivariační normalitu (Cookova vzdálenost a pákový efekt), homoskedasticitu (s Whiteovým a modifikovaným Breusch-Paganovým testem) a multikolinearitu (s použitím tolerančního a rozptylového inflačního faktoru). Všechny výsledky regresních analýz byly bootstrapovány (5.000 vzorků) a pokud se výsledky neshodují, zobrazí se poslední výsledky. Všechny testy byly dvoustranné a významnost byla nastavena na p=0,05. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí IBM SPSS windows verze 25, 2017.

Použili jsme analýzu cest Smart Partial Least Squares (SmartPLS)-SEM (Ringle et al., 2{{10}}12) k posouzení vícekrokových vícenásobně zprostředkovaných cest mezi vstupními proměnnými (biomarkery a CCTA) a skóre klinické hodnotící stupnice. Ten byl vložen jako latentní vektor extrahovaný z různých celkových a subdoménových skóre. Výstupní proměnné, které nebylo možné kombinovat v latentních vektorech, byly zadány jako jednotlivé indikátory. Primární vstupní proměnné byly zadány (pokud to bylo možné) jako jeden latentní vektor zahrnující CCTA, GGO, konsolidační nebo jiné CCTAS a SpO2 (označené jako COVID-19 pneumonie). Předpokládá se, že údaje o biomarkerech (částečně) zprostředkovávají účinky COVID-19 pneumonie na domény symptomů. Vstupní proměnné biomarkerů byly (pokud to bylo možné) kombinovány v jednom latentním vektoru odrážejícím imunitní aktivaci (např. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumin, vápník) a ostatní biomarkery byly zadány jako jednotlivé indikátory. Latentní vektory byly konceptualizovány jako reflexní modely. Kompletní analýzu SmartPLS jsme provedli pomocí 5.000 bootstrap vzorků pouze v případě, že vnitřní/vnější modely odpovídaly konkrétním údajům o kvalitě: a) Konfirmační analýza Tetrad potvrzuje, že latentní vektory nejsou nesprávně specifikovány jako reflektivní modely; b) celková shoda modelu dráhy je adekvátní s SRMR < 0.08;="" c)="" zatížení="" vnějšího="" modelu="" latentního="" vektoru="" jsou=""> 0.666 při p < 0.001;="" a="" d)="" latentní="" vektory="" vykazují="" přesnou="" konstruktovou="" validitu,="" jak="" ukazuje="" průměrná="" extrahovaná="" variance="" (ave)=""> 0,5, Cronbachovo alfa > 0,7, rho{20}}A > 0,8 a složená spolehlivost > 0,7. Následně jsme provedli kompletní analýzu cesty PLS na 5.000 bootstrap vzorcích a vypočítali koeficienty cesty (s hodnotou p), zatížení vnějšího modelu a specifické nepřímé a celkové efekty. Ke kontrole prediktivního výkonu modelu jsme použili Blindfolding a PLSpredict s 10-násobnou křížovou validací (Shmueli et al., 2019). K posouzení kompoziční invariance byly použity predikovaná-orientovaná segmentační analýza, víceskupinová analýza a hodnocení invariance měření.

3. Výsledky

3.1. Sociodemografická a klinická data

Tabulka 1 zobrazuje sociodemografické údaje v kontrolních skupinách a dvě skupiny pacientů s COVID{2}} rozdělené na pacienty s normálními až středně sníženými hodnotami SpO2 (Větší než nebo rovné 76 procentům) a pacienty s extrémně nízkými hodnotami SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korelace mezi skóre hodnotící stupnice a biomarkery

Tabulka 3 ukazuje interkorelační matici mezi celkovým skóre HDRS, FF a HAM-A a CCTA, SpO2 a biomarkery v celkové studijní skupině. Skóre HDRS, FF a HAM-A prokázaly pozitivní významné souvislosti s CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE a ACE2 a inverzní korelace s SpO2, albuminem, hořčíkem a vápníkem .

3.5. Predikce skóre Hamiltonovy stupnice deprese (HDRS).

Výsledky vícenásobné regrese celkového skóre HDRS a skóre subdomén na měřených biomarkerech jako závislých proměnných jsou uvedeny v tabulce 4. Regrese č. 1 ukazuje, že 72,6 procenta rozptylu v celkovém skóre HDRS lze vysvětlit regresí na sRAGE a CCTA (všechny pozitivně asociované) a SpO2 (inverzně asociované). Regrese č. 2 ukazuje, že 65,7 procenta rozptylu v celkovém skóre HDRS lze vysvětlit regresí na sRAGE (pozitivně) a vápníku (negativně). Významnou část rozptylu v klíčových skóre HDRS (39,5 procenta) lze vysvětlit regresí na IL-6 (pozitivně) a vápníku (inverzně). Regrese č. 4 ukazuje, že 43,3 procenta rozptylu v psychosomatických symptomech HDRS lze vysvětlit regresí na CCTA a IL-10 (oba pozitivně). Obr. 1 ukazuje graf částečné regrese psychosomatického skóre HDRS na hodnotách CCTAs po úpravě pro IL-10. Kromě toho IL-10 a CRP vysvětlily 30,8 procenta rozptylu v psychosomatickém skóre HDRS (regrese č. 5). Významnou část rozptylu (36,2 procenta) ve skóre melancholie HDRS lze vysvětlit regresí vápníku a SpO2.

3.6. Predikce skóre FF stupnice

Tabulka 5 ukazuje výsledky vícenásobných regresních analýz s celkovým skóre FF a skóre subdomény jako závislými proměnnými a biomarkery jako vysvětlujícími proměnnými. Zjistili jsme, že 64,3 procenta rozptylu v celkovém skóre FF lze vysvětlit regresí na IL-6 a sRAGE (oba pozitivně) a SpO2 (negativní) (regrese č. 1). Regrese č. 2 ukazuje, že 59,8 procenta rozptylu v celkovém skóre FF lze vysvětlit regresí sRAGE, CRP a IL-6 (všechny pozitivně) a vápníku (inverzně). Regrese č. 3 ukázala, že 61,6 procenta rozptylu v psychosomatických symptomech FF lze vysvětlit regresí na IL-6 a sRAGE (oba inverzně) a SpO2 (pozitivně). Obr. 2 ukazuje graf částečné regrese skóre psychosomatického FF na SpO2 po úpravě na IL-6 a sRAGE. Regrese č. 4 ukázala, že 56,3 procent psychosomatických symptomů FF lze vysvětlit regresí na IL-6 a sRAGE (pozitivně) a vápníku (inverzně). Regrese č. 5 ukázala, že 46,2 procenta rozptylu ve skóre únavy lze vysvětlit regresí sRAGE (pozitivně) a SpO2 (inverzně). Regrese č. 6 ukázala, že 47.0 procent rozptylu ve skóre únavy lze vysvětlit regresí CRP a sRAGE (pozitivně) a vápníku (negativně).

3.7. Predikce skóre HAM-A

Tabulka 6 ukazuje výsledky vícenásobných regresí celkových a subdoménových skóre HAM-A na úrovních biomarkerů, přičemž jsou zohledněny účinky demografických dat. Regrese č. 1 ukazuje, že 68.0 procent rozptylu v celkovém skóre HAM-A lze vysvětlit regresí sRAGE a GGO (oba pozitivně) a SpO2 a vápníku (oba inverzně). Obr. 3 ukazuje částečnou regresi celkového HAM-A na hladinách sRAGE. Kombinace sRAGE (pozitivně) a vápníku (negativně) vysvětlila 62,1 procenta rozptylu v celkovém skóre HAM-A (regrese č. 2). sRAGE a GGO vysvětlily 48,9 procenta rozptylu v klíčových skóre HAM-A (regrese #3) a sRAGE a vápník vysvětlily 43,7 procenta rozptylu v klíčových skóre HAM-A (regrese #4). Regrese č. 5 ukazuje, že sRAGE a GGO (oba pozitivně) a vápník (negativně) vysvětlily 41,9 procenta rozptylu v psychosomatickém skóre HAM-A. V regresi č. 6 jsme zjistili, že 38,3 procenta rozptylu psychosomatických skóre HAM-A lze vysvětlit sRAGE (pozitivně) a vápníkem (negativně). Nakonec jsme také zkoumali regresi součtu všech psychosomatických symptomů na biomarkerech a zjistili jsme, že sRAGE a GGO (pozitivně) a SpO2 (inverzně) vysvětlily 62,9 procenta jeho rozptylu.

3.8. Výsledky analýz PLS

Obr. 4 ukazuje první PLS model provedený na 5.000 vzorcích bootstrapu. Melancholii, kognitivní symptomy a nespavost nebylo možné zahrnout do stejného latentního vektoru (kvůli nízké zátěži), a proto byly zadány jako samostatné indikátory. Jeden latentní vektor mohl být extrahován z klíčových skóre HDRS a HAM-A a také ze tří psychosomatických domén (označených jako fyzio-afektivní nebo PA-core). Také jsme byli schopni spojit všechny biomarkery do jednoho latentního vektoru (označeného jako imunitní odpověď), kromě sACE2 a hořčíku, které byly zadány jako jednotlivé indikátory. Podařilo se nám extrahovat jeden latentní vektor z CCTA, šílené dlažby, konsolidace, GGO a dalších CCTA, SpO2 a infekce (pozitivní PCR test a protilátky IgM), označené COVID-19 pneumonie. Spolehlivost konstrukce tří latentních vektorů je dobrá s AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 a složená spolehlivost > {{15} }.904. Zatížení vnějšího modelu na třech latentních vektorech bylo > 0.721 při p < 0.0001.="" přizpůsobení="" modelu="" bylo="" dobré="" s="" srmr="0.050." cta="" ukázala,="" že="" vnější="" modely="" nebyly="" špatně="" specifikovány="" jako="" reflexní="" modely.="" křížově="" ověřené="" redundance="" imunitní="" odpovědi="" (0,387)="" a="" latentních="" vektorů="" pa-core="" (0,449)="" byly="" více="" než="" dostatečné.="" byla="" získána="" úplná="" kompoziční="" invariance,="" jak="" naznačují="" výsledky="" predikčně="" orientované="" segmentační="" analýzy,="" hodnocení="" invariance="" měření="" a="" víceskupinové="" analýzy.="" hodnoty="" q2="" predict="" všech="" konstruktových="" indikátorů="" byly="" pozitivní,="" což="" naznačuje,="" že="" překonaly="" nejnaivnější="" benchmark.="" zjistili="" jsme,="" že="" 70,0="" procent="" rozptylu="" v="" jádru="" pa="" bylo="" vysvětleno="" regresí="" imunitní="" odpovědi="" a="" latentních="" vektorů="">

Zjistili jsme, že imunitní odpověď vysvětluje 29,2 procenta rozptylu melancholie a 9,7 procenta rozptylu kognitivních symptomů. Navíc 28,7 procenta rozptylu nespavosti bylo vysvětleno zápalem plic a BMI (oba pozitivně asociované). Velká část rozptylu v imunitní odpovědi (62.0 procent) byla vysvětlena latentním vektorem pneumonie. Druhý jmenovaný měl významné specifické nepřímé účinky na jádro PA (t=4.74, p < 0.001),="" melancholii="" (t="" {{{101}}="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" kognitivní="" příznaky="" (t="3,89," p="">< {{43}="" }.001),="" hořčík="" (t="4,50," p="">< 0,001)="" a="" ace2="" (t="7,87," p="">< 0,001),="" které="" byly="" všechny="" zprostředkovány="" imunitní="" odpovědí="" latentní="" vektor.="" obr.="" 5="" ukazuje="" druhou="" analýzu="" cesty="" pls,="" ve="" které="" jsme="" zkombinovali="" indikátory="" imunitní="" reakce="" a="" pneumonie="" do="" jednoho="" latentního="" vektoru="" nazvaného="" infekčně-imunitní-zánětlivé="" (iii)="" jádro.="" přizpůsobení="" modelu="" (srmr="0.051)" bylo="" adekvátní="" a="" spolehlivost="" konstrukce="" byla="" adekvátní="" s="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 a složená spolehlivost > 0,953 a všechna zatížení jádra III byla > 0,701 (kromě IL-6) při p < 0,0001.="" tento="" vektor="" nebyl="" špatně="" specifikován="" jako="" reflexní="" model.="" zjistili="" jsme,="" že="" toto="" jádro="" iii="" předpovídá="" také="" jádro="" pa="" a="" další="" symptomy="" jednoho="">

4. Diskuze

4.1. COVID-19, afektivní a psychosomatické příznaky

Prvním hlavním zjištěním této studie je, že s COVID-19 souvisízvýšené hladiny afektivních (včetně klíčové deprese a úzkosti a melancholie) a psychosomatických symptomů FF, jakož i kognitivních symptomů a nespavosti. Protože jsme vyloučili pacienty s primární závažnou depresí, bipolárními poruchami a úzkostnými poruchami, lze tuto souvislost nejlépe popsat jako depresi, úzkost a psychosomatické (nebo ME/CFS podobné) symptomy způsobené COVID-19. Tato zjištění rozšiřují zprávy uvedené v našem Úvodu, které popisují výskyt těchto příznaků u lidí s COVID-19. Bylo prokázáno, že deprese je přítomna u 8,3 až 48,3 procent pacientů s COVID{7}} (Gao a kol., 2020; Huang a Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria a kol., 2020). Jiné studie také uváděly zvýšenou míru deprese, úzkosti, strachu, poruch spánku a sebevražednosti u pacientů s COVID{12}} (Luo et al., 2020; Qiu et al., 2020). Pacienti, kteří jsou infikováni (nebo mají podezření, že jsou infikováni) COVID-19, mohou zažít extrémní emocionální a behaviorální reakce, jako je teror, nuda, izolace, úzkost, nespavost nebo frustrace (Shigemura et al., 2020). U pacientů s COVID{17}} je pozorována zvýšená hladina únavy s prevalencí mezi 17,5 procenty (Simani et al., 2021) a 53,6 procenty (Qi et al., 2020). Chronická únava je také klíčovým příznakem dlouhého (pozdního) syndromu COVID{24}} (Islam et al., 2020) (D´ecary et al., 2021). Naše studie nicméně ukazuje, že v akutní fázi COVID-19 je výskyt afektivních (včetně klíčových depresivních a klíčových úzkostných symptomů) a psychosomatických symptomů FF silně propojen a že tato symptomatická reakce na COVID-19 je navíc charakterizován výskytem melancholie, kognitivních symptomů a nespavosti.

Dále se zdá, že klíčové depresivní, klíčové úzkostné a psychosomatické symptomy FF patří ke stejnému základnímu jádru, a proto jsou tyto symptomy reflektivními projevy stejného základního fenoménu, který lze nejlépe popsat jako „fyzioafektivní jádro“ . Je zajímavé poznamenat, že takové jádro bylo založeno také u schizofrenie, velké deprese, ME/CFS a somatoformní poruchy (Anderson a Maes, 2014; Kanchanatawan a kol., 2019; Maes a kol., 2021). Na druhou stranu melancholie, nespavost a kognitivní symptomy do tohoto běžného fyzioafektivního jádra nepatří. Jak je popsáno v Úvodu, korelace mezi COVID-19 a afektivními a psychosomatickými symptomy jsou často koncipovány jako důsledek psychologických účinků, včetně stigmatu, které je spojeno s infekcí, úzkosti z možných nepříznivých účinků infekce, sociálního izolace a omezení sociálních zkušeností a nezaměstnanost spojená s karanténou nebo uzamčením (Benke a kol., 2020; Brooks a kol., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang a kol., 2020). Nicméně, jak probereme v následující části, fyzioafektivní jádro, melancholické a kognitivní příznaky a nespavost jsou důsledkem infekce, zápalu plic a imunitní reakce u COVID-19.

KLÍČOVÉ_HAMA: klíčové příznaky úzkosti Hamiltonovy škály hodnocení úzkosti.

4.2. Účinky pneumonie na afektivní a psychosomatické symptomy

Druhým hlavním zjištěním této studie je, že různé CCTA a snížená procenta SpO2 byly významně spojeny s výskytem fyzio-afektivního jádra, stejně jako s melancholií, kognitivními symptomy a nespavostí. Mnoho (až 70 procent) pacientů s pozitivním testem RT-PCR na COVID-19 vykazuje CCTA (Adams et al., 2020), které indikují zánět plic, bronchiolitidu, zápal plic a plicní fibrózu (Sadhukhan et al., 2020) . V naší studii je přítomnost CCTA silně spojena se sníženým SpO2, což naznačuje, že pneumonie a plicní léze mohou způsobit sníženou periferní saturaci kyslíkem, která je často snížena u pacientů s COVID-19 a zejména u pacientů s těžšími chorobami (Dai et al., 2020; Luks a Swenson, 2020). Tichá hypoxie je jedním z klíčových příznaků COVID-19, i když není vždy prvním příznakem (Bouttell et al., 2020). V nedávné studii byly abnormality v plicní rentgenografii, jako je přítomnost bilaterálních opacit, multifokálních opacity nebo jakékoli opacity v horní nebo střední zóně, spojeny s doplňkovou potřebou kyslíku (Ong et al., 2021).

Existují určité důkazy, že bronchitida a pneumonie jsou spojeny s hlavními depresivními symptomy (Adams et al., 2008; Seminog a Goldacre, 2013). Navíc pacienti s komorbidní pneumonií a depresí vykazují horší výsledky léčby ve srovnání s pacienty bez deprese (Kao et al., 2014). Na druhou stranu je deprese také rizikovým faktorem hospitalizace v důsledku zápalu plic (Davydow et al., 2014). Podle American Lung Association jsou typickými příznaky zápalu plic nízká energie, únava, gastrointestinální symptomy, neurokognitivní poruchy a ztráta chuti k jídlu (Niederman et al., 1993). Nízká hladina kyslíku v krvi nebo hypoxémie je také spojena s depresí a únavou (Zhao et al., 2017).

KLÍČOVÉ_HAMA: klíčové příznaky úzkosti Hamiltonovy škály hodnocení úzkosti.

PH_FF: psychosomatické příznaky fibromyalgie a stupnice hodnocení chronické únavy (FF).

4.3. Účinky pneumonie jsou částečně zprostředkovány imunitní aktivací

Třetím hlavním zjištěním této studie je, že účinky pneumonie a sníženého SpO2 na fyzioafektivní jádro jsou částečně zprostředkovány imunitní odpovědí a že pneumonie má také přímé účinky na toto společné jádro, což naznačuje, že jiný proces není zprostředkován imunitním systémem. může být zapojena aktivace. Kromě toho jsou účinky pneumonie na kognici a melancholii zcela zprostředkovány imunitní aktivací. V této studii byla imunitní odpověď konceptualizována jako společné jádro, které je základem plazmatických hladin IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (všechny zvýšené), albuminu a vápníku (oba zemřely). Naše výsledky ukazují, že akutní fáze a imunitní reakce u COVID-19 jsou silně spojeny s fyzioafektivním jádrem. Nyní existují důkazy, že afektivní poruchy a ME/CFS jsou doprovázeny imunitní odpovědí (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn a Maes, 2017; Morris a Maes, 2013) a že tato a její důsledky mohou mechanicky vysvětlit symptomy fyzioafektivní jádro a kognitivní poruchy (Kanchanatawan et al., 2019; Leonard a Maes, 2012; Morris a Maes, 2013). Je zajímavé, že plazmatické hladiny IL-6 a IL-10 v akutní fázi virové infekce předpovídají progresi chronické únavy (Russell et al., 2019). V naší studii je snížený vápník další složkou latentního vektoru imunitní odpovědi u COVID-19, který je spojen s fyzioafektivním jádrem.

Snížené hladiny vápníku jsou často zjištěny u COVID-19 s nezávažným a závažným onemocněním (Di Filippo et al., 2021; Pal et al., 2020) a často souvisí se závažností onemocnění (Sun et al., 2020; Yang a kol., 2021). Kromě toho jsou velmi nízké hodnoty vápníku spojeny se závažností ARS (Sun et al., 2020) a zánětlivou odpovědí (Di Filippo et al., 2021, 2020). Snížené hladiny vápníku mohou být nalezeny během virových infekcí, protože albumin, který je snížen během reakce akutní fáze, váže vápník a protože viry mohou využívat signály Ca2 plus (Deng et al., 2012; Nieto-Torres et al., 2015; Zhou et al. al., 2009). Snížení vápníku je často pozorováno u pacientů s afektivními poruchami a je spojeno se závažností depresivních a psychosomatických symptomů (Al-Dujaili et al., 2019). Hypokalcémie je doprovázena řadou psychosomatických symptomů včetně svalového napětí, bolesti a křečí, kognitivních poruch a kardiovaskulárních a respiračních symptomů (Bove-Fenderson a Mannstadt, 2018).

Přestože je hořčík částečně vázán na albumin a je u našich pacientů s COVID-19 snížen, zejména u pacientů s extrémně nízkými hodnotami SpO2, nebylo možné po zvážení úlohy imunitní odpověď. Nicméně nedostatek hořčíku může být doprovázen únavou, letargií, slabostí, ztrátou chuti k jídlu, necitlivostí, svalovými křečemi, symptomy podobnými fibromyalgii, depresí a podrážděností (Ismail et al., 2018). Jak je popsáno v Úvodu, vazba AGEs na RAGEs na membránách iniciuje imunitní zánětlivou reakci se zvýšenou produkcí IL-6 a dalších cytokinů (Macaione et al., 2007; Tobon-Velasco et al., 2014; Wang a Liu, 2016), a tato reakce zprostředkovává nejen zánět, ale také buněčnou proliferaci, migraci, apoptózu a stabilizaci mikrotubulů (Xie et al., 2013), což vysvětluje, že dráha RAGE je u COVID nezbytná{{12} } progrese (Yalcin Kehribar et al., 2021). Zvýšené hladiny sRAGE u COVID-19 lze vysvětlit proteolýzou extracelulární domény RAGE (Sterenczak et al., 2009; Zhang et al., 2008), což naznačuje, že zvýšené plazmatické hladiny sRAGE u COVID{{17 }} může odrážet zvýšenou expresi membránových RAGE. Zajímavé je, že sRAGE mají protizánětlivé vlastnosti tím, že zeslabují vazbu na membránový RAGE (Oczypok et al., 2017; Sternberg et al., 2008; Yang et al., 2014). U velké deprese a bipolární poruchy byly hladiny sRAGE významně nižší ve srovnání s kontrolami (Emanuele et al., 2011), což naznačuje, že snížené hladiny by mohly přispívat k imunitní odpovědi u poruch nálady. Jako takové jsou zvýšené hladiny sRAGE v naší studii pravděpodobně známkou imunitní odpovědi u COVID-19 spíše než zprostředkováním účinků zápalu plic na fyzioafektivní jádro. Hypoxie může upregulovat expresi genu ACE2 a hladiny proteinů v plicích a ledvinách, což může přispět k závažnosti COVID-19 (Shenoy et al., 2020).

Nicméně zvýšené hladiny ACE2 stanovené v naší studii nebyly spojeny s žádným afektivním nebo psychosomatickým skóre po zvážení role imunitní odpovědi. Důležité je, že naše analýza PLS ukázala, že jedno běžné „infekční imuno-zánětlivé jádro“ podporuje plicní léze spojené s pneumonií, snížené SpO2 a imunitní aktivaci a že toto jádro vysvětluje 70 procent rozptylu ve fyzio-somatickém jádru a relevantní část rozptyl v melancholii (31,1 procenta), nespavosti (30 procent při sdílení s BMI) a neurokognitivních poruchách (8,8 procenta). Můžeme tedy dojít k závěru, že akutní infekce SARS-CoV-2 je často doprovázena plicními lézemi a sníženým SpO2, o kterých je známo, že indukují imunitní-zánětlivé dráhy (Sadhukhan et al., 2020) a že zvýšený výskyt neuropsychiatrické symptomy u COVID{16}} by měly být alespoň částečně přisuzovány infekčně-imunitně-zánětlivému jádru COVID-19. SARS-CoV-2 navíc může infikovat mozek a způsobit neurozánět (Pan et al., 2020) a to je považováno za další zdroj neuropsychiatrických příznaků včetně chronické únavy po uzdravení (Mandal et al., 2021).

5. Omezení

6. Závěry

Toto je náš produkt proti únavě! Pro více informací klikněte na obrázek!

Reference

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Hrudní CT zobrazení signatury infekce koronavirovým onemocněním 2019: ve snaze o vědecké důkazy. Truhla 158, 1885–1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Souvislost mezi duševním zdravím a akutním infekčním onemocněním u národního vzorku 18-až 24-letých vysokoškoláků. J. Amer. Kol. Zdraví 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Celkový a ionizovaný vápník a hořčík jsou významně sníženy u pacientů s dosud neléčenou depresí: účinky antidepresiv a asociace s imunitní aktivací. Metab. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Zvýšení angiotenzin konvertujícího enzymu 2, sRAGE a imunitní aktivace, ale snížení vápníku a hořčíku u COVID-19: asociace s abnormalitami CT hrudníku a sníženou periferní saturací kyslíkem. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. U schizofrenie jsou imunitní-zánětlivé dráhy silně spojeny s depresivními a úzkostnými symptomy, které jsou součástí latentního rysu, který zahrnuje neurokognitivní poruchy a symptomy schizofrenie. J. Afekt. Porucha. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Oxidační/nitrosativní stres a imuno-zánětlivé dráhy u deprese: léčebné důsledky. Curr. Pharm. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Řízení míry falešných objevů: praktický a účinný přístup k vícenásobnému testování. JR Stat. Soc. Ser. B Stat. Methodol. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Uzamčení, karanténní opatření a sociální distancování: asociace s depresí, úzkostí a úzkostí na začátku COVID{{ 2}} pandemie mezi dospělými z Německa. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Environmentální, neuroimunitní a neurooxidační stresové interakce u syndromu chronické únavy. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Environmentální, neuroimunitní a neurooxidační stresové interakce u syndromu chronické únavy. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Nová infekce koronavirem (COVID-19) u lidí: přehled rozsahu a metaanalýza. J. Clin. Med. 9, 941.

Bouttell, J., Blane, D., Field, R., Heggie, R., Jani, B., Kelly, J., MacPherson, K., O'Donnell, K., Rana, D., Rattray, G ., 2020. Hodnocení COVID-19 v primární péči: identifikace symptomů, známek, charakteristik, komorbidit a klinických příznaků u dospělých, které mohou naznačovat vyšší riziko progrese do závažného onemocnění.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Hypokalcemické poruchy. Nejlepší praxe. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 32, 639-656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Psychologický dopad karantény a jak jej snížit: rychlý přehled důkazů . Lancet 395, 912–920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Psychologický dopad epidemie COVID-19 na vysokoškoláci v Číně. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Corona Virus Resource Center. Univerzita Johnse Hopkinse a lékařství. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. CT zobrazování a diferenciální diagnostika COVID-19. Umět. Doc. Radiol. J. 71, 195–200.

Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., Akarid, K., 2021. Prozánětlivé cytokiny v patogenezi COVID-19: co jde špatně? Microb. Patog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Deprese a riziko hospitalizace pro zápal plic v kohortové studii starších Američanů. J. Psychosom. Res. 77, 528-534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Pokora a přijetí: práce v rámci naše limity s dlouhým COVID a myalgickou encefalomyelitidou/chronickým únavovým syndromem. J. Orthop. Sportovní fyz. Ther. 51, 197–200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Hladiny cytokinů a chemokinů u pacientů s těžkou horečkou s virem trombocytopenie syndromu. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hypokalcémie je výrazný biochemický rys hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Endokrinní 71, 9–13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrillo, A., Giustina, A., 2020. Hypokalcémie je vysoce rozšířená a předpovídá hospitalizace u pacientů s COVID-19. Endokrinní 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Sérové ​​hladiny solubilního receptoru pro koncové produkty pokročilé glykace (sRAGE) u pacientů s různými psychiatrickými poruchami. Neurosci. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J., et al., 2020. Senzitivita CT hrudníku na COVID-19: srovnání s RT-PCR. Radiologie 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Zobrazení plicní virové pneumonie. Radiologie 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Problémy duševního zdraví a vystavení na sociálních sítích během vypuknutí COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mechanismy vysvětlující svalovou únavu a bolest svalů u pacientů s myalgickou encefalomyelitidou/chronickým únavovým syndromem (ME/CFS): přehled nedávných poznatků. Curr. Rheumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Účinky uzamčení Covid-19 na duševní zdraví a poruchy spánku v Itálii. Int. J. Environ. Res. Veřejné zdraví 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Hodnocení stavů úzkosti hodnocením. Br. J. Med. Psychol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Stupnice hodnocení deprese. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatrie 23, 56–62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: glosář pojmů pro zobrazování hrudníku. Radiologie 246, 697–722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Klinické rysy pacientů nakažených novým koronavirem z roku 2019 v čínském Wu-chanu. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Generalizovaná úzkostná porucha, symptomy deprese a kvalita spánku během vypuknutí COVID-19 v Číně: webový průřezový průzkum. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Těžký akutní respirační syndrom: historické, epidemiologické a klinické rysy. Infikovat. Dis. Clin. Severní Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Chronický nedostatek hořčíku a lidská onemocnění; čas na přehodnocení? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Strojové učení pod dohledem k dešifrování komplexních souvislostí mezi neuroimunitními biomarkery a kvalitou života u schizofrenie. Metab. Brain Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. U schizofrenie, deprese, úzkosti a fyziosomatických symptomů silně souvisí s psychotickými symptomy a excitací, poruchy epizodické paměti a zvýšená produkce neurotoxických katabolitů tryptofanu: multivariační studie a studie strojového učení. Neurotox. Res. 33, 641–655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Špatné klinické výsledky u pacientů s pneumonií a depresivní poruchou. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. Psychologický účinek karantény COVID-19 na mladé dospělé Řeky: rizikové faktory a ochranná role každodenní rutiny a altruismu. Int. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Narativní přehled koronavirové nemoci 2019 (COVID-19): klinické, epidemiologické charakteristiky a systémové projevy. Internovat. Emerg. Med. 1–16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. CT hrudníku u COVID-19: co potřebuje vědět radiolog. Rentgenografie 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Tumor nekrotizující faktor-alfa konvertáza (ADAM17) zprostředkovává regulované uvolňování ektodomény receptor koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV), angiotenzin konvertující enzym-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Mechanistická vysvětlení toho, jak hrají roli v patofyziologii unipolární deprese buněčně zprostředkovaná imunitní aktivace, zánět a oxidační a nitrosativní stres a jejich následky a průvodní jevy. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 764–785.

Lindner, HA, Vel´asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Ochrana plic vs. řešení infekce: interleukin 10 podezřelý z dvojitého obchodování s COVID-19. Přední. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Podélné charakteristiky lymfocytárních odpovědí a cytokinové profily v periferní krvi pacientů infikovaných SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Klinické a biochemické indexy od pacientů infikovaných {{1}nCoV spojené s virovou zátěží a poškozením plic. Sci. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 poranění plic a vysokohorský plicní edém. Falešná rovnice s nebezpečnými důsledky. Ann. Dopoledne. Thorac. Soc. 17, 918–921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Národní vzorce preskripce antidepresiv v léčbě dospělých s těžkou depresí v USA v letech 1996 až 2015: zástupce populace analýza založená na průzkumu. Přední. Psychiat. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Aktivace dráhy RAGE-NF-kappaB v reakci na oxidační stres u facioskapulohumerální svalové dystrofie. Acta Neurol. Scand. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. – přehled reakce akutní fáze u velké deprese. Neurosci. 4, 407-416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. U schizofrenie je syndrom chronické únavy a symptomy podobné fibromyalgii řízeny rozpadem paracelulárního dráha se zvýšeným zoulinem a neurotoxicitou spojenou s imunitní aktivací. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Poruchy imunity během velké deprese: upregulovaná exprese interleukin{1}} receptorů . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Kompenzační imunoregulační reflexní systém (CIRS) u deprese a bipolární poruchy. Mol. Neurobiol. 55, 8885-8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Vztahy mezi interleukinovou-6 aktivitou, akutní fáze proteinů a funkce osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny při těžké depresi. Psychiat. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Chronický únavový syndrom: Harveyho a Wesselyho (bio)psychosociální model versus bio (psychosociální) model založený na dráhách zánětlivého a oxidativního a nitrosativního stresu. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. 'Long-COVID “: průřezová studie přetrvávajících symptomů, biomarkerů a abnormalit zobrazování po hospitalizaci pro COVID-19. Hrudník 76, 396–398.