Nedostatek vitaminu D3 vede k poruchám imunity s těžkou únavou a depresí u řady nemocí

ANNA DOROTHEA HÖCKOVÁ

Ordinace interního lékařství, Kolín nad Rýnem, Německo

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktní

Nedávné imunitní údaje o nedostatku vitaminu D3 pomáhají jasněji porozumět chronickým únavovým onemocněním, jako jsou autoimunitní poruchy, rakovina a syndrom chronické únavy (CFS). Cesta vitaminu D3 je aktivována stresem a vyžaduje dostatečné zásoby prekurzoru 25- hydroxyvitaminu D3 pro správné buněčné a imunitní funkce. Při nedostatku vitaminu D3 je snížena sekrece antimikrobiálního peptidu katelicidinu, což vede k poruše auto/xenofagie. V důsledku toho dochází k dysregulaci fagocytózy, cytotoxicity, zpracování antigenu a prezentace antigenu. Nedostatek vitaminu D3 navíc ovlivňuje aktivaci T- a B-lymfocytů, stejně jako množství, zrání a funkci regulačních přirozených zabíječských T-buněk a jejich protějšků ve střevě, tj. shluk diferenciace receptoru T-buněk{{ 11}}pozitivní intraepiteliální lymfocyty. V důsledku toho se vrozená a adaptivní imunita dereguluje a dále k tomu přispívají mikrobiální účinky. Následují přetrvávající infekce, chronické záněty a únava. Substituce vitaminu D3 u takových stavů může pomoci zabránit nebo zmírnit takové chronické stavy, a to i u pacientů s rakovinou. Nedostatek vitaminu D3 a vápníku se vyskytuje u různých onemocnění, včetně poruch imunity (1-6) a stavů s chronickou únavou (7-15). Některé pozitivní zprávy o léčbě vitaminem D (11, 12, 15, 16) naznačují možnou souvislost mezi nedostatkem vitaminu D3 a chronickou únavou, vyčerpáním a depresí. Tento článek shrnuje imunitní reaktivitu související s hladinami vitaminu D3 a energetickou deregulaci při nedostatku vitaminu D3.

Klíčová slova: Vitamin D3, Únava, Deprese

Dostatečný přísun vitamínu D3 je důležitý pro správnou funkci lidských buněk a reakci na stres

Po aktivaci světlem v kůži a dalším enzymatickém zpracování je aktivní metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] prekurzoru vitaminu D3-, také nazývaný kalcitriol, syntetizován z bezprostřední prohormon 25- hydroxycholekalciferol (25OHD3) enzymem cytochrom p450-hydroxyláza27B1 (CYP27B1). Reakce je zprostředkována v ledvinách parathormonem a je závislá na vápníku (17). Tato endokrinní dráha slouží k těsné regulaci hladin vápníku v séru (5, 6, 17). Většina buněk však také konvertuje 25OHD3 na aktivní 1,25(OH)2D3, který slouží jako para- nebo autokrinní transkripční faktor vázající se na mnoho genových lokusů (17-22). Navíc 1,25(OH)2D3 epigenetickým způsobem přímo ovlivňuje buněčné signály a buněčné funkce (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 je důležitý buněčný regulátor a ovlivňuje buněčný vývoj, diferenciaci, proliferaci a řízení buněčného cyklu (20, 21). Různé druhy buněčného stresu způsobují aktivaci dráhy vitaminu D a tvorba 1,25(OH)2D3 vyžaduje dostatečný přísun prekurzoru 25OHD3, aby se vytvořila účinná ochranná reakce (17, 22). Zejména imunitní funkce jsou vysoce závislé na 1,25(OH)2D3. Adekvátní fungování imunitních buněk závisí na dráze vitaminu D3, která je iniciována expresí receptoru vitaminu D (VDR) a enzymu CYP27B1 aktivujícího vitamin D (1, 5, 17, 26-29). Kromě toho 1,25(OH)2D3 zprostředkovává indukci napěťově řízených chloridových a vápníkových iontových kanálů, které regulují sekreci buněčných produktů, např. transmiterů a imunitních granulí (23). Komplexní souhra účinků vyvolaných vitamínem D3- vedoucí k imunitní účinnosti a vyváženým imunitním reakcím jsou shrnuty na obrázcích 1-3.

Fyzické a funkční epiteliální bariéry jsou zesíleny 1,25(OH)2D3

V první fázi obrany na dermálních a slizničních bariérách 1,25(OH)2D3 reguluje genovou expresi hlavních proteinů odpovědných za utěsnění těsných spojení epitelu, tj. klaudinů, čímž stabilizuje kožní a slizniční bariéry (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 zvyšuje diferenciaci keratinu (33-34), moduluje mitogenem aktivovanou proteinkinázovou signalizaci v keratinocytech tím, že má protizánětlivé a ochranné účinky (35) a snižuje matrix metaloproteinázu{{16} } (36). Také 1,25(OH)2D3 chrání před radiačními účinky (37) a před programovanou buněčnou smrtí ve stresovaných keratinocytech (38). 1,25(OH)2D3 snižuje schopnost reakce interleukinem-2(IL-2)-aktivovaných T-lymfocytů, a tak snižuje stresem vyvolané lokální zánětlivé reakce (39).

Obrázek 1.Doplňování vitaminu D3 zajišťuje účinnou mikrobiální eliminaci, přesto v kombinaci s rychlou ochranou proti zánětu a imunoregulací.

Vliv 1,25(OH)2D3 na Αantimikrobiální peptidy (AMiPs)

AMiP jsou produkovány po mikrobiální expozici epiteliálními buňkami, přirozenými zabíječskými buňkami (NK), δ-T-lymfocyty a také B-lymfocyty (28, 29, 40, 41), které slouží jako důležité biochemické bariéry. AMiP destabilizují bakteriální membrány kationtovými a elektrostatickými účinky (28, 29, 40). Kromě toho jsou multifunkční a vážou se na určité receptory buněčné signalizace a na DNA (42-45). Interagují s imunitními, endoteliálními a epiteliálními buňkami (42, 46, 47), zvyšují fagocytózu, auto/xenofagii, buněčnou cytotoxicitu, chemoatrakci imunitních buněk, indukci paměťových T-buněk, angiogenezi a hojení ran (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiP mají také imunoregulační účinky tím, že potlačují prozánětlivé cytokiny, snižují expresi toll-like receptorů (TLR) a neutralizují endotoxiny (27, 28, 42, 46, 47). U lidí 1,25(OH)2D3 významně zvyšuje expresi dvou antimikrobiálních peptidů, nazývaných katelicidin a defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Důležité je, že AMiP působí synergicky s 1,25(OH)2D3, zlepšují vrozené imunitní funkce, stejně jako snižují zánět a adaptivní imunitní regulaci. Jako protiopatření snižují bakteriální toxiny expresi katelicidinu (51). Je zajímavé, že na rozdíl od lidí myši, které nejsou vystaveny slunci, regulují expresi katelicidinu nezávisle na 1,25(OH)2D3 (52). Sekreční imunoglobulin A (sIgA), další biochemická bariéra kůže a sliznice, je podporován 1,25(OH)2D3 spíše nepřímo indukcí exprese receptoru pro krystalizaci fragmentu imunoglobulinu A (IgA Fc) na fagocytech, což vede ke zvýšené vazbě sIgA ( 53-55). Kromě toho 1,25(OH)2D3 indukuje chemokinový receptor s motivem CC-10 (CCR10) v lidských B-buňkách, což má za následek zvýšenou diferenciaci B-buněk na sekreční buňky IgA s potenciálem navádění do střeva ( 56, 57).

Auto/xenofagie jako důležitý buněčný reostat a její vztah k 1,25(OH)2D3 a katelicidinu

Autofagie, infekce také nazývaná imuno- nebo xenofágie, je nezbytná pro fungování buněk a imunitního systému (58-62). Poškozený materiál (např. buňka nebo tkáň) je degradován ve vícestupňovém procesu, přičemž jeho produkty se používají pro funkční adaptaci, recyklaci stavebních bloků a výrobu energie (58, 60). Autofagie funguje jako reostat, spojující vnitřní a vnější podmínky s buněčnými regulačními cestami (60, 63). Jednotlivé autofagické kroky (iniciace/indukce s nukleací; prodloužení a uzavření autofagozomální dvojmembrány; zrání a fúze s lysozomem) generují auto(fago)lysozom, který degraduje nebo vytlačuje požitý materiál s větší účinností než fagolysozom ( 52, 58, 60, 62, 64). Auto/xenofágii spouští tři buněčné signalizační systémy. Za prvé, inhibice komplexu savčího cíle rapamycinu (mTOR)-AuTophaGy-related-1 (ATG1); za druhé, komplex beclin1/fosfoinositol-3kináza C3/vakuolární protein asociovaný s proteinem (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); a za třetí, proteiny související s AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 a ATG7-ATG3-ATG8/protein 1A/1B-lehký řetězec 3 spojený s mikrotubuly (LC3) /proteinový komplex spojený s receptorem kyseliny gama-aminomáselné (GABARAP) (59). Tyto signální systémy reagují na stres aktivací TLR nebo receptorů podobných nukleotidové oligomerizační doméně (NOD), nukleárního faktoru-ĸB (NF-kB) a prozánětlivých cytokinů, jako je interferon-gama (IFN-) a nádorové nekrotický faktor-alfa (TNF-), jakož i zvýšením intra- nebo subcelulárního vápníku s následnou aktivací adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Důležité je, že v autofagolyzozomech jsou vlastní a ne-vlastní peptidy spojeny s molekulami prezentujícími antigen (58, 62), což je proces, který podstatně přispívá k imunitní kontrole, protizánětlivé aktivitě a imunitní paměti (59, 62, 68-70 ) a indukci autotolerantních T-buněk (58, 65). Epiteliální buňky brzlíku a thymocyty využívají účinnou auto/xenofagii pro pozitivní a negativní selekci T- a B-buněk (71). Bylo hlášeno, že deregulovaná autofagie má za následek autoimunitní onemocnění (62, 64) a rakovinu (63, 72). 1,25(OH)2D3 zvyšuje auto/xenofágii na mnoha úrovních, jako je exprese receptoru NOD2, nábor ATG16L do místa vstupu bakterií (73) nebo aktivace PI3KC3, čímž podporuje iniciaci, nukleaci a prodloužení autofagozomální membrány ( 64). Co je však v auto/xenofagii účinnější, je spolupráce jak 1,25(OH)2D3, tak katelicidinu (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Obě látky zvyšují expresi genu beclin{44}} (66, 75, 76) a podporují zrání autofagosomů a také lysozomální fúzi (26, 64, 74). Zvyšují také kyselost a proteázovou aktivitu v autofagolyzozomech (66, 74). Je zajímavé, že vyšinutá autofagie kompromituje expresi katelicidinu a odhaluje obousměrnou vazbu mezi katelicidinem a autoxenofagií (64). Auto/xenofagie dále závisí na negativních kontrolních mechanismech (77). Negativní regulační regulátory zahrnují členy samotného autofagického aparátu, jako je ATG16L1 a komplex ATG5-ATG12, což vede ke snížení produkce IL-1, IL-18 a typu I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 přispívá k negativní kontrole inhibicí prozánětlivých signálů, jako jsou NF-kB, TNF-, IFN-, a podporou inhibitoru cyklin-dependentní kinázy P19INK4D (64).

Obrázek 2Nejdůležitější přímé a nepřímé kooperativní a částečně obousměrné imunitní účinky dráhy vitaminu D3. 25-OHD3 25- hydoxyvitamin D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihydroxyvitamin D3; VDR receptor vitaminu D; mDC myeloidní dendritické buňky, NK T-buňky Natural Killer T-buňky.

Obrázek 3Deplece vitaminu D3- má za následek podstatný vrozený imunitní defekt, zatímco očekávaná adaptivní imunitní intolerance je pravděpodobně modifikována mechanismy mikrobiální imunitní subverze, vyznačující se výraznou imunitní tolerancí, navzdory doutnajícímu chronickému zánětu. Bude následovat hierarchie dalších kroků imunitní deregulace, která vyvrcholí problémem chronického nedostatku vápníku s exacerbací imunoregulace.

Endo- a fagocytóza jsou zesíleny 1,25(OH)2D3 a katelicidinem

1,25(OH)2D3 zvyšuje endocytózu zvýšenou genovou expresí receptorů vychytávání antigenu, včetně manózového receptoru a FC-receptoru II (CD32) (74, 78). Fagocytóza je podporována 1,25(OH)2D3-zprostředkovaným zvýšením zrání makrofágů, lysozomální produkcí kyselých fosfatáz a superoxidu vodíku (H2O2) a zvýšenou xenofagií (1, 5, 28, 50, 79). Ačkoli podporuje endocytózu a fagocytózu, 1,25(OH)2D3 snižuje prezentaci antigenu, aktivaci T-buněk a sekreci prozánětlivých cytokinů (80, 81). Spolupráce 1,25(OH)2D3, katelicidinu a autoxenofagie optimalizuje neutralizaci endotoxinem indukované prozánětlivé produkce TNF a oxidu dusnatého (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 indukuje imunitní tolerantní myeloidní dendritické buňky a regulační T-buňky

Vrozená a adaptivní imunita je spojena s dendritickými buňkami (DC), které organizují adaptivní imunitní reakce a protizánětlivou regulaci (56, 83, 84). Nejznámějšími subtypy DC jsou myeloidní (mDC) a plazmacytoidní (pDC) dendritické buňky (56, 83, 85). mDC jsou buňky prezentující antigen (86) ​​a nesou povrchové receptory vázající antigen z hlavní skupiny histokompatibility (MHC) (83, 86, 87), stejně jako receptory podobné MHCI, např. jako glykoproteinový shluk člena rodiny diferenciačních proteinů -1 (CD1d) (83). Aktivované mDC vylučují IL-12 (87, 88) a indukují odlišné populace T-buněk, jako jsou Th1- buňky pro intracelulární a Th17- buňky pro extracelulární patogeny a Th{{24 }} populace s regulačními T-buňkami (Treg) pro neúplně zničené patogeny (86, 87). Bez aktivace jsou mDC vysoce závislé na 1,25(OH)2D3, což vyvolává podstatnou imunitní toleranci (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Nezralé mDCS, dosud nestimulované, a jejich prekurzorové buňky exprimují hojné VDR, na rozdíl od stimulovaných mDC. Proto si více diferencované mDC s menší expresí VDR zachovávají svůj požadovaný obranný potenciál (56, 84, 88). Nicméně i při antigenní stimulaci jsou mDC tolerantnější, když je přítomen 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-indukovaná imunitní tolerance je způsobena down-regulací prozánětlivých molekul v mDC, jako jsou CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 a chemokinový ligand 17 s motivem CC (CCL17) (56, 84, 88). Kromě toho jsou imunoinhibiční molekuly up-regulovány, včetně imunoglobulinu podobného transkriptu-3 (ILT3) a ligandu programované smrti-1 (PDL-1) (56, 84). Výsledkem je, že mDC vylučují méně IL-12, ale více IL-10 a transformačního růstového faktoru (TGF) (26, 56, 91), což podporuje posun od Th17 a Th9 k regulačním CD4 plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Tregs exprimují zvýšené inhibiční receptory včetně FOXP3 a cytotoxický lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Zajímavá je indukce vzájemné tolerance pozorovaná mezi DC a Tregs (56, 96). Nicméně indukce významné Th2-polarity pomocí 1,25(OH)2D3 byla nedávno zpochybněna (97). Tolerance T-buněk indukovaná 1,25(OH)2D3- je také zprostředkována přímým působením na aktivované T-buňky (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 snižuje proliferační aktivitu Th1 buněk snížením exprese prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-2, IFN- a TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 také zvyšuje T-buněčnou sekreci IL-4 a IL-13 (90) tím, že indukuje stresový a translační inhibitorový protein cytidin cytidin-adenosin-adenosin-thymidinový boxový motiv (CCAAT )/ homologní protein enhancer-binding protein (EBP) (CHOP) (101, 102) a indukuje důležité Th2 transkripční faktory, jako je signální přenašeč a aktivátor transkripce-6 a GATA-binding protein a CD 200 , molekula podobná imunoglobulinu na CD4 plus T-lymfocytech, která inhibuje diferenciaci Th17 (103). Ochranná slizniční tolerance je také indukována 1,25(OH)2D3 zvýšením slizničního navádění imunoregulačních dendritických buněk (1, 28, 104-106). Stresem a 1,25(OH)2D3-indukcí proteinu regulujícího hladinu vitaminu D (VDUP1) navíc potlačuje prozánětlivé lymfocyty v lamina propria (107). Na rozdíl od mDC jsou pDC specializované na kontrolu viru prostřednictvím sekrece IFN- (56, 84, 89). Také indukují Tregs, ale zdá se, že jsou nezávislé na 1,25(OH)2D3 (56). pDC indukují Tregs a adaptivní imunitní toleranci několika způsoby: i) up-regulací indukovatelného kostimulačního ligandu (ICOSL) s nebo bez sekrece indolamin 2,3-dioxygenázy (IDO) (84, 108), ii ) up-regulovanou expresí IL-27, IL-10 a TGF- 1-zprostředkovanou inhibicí polarizace Th17 (84, 85), iii) sekrecí vazoaktivního střevního polypeptidu (VIP ) při stavech, jako je chronický zánět a/nebo autoimunita (109), a iv) thymickým stromálním lymfopoetinem (TSLP) prostřednictvím pDC nebo epiteliálních buněk (84, 110). Tregs jsou také indukovány kyselinou retinovou (84, 111).

Kathelicidin a NK buňky ve vrozené a adaptivní imunitě

NK buňky jsou aktivovány přímým DC/NK kontaktem a spolupracují s CD8 plus cytotoxickými T-buňkami (112, 113). Další aktivační signály obousměrným způsobem mohou být přijímány a vysílány do makrofágů, polymorfonukleárních leukocytů, T- a B-lymfocytů, žírných a epiteliálních buněk nebo jako inhibiční signály z Tregs (112, 114, 115, 116). NK buňky vylučují antimikrobiální peptidy, jako je -defensin a cathelicidin (48, 115, 117) a vyvolávají protizánětlivé, imunoregulační (118) a imunitní paměťové účinky (112, 113, 115). Jejich zrání a funkce závisí na signalizačním prostředí prostředí (112-114, 118, 119). Spolehlivé hodnocení funkcí NK buněk in vivo je však omezeno složitou buněčnou kinetikou a proměnlivými signály z okolního prostředí (114, 120, 121). „Vyčerpané“ efektorové buňky NK byly popsány u chronických infekčních procesů (113). Kvůli těmto komplexním vztahům zůstávají uváděné účinky 1,25(OH)2D3 na NK buňky rozporuplné. Některé zprávy popisují inhibiční účinky (122) se sníženou aktivací NK buněk a cytotoxicitou u potkanů ​​(123-125), sníženou chemotaxí NK buněk proti eozinofilům a sníženou sekrecí IL-15- indukovanou IL-8 ( 126). Jiné prokázaly inhibici aktivace NK buněk pomocí 1,25(OH)2D3, ale žádnou inhibici cytotoxicity, s obrácenou inhibicí po imunitní aktivaci se sekrecí IL-2 nebo přidáním exogenního IL-2 (127, 128) . Ve zjevném kontrastu byla u pacientů na hemodialýze pozorována zvýšená cytotoxicita NK buněk po léčbě aktivním vitaminem D3 (kalcitriol) (129). Zvýšená cytotoxicita NK vůči rakovinným buňkám byla výsledkem zvýšení katelicidinu vyvolaného 1,25(OH)2D3- (46, 48). Nepřímé pozitivní účinky na NK cytotoxicitu byly zprostředkovány 1,25(OH)2D3- indukovaným zvýšením syntézy glutathionu (130, 131) a 1,25(OH)2D3-indukovaným zvýšením extracelulárního hladiny vápníku se zvýšenou aktivitou proteinkinázy C (PKC) a N-alfa-benzyl-oxykarbonyl-L-lysinthiobenzylester (BLT) esterázy (132). Kromě toho diferenciace a zrání NK buněk byly zesíleny expresí VDUP1, což je účinek, který by mohl být dále zesílen rozdílným buněčným přílivem vápníku (107, 133).

Receptor vitaminu D a 1,25(OH)2D3 jsou nejdůležitější pro invariantní NK T-buňky

NK T-buňky exprimují NK a T-buněčné typově specifické receptory (134, 135). Většina NK T-buněk patří do podskupiny invariantních NK T-buněk, nazývaných také NK buňky I. třídy (110, 136- 139), které se funkčně podobají spíše Tregs než NK buňkám (134, 135). Jsou považovány za nejdůležitější pro celkovou imunitní rovnováhu (134, 140, 141). Termín „invariantní“ odkazuje na jejich semi-invariantní speciální receptor T-buněk (TCR) s invariantním alfa a omezeným beta řetězcem (140). Na rozdíl od konvenčních T-buněk konstitučně vylučují IL-4 a IFN- a rychle zvyšují sekreci po imunitním testu (134-136). IL-4 je důležitý pro aktivaci imunitních B-buněk (142) a zabraňuje nadměrné imunitní stimulaci, chronickému zánětu a autoimunitě (136). Naproti tomu IFN- je důležitý pro virovou clearance, další imunitní aktivaci, antimikrobiální obranu (143, 144) a zrání fagozomů (52). Podobně jako NK buňky i invariantní NK T-buňky vyvíjejí jak imunitní aktivační, tak imunoregulační aktivitu a spojují vrozené a adaptivní imunitní funkce vzájemným a vícerozměrným přeslechem (145-148). Zesilují cytotoxické odpovědi CD8 plus T-buněk indukcí exprese CD70 na dendritických buňkách (147). Invariantní NK T-buňky se skládají z několika podskupin s funkčními rozdíly (145, 146). Jejich počet se zdá být snížen u některých autoimunitních onemocnění (145, 146). Invariantní NK T-buňky jsou pevně spojeny s dráhou vitaminu D (100, 136-139). Vývoj a funkce dvojitě pozitivního intrathymického invariantního NK T-buněčného prekurzoru závisí výhradně na intrathymické expresi VDR a VDR závislé indukci neklasického MHCI receptoru CD1d (100, 136-139). CD1d je strukturálně spojen s 2-mikroglobulinem, podobně jako receptor MHCI (134, 140). CD1d receptor představuje vlastní antigeny, přednostně endogenní lipidy a glykolipidy (136, 138, 141). Invariantní NK T-buňky jsou samy reagující, ale ne sebedestruktivní (134, 136-138).

Zatímco selekce agonistů invariantních NK T-buněk je dokončena v brzlíku, úplné zrání je dokončeno na periferii, kde invariantní NK T-buňky přednostně obývají játra a slezinu (140, 141, 143, 145). Během svých specifických diferenciačních kroků ztrácejí invariantní NK T-buňky CD8, často také CD4 koreceptor (100). Začínají exprimovat receptory linie NK, jako je aktivační receptor integrálního membránového proteinu typu II (NKG2D), členovéz rodiny Ly-49 a konečně marker asociovaný s buňkami přirozeného zabíječe (NK) NK1.1 (CD161) (138) a paměťový CD44 receptor T-buněk (137). Během těchto kroků zrání se získávají imunoregulační vlastnosti s ochranou proti patogenům, rakovině a autoimunitě (145, 146). Je zajímavé, že nejen 1,25(OH)2D3, ale také VDUP1 je vyžadován pro invariantní vývoj NK T-buněk (133). Studie na myších s vyřazeným VDR odhalily snížený počet invariantních NK T-buněk a sníženou sekreci IFN- a Il{21}} po expozici antigenu (100, 136, 149, 150). Zrání buněk bylo narušeno s neschopností up-regulovat receptory CD44 plus a NK1.1 plus (100, 138, 149-151). U myší divokého typu s nedostatkem vitaminu D3-bylo sníženo množství invariantních NK T-buněk v důsledku zvýšené apoptózy v brzlíku, ale po doplnění vitaminu D3 měly téměř normální buněčnou funkci (100, 106, 138, 150). Substituce 1,25(OH)2D3 však plně neobnovila invariantní počet NK T-buněk, tento účinek se dokonce přenesl na jejich potomky, pravděpodobně v důsledku epigenetických změn vyvolaných nedostatkem vitaminu D3 (150). Zvířata s deficitem VDR i vitaminu D byla náchylná k rozvoji zánětlivého onemocnění střev a experimentálně indukované encefalomyelitidy (32, 100, 106, 149).

Intraepiteliální CD8 TCR buňky jsou invariantní NK T-buňky ekvivalentní buňkám střevní sliznice a jsou nezbytné pro lokální imunitní rovnováhu

Ve střevním epitelu bylo zjištěno, že buněčná populace funkčně připomíná invariantní NK T-buňky (32, 100, 106, 136). Vyvíjejí se také ze stejné intrathymické invariantní NK T-prekurzorové buňky. Stejně jako invariantní NK T-buňky závisí na selekci intrathymického agonisty, jsou samy reagující bez sebedestrukce a vykazují fenotypy regulačních nebo paměťových buněk (32, 100). Na rozdíl od invariantních NK T-buněk exprimují střevně specifický homodimerní řetězec CD8 plus v přítomnosti IL-15 (152) a jsou identifikovány jako TCR plus CD8 plus intraepiteliální lymfocyty (100, 106, 136) . Střevní sliznice zvířat s knokautovaným VDR obsahuje pouze polovinu více buněk CD8 plus a intraepiteliální lymfocyty CD4/CD8 zcela chybí, pravděpodobně kvůli selhání střevního navádění (3, 100, 106, 136).

Aktivované B-buňky vyjadřují VDR a interakce B-buňky/invariantní NK T-buňky modulují imunitní odpovědi

Aktivované B-buňky, stejně jako aktivované T-buňky, exprimují VDR. B lymfocyty zprostředkované svým antigenně specifickým B-buněčným receptorem také prezentují antigeny a podporují fagocytózu (153, 154). Konečně aktivované B-buňky vylučují katelicidin a interakcí s 1,25(OH)2D3 a katelicidinem přispívají k optimální imunitní obraně a rovnováze (155, 156). 1,25(OH)2D3 přímo inhibuje proliferaci B buněk stabilizací inhibitoru cyklin-dependentní kinázy p27 (157). Inhibuje také diferenciaci „post-switch“ paměťových B buněk a plazmatických buněk a snižuje produkci a sekreci imunoglobulinů, např. inhibicí signalizace CD40 (56, 157, 158), zejména IgE (158). 1,25(OH)2D3 podporuje apoptózu B-lymfocytů, sekreci IL-10 a expresi CCR10 (56, 157). Je důležité, že bylo popsáno několik typů interakcí B-buňka/invariantní NK T-buňka. Za prvé, invariantní NK T-buňky podporují produkci protilátek B-buněk a proliferaci paměťových B-buněk, a to i bez pomoci CD4-T-buněk (159). Za druhé, invariantní NK T-buňky snižují proliferaci a podporují apoptózu slezinných samovolně reaktivních, CD1d- a IL-18- exprimujících B-buněk marginální zóny (MZB) s vrozeným autoimunitním potenciálem (160-163). Za třetí, invariantní NK T-buňky zvyšují proliferaci imunoregulačních folikulárních B-buněk (162), zatímco MZB a DC naopak aktivují invariantní NK T-buňky (164). Kromě toho se zdá, že vysoká povrchová exprese CD1d na nezralých B-buňkách je nezbytná pro proliferaci a diferenciaci invariantních NK T-buněk (165). Pacienti se systémovým lupus erythematodes (SLE) mají defekt subcelulárního transportu CD1d specifický pro B-buňky, který způsobuje snížené množství povrchového CD1d. Mají také snížený počet invariantních NK T-buněk se sníženou stimulací IL{64}} a sníženou sekrecí IFN- a TNF-, zatímco sekrece IL-10 je zvýšena (165). Tento transportní defekt nebyl nalezen u jiných imunitních buněk. V těchto experimentech byl vyloučen vnitřní invariantní defekt NK T-buněk. Z neznámých důvodů nemohla normální povrchová exprese CD1d na jiných typech buněk, jako jsou kortikální thymocyty, zóna pláště lymfatických uzlin a MZB sleziny, a klidové monocyty kompenzovat tento SLE-specifický vnitřní defekt B-buněk (165). Nejzajímavější je, že pacienti se SLE, kteří reagovali na léčbu rituximabem, vykazovali obnovené charakteristiky CD1d v nezralých CD1dhi B-buňkách a normalizaci počtu, aktivace a funkce invariantních NK T-buněk (165).

Diskuse

Jak je zde ukázáno, hladiny vitaminu D3, metabolismus a fyziologická imunoreaktivita spolu úzce souvisí. Nedostatečná hladina a aktivity D3 může způsobit imunitní dysregulaci, která má za následek různá onemocnění a může negativně ovlivnit průběh celé řady onemocnění. Počáteční příznaky nízké hladiny 25OHD3 jsou občasná únava a opakující se infekce, které odeznívají sezónně nebo po dovolené. Zákeřně se může časem vyvinout chronický únavový syndrom, typicky podporovaný stresujícími a vyčerpávajícími životními podmínkami, infekcemi, traumatickými nebo toxickými zraněními. Charakteristické znaky chronického únavového syndromu/myalgické

encefalopatie (CFS/ME) jsou těžká a invalidizující únava, nepřítomnost horečky i přes celkovou nevolnost připomínající akutní infekci a námahou vyvolané zhoršení funkčních postižení, jakož i mnoho dalších příznaků, zejména generalizovaná bolest, poruchy spánku a gastrointestinální nepohodlí. Chybí zjevné poškození orgánů, převažují reaktivní depresivní symptomy. Posun příznaků k fibromyalgii (FMS) se zdá být pravidlem, když pacienti stárnou. Typicky FMS koreluje s chronickými kosterními poruchami s nízkou zánětlivou aktivitou a neuropatickými bolestmi. Přesto mnoho lidí nezískává CFS/ME nebo FMS. Trpí jednoznačnými nemocemi, které mají být spouštěny nedostatkem nebo nedostatkem vitaminu D3. Invalidující únava obvykle doprovází chronická zánětlivá a autoimunitní onemocnění, stejně jako rakovinu, zatímco méně závažnou únavu obvykle uvádějí pacienti s chronickou degenerací tkání. Silná chronická únava byla pozorována i u psychiatrických onemocnění. Pacienti často považují únavu za nejvíce invalidizující ze všech ostatních symptomů onemocnění. Ačkoli se objevují náznaky, že nízká hladina 25OHD3 může způsobovat chronickou únavu, může to také vysvětlit změna životního stylu a chování, zejména s ohledem na pacienty, kteří se zdají být depresivní nebo vyčerpaní. Kromě toho je měření chronické únavy vysoce subjektivní.

Diagnóza deprese nebo vyčerpání je však také subjektivní, zejména pokud se nebere v úvahu diferenciální diagnóza CFS/FMS nebo FMS. Naproti tomu u chronických zánětlivých, autoimunitních nebo maligních onemocnění lékaři oceňují únavu nepochybně jako nemoc způsobenou. Abychom překonali obvyklé předsudky vůči chronické únavě, je třeba vzít v úvahu, že zánět může nejen vyvolat únavu, ale také alteraci mitochondriálních funkcí, auto/xenofagii nebo spojení excitace-metabolismus v důsledku snížených subcelulárních zásob vápníku (22, 166, 167). Naštěstí stále větší počet autorů uznává význam vitaminu D v imunoregulaci (168-180). Epidemiologické studie uvádějí korelaci mezi nedostatečnou hladinou 25OHD3 a několika imunitními onemocněními, jako jsou chronické plicní infekce (168-170), roztroušená skleróza (171-174), SLE (175, 180), diabetes a kardiovaskulární onemocnění (22, 176) a rakovina (7, 177-179). Kromě toho byly před nástupem roztroušené sklerózy zjištěny nízké hladiny 25OHD3 a zvýšená imunoreaktivita proti viru Epstein-Barrové (171) a v aktivních lézích byla zjištěna up-regulace VDR a CYP27B1 (174). Nízké hladiny 25OHD3 také korelovaly s recidivou zánětlivých lézí páteře (172) a sníženým přežitím u rakoviny vaječníků (179). Bylo zjištěno, že genetické variace v enzymech dráhy vitaminu D zvyšují riziko roztroušené sklerózy (173) a diferencovaného karcinomu štítné žlázy (178). Nízké hladiny 25OHD3 byly také převládající u pacientů s FMS a CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Na rozdíl od těchto epidemiologických studií jsou intervenční studie stále vzácné a malého rozsahu. Po jednom roce léčby 2,000 IU (50 ug)/den cholekalciferolu se zánětlivé a hemostatické markery a aktivita onemocnění u SLE zlepšily (180).

Toto je náš produkt proti únavě! Pro více informací klikněte na obrázek!

Dávka 800 IU (20 ug) cholekalciferolu/den aplikovaná po dobu 25-10 měsíců zlepšila únavu u pacientů s myasthenia gravis (10). Výsledky rehabilitace se zlepšily po suplementaci vitaminu D u pacientů s více nemocemi (16). 4,000 IU (100 μcg) cholekalciferolu/den po dobu jednoho roku významně snížilo recidivující infekce dýchacího traktu (169). Důležité je, že pilotní studie prokázala zřetelně zlepšenou mitochondriální oxidační funkci po normalizaci hladin 25OHD3 u 12 pacientů s vážným nedostatkem vitaminu D3-s chronickou únavou a myopatií (166). Velké intervenční studie a jasné důkazy o užitečnosti léčby vitaminem D3 však stále chybí. Jednou z příčin zjevné neochoty provést větší intervenční studie může být pokračující debata a celková nejistota ohledně dávek a možných vedlejších účinků léčby vitaminem D3. Včasná diagnostika základního nedostatku nebo nedostatečnosti vitaminu D3 a adekvátní léčba, a to i ve stadiu nevysvětlitelné chronické únavy, je zaručena. Měření hladin prekurzoru 25OHD3 v krvi je snadné a nákladově efektivní. Naopak zvýšená hladina aktivního metabolitu 1,25(OH)2D3 neindikuje dostatek vitaminu D, ale může být důležitým vodítkem pro nedostatek vápníku, pravděpodobně spojený s autoimunitou (2).

Dostatečnost je definována jako hladiny 25OHD3 nad 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Hladiny 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indikují nedostatečnost, hladiny pod 10 ng/ml (25 nmol/l) jasný nedostatek. Terapie je stejně snadná. Cholekalciferol lze aplikovat perorálně a doporučuje se nepřetržitá denní substituce. Terapeutická dávka se pohybuje od 4,000 do 10,000 IU (100-250 ug)/den. Vyšší dávky přibližně 10,{15}} IU/den a souběžná substituce minerálů nebo jiných kofaktorů jsou oprávněné k překonání případné rezistence vůči vitaminu D3, jako je nedostatek vápníku. Na rozdíl od léků obvykle doporučovaných u chronických zánětlivých, autoimunitních nebo maligních onemocnění je cholekalciferol velmi levný. Včasná léčba chronické únavy a opakujících se infekcí může zabránit plnému rozvinutí CFS/ME. Zvýšení hladin 25OHD3 v časných stádiích onemocnění může zlepšit průběh a zkrátit dobu potřebnou pro indukční terapii, a tím snížit celkové náklady na léčbu. Škodlivým vedlejším účinkům, často život ohrožujícím, moderních biologických, cytostatických nebo imunosupresivních sloučenin lze předejít nebo je alespoň omezit. Výskyt relapsu a rezistence na léčbu se může snížit, stejně jako zátěž onemocněním a náklady na léčbu. Užitečnost a nákladová efektivita společné léčby vitaminem D3 však vyžaduje další zkoumání na základě vysoce výkonných a pečlivě navržených klinických studií.

Reference

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL a Hewison M: Vitamín D na obranu lidské imunitní odpovědi. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ a Proal AD: Metabolity vitaminu D jako klinické markery u autoimunitních a chronických onemocnění. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH a Cantorna MT: Konvergující cesty vedou k nadprodukci IL-17 při absenci signalizace vitaminu D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Dospělá celiakie: Revmatické projevy jsou běžné. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamin D a imunitní systém: Nové pohledy na staré téma. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF a Chen TC: Nedostatek vitaminu D: Celosvětový problém se zdravotními následky. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N a Bruera E: Předběžná zpráva: Nedostatek vitaminu D u pacientů s pokročilou rakovinou s příznaky únavy nebo anorexie. Onkolog 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK a Fischer PR: Insuficience železa a hypovitaminóza D u adolescentů s chronickou únavou a ortostatickou intolerancí. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M a Thurgood S: Hladiny 25- hydroxyvitaminu D v séru u syndromu chronické únavy: retrospektivní průzkum. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I a Punga AR: Nedostatek vitaminu D u pacientů s myasthenia gravis a zlepšení únavy po suplementaci vitaminu D3: Pilotní studie. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Přehled faktorů myofasciální bolesti a fibromyalgie, které podporují jejich přetrvávání. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Divalentní kationty, hormony, psychika a soma: Čtyři kazuistiky. In: Chronický únavový syndrom. Kritické recenze a klinický pokrok. De Meileir K a Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. s. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G a Gates F: Hustota kostí a složení těla u mladých žen s chronickou únavou. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S a Lagerløv P: Stav vitaminu D u pacientů s muskuloskeletální bolestí, únavou a bolestí hlavy: Průřezová popisná studie v multietnické praktické praxi v Norsku. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Řešení hypersomnie po identifikaci a léčbě nedostatku vitaminu D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM a Holick MF: Vitamin D a rehabilitace: Zlepšení funkčních výsledků. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS a Hewison M: Aktualizace vitaminu D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ a Seth T: Vitamin D a střevní vstřebávání vápníku. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS a Hewison M: Návrat do budoucnosti: Nový pohled na „starý“ vitamín D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC a Jurutka PW. Jaderný receptor vitamínu D: přirozené ligandy, molekulární struktura-funkce a transkripční kontrola životně důležitých genů. In: Vitamin D. Třetí vydání. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 137-170, 2011.

21 Morris HA a Anderson PH: Autokrinní a parakrinní účinky vitaminu D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M a Cross HS: Chronická onemocnění související s nedostatkem vitaminu D a vápníku: Molekulární a buněčná patofyziologie. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT a Norman AW. Sterol/VDR konformační dynamika vitaminu D a negenomické působení. In: Vitamin D. Třetí vydání. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Nové úkoly pro již tak vytížený receptor. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW a Meyer MB: Receptor vitaminu D: Nová paradigmata pro regulaci genové exprese pomocí 1,25-Dihydoxyvitamínu D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamin D a intrakrinologie vrozené imunity. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamin D a molekulární působení na imunitní systém: Modulace vrozené a autoimunity. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Úloha vitaminu D ve vrozené imunitě: antimikrobiální aktivita, oxidační stres a bariérová funkce. In: Vitamin D. Třetí vydání. Feldman D, Pike JW and Adams JS (eds.) New York, Academic Press, str. 1811-1823, 2011.

29 Bílý JH. Vitamin D a vrozená imunita. In: Vitamin D. Třetí vydání. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N a Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} a -12 jsou kritické pro vitamin D-dependentní Ca2 plus absorpci mezi enterocyty. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M a Li YC: Nová role receptoru vitaminu D při udržování integrity střevní slizniční bariéry. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamin D a imunitní funkce sliznic. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S a Zlotogorsky A: Endokrinní kontroly exprese keratinu. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN a Slominski AT: 20-Hydroxyvitamin D3, produkt hydroxylace vitaminu D3 cytochromem P450scc, stimuluje diferenciaci keratinocytů. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E a Ravid A: Zánětlivá odpověď keratinocytů a její modulace vitaminem D: Role signálních drah MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A a Koren R: Up-regulace produkce MMP- 9 pomocí TNF v keratinocytech a jeho zeslabení vitaminem D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R a Ravid A: Vitamin D chrání keratinocyty před škodlivými účinky ionizujícího záření. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R a Ravid A: Programovaná buněčná smrt stresovaných keratinocytů a její inhibice vitaminem D: Role signálních drah smrti a přežití. Apoptóza 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A a Ravid A: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 působí přímo na lidské lymfocyty a interferuje s buněčnou odpovědí na interleukin-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Cesta vitaminu D-antimikrobiálního peptidu a její role v ochraně před infekcí. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H a Gudmundsson GH: Exprimují se lidské antimikrobiální a chemotaktické peptidy LL-37 a alfa-defensiny specifickými populacemi lymfocytů a monocytů. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C a Bals R: Antimikrobiální peptid LL-37 moduluje zánětlivou a hostitelskou obrannou odpověď lidských neutrofilů. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH a Agerberth B: Antimikrobiální peptidy důležité pro vrozenou imunitu. Únor J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y a Agerberth B: Role multifunkčního peptidu LL-37 v obraně hostitele. Přední Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O a Oppenheim JJ: Role savčích antimikrobiálních peptidů a proteinů při probuzení vrozené obranyschopnosti hostitele a adaptivní imunity. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Obranné peptidy hostitele_Most mezi vrozenou a adaptivní imunitní reakcí. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ a Hancock RE: Imunomodulační vlastnosti defensinů a katelicidinů. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD a Gallo RL: Obranný peptid hostitele katelicidin je nutný pro supresi růstu nádoru zprostředkovanou NK buňkami. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR a Spector SA: Indukce autofagie vitaminem D inhibuje jak Mycobacterium tuberculosis, tak virus lidské imunodeficience typu 1. Autofagie 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F a Malaguarnera L: Vitamin D3: Užitečný imunitní modulátor. Immunology 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM a Nizet V: ClpX přispívá k přirozené rezistenci a virulenci obranných peptidů fenotypy Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR a Modlin RL: Vitamin D je vyžadován pro IFN- -zprostředkovanou antimikrobiální aktivitu lidských makrofágů. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C a Winkler S: Modulace exprese IgA, IgE a IgG Fc receptoru na lidských mononukleárních fagocytech pomocí 1,25-dihydroxyvitamínu D3 a cytokinů. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L a Fanger MW: Exprese receptorů pro IgA na lidských monocytech a HL-60 buňkách ošetřených kalcitriolem. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski ČR, Rigby WF a Fanger MW: IgAmediovaná efektorová funkce HL-60 buněk po léčbě kalcitriolem. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Řízení adaptivní imunity agonisty receptoru vitaminu D. In: Vitamin D. Třetí vydání. Feldman D, Pike JW a Adams JS (eds.). New York, Academic Press, str. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z a Yoshie O: 1,25-dihydroxyvitamin D3 indukuje expresi CCR10 v terminálně diferencujících lidských B-buňkách. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V a Levine B: Autofagie, imunita a mikrobiální adaptace. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofagie jako paradigma vrozené imunity: Rozšíření záběru a repertoáru receptorů pro rozpoznávání vzorů. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G a Levine B: Autofagie a integrovaná reakce na stres. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I a Codogno P: Autofagie ve zdraví a nemoci. 1. Regulace a význam autofagie: Přehled. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE a Lee HK: Autofagie ve vrozeném rozpoznávání patogenů a adaptivní imunitě. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B a Kroemer G: Autofagie v patogenezi onemocnění. Buňka 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S a Sun J: Vitamin D, receptor vitaminu D a makroautofagie při zánětu a infekci. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW a Levine B: Autofagie v lidském zdraví a nemoci. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F a Jäättelä M: Analog vitaminu D EB1089 spouští dramatické lysozomální změny a beclin 1- zprostředkovaná autofagická buněčná smrt. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktivovaná proteinkináza. Univerzální regulátor autofagie. Autofagie 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S a Macleod KF: Autofagie: Buněčné a molekulární mechanismy. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W a He YW: Makroautofagie ve vývoji a funkci T lymfocytů. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N a Lafont F: Všudypřítomnost a autofagie při kontrole bakteriálních infekcí a souvisejících reakcí. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M a Klein L: Autofagie a vzdělávání T buněk v brzlíku: Jezte sami sebe, abyste poznali sami sebe. Buněčný cyklus 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D a Golab J: Proteolytické dráhy zapojené do modulace hladin CD20. Autofagie 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S a Philpott DJ: Nod proteiny spojují bakteriální snímání a autofagii. Autofagie 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K a Reiner NE: Kvantitativní analýza fúze fagolysozomů v intaktních buňkách: Inhibice mykobakteriálním lipoarabinomannanem a záchrana 1 ,25-dihydroxyvitamínem D{{3} }fosfoinositid 3- kinázová dráha. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM a Jo EK: Vitamin D3 indukuje autofagii v lidských monocytech/makrofázích prostřednictvím katelicidinu. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 přemosťuje autofagii, apoptózu a diferenciaci. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Negativní regulace autofagie. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV a Narayanan PR: Vliv vitaminu D3 na fagocytární potenciál makrofágů s živým Mycobacterium tuberculosis a lymfoproliferativní odpověď u plicní tuberkulózy. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y a Bar-Shavit Z: Porucha diferenciace makrofágů odvozených z kostní dřeně při nedostatku vitaminu D. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C a Mathieu C: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 omezuje zánětlivou a stimulační kapacitu T-buněk makrofágů prostřednictvím mechanismu závislého na IL-10-. Imunobiologie 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N a Levy RB: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimuluje fagocytózu, ale potlačuje expresi antigenu HLA-DR a CD13 v lidských mononukleárních fagocytech. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM a Stephens DS: Antimikrobiální peptidy a endotoxin inhibují uvolňování cytokinů a oxidu dusnatého, ale zesilují odezvu respiračního výbuchu u lidských a myších makrofágů. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V a Banchereau J: Dendritické buňky a cytokiny u lidských zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Cytokine Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R a Hu J: Role dendritických buněk při indukci regulačních T-buněk. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K a Nussenzweig M: Funkce dendritických buněk in vivo během ustáleného stavu: Role v periferní toleranci. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S a Agarwal SS: Paradigma cytokinů Th1 a Th2. Jeho význam pro autoimunitu a alergii. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K a Walter P. Adaptivní imunitní systém. In: Molekulární biologie buňky. Anderson M a Granum S (eds.). New York, Garland Science, str. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C a Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) brání zrání plně aktivní nezralé dendritické buňky z monocytů. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS a Steinbrink K: Tolerogenní dendritické buňky ve zdraví a nemoci: Přítel a nepřítel! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J a Yong VW: Převaha Th2 polarizace vitaminem D prostřednictvím STAT6-závislého mechanismu. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K a Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 a Interleukin-2 dohromady inhibují T-buněčnou produkci zánětlivých cytokinů a podporují vývoj regulačních T-buněk exprimujících CTLA-4 a FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S a Lombardi G: Translační mini-revizní série o buňkách Th17: Indukce produkce interleukinu-17 regulačními T-buňkami. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W a Pieber TR: Suplementace vitaminu D a regulační T-buňky u zdánlivě zdravých jedinců: Léčba vitaminem D u autoimunitních onemocnění? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulační T-buňky: různé fenotypy, které jsou součástí imunitní homeostázy a suprese. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC a Schultze JL: Regulační dendritické buňky: Existuje více než jen imunitní aktivace. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S a Enk AH: Interakce regulačních T-buněk s buňkami prezentujícími antigen ve zdraví a nemoci. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A a Kolls JK: Vitamin D3 zeslabuje Th2 reakce na Aspergillus fumigatus navázané CD4 plus T-buňkami od pacientů s cystickou fibrózou s alergickou bronchopulmonální aspergilózou. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N a Geisler C: Vitamin D řídí signalizaci antigenního receptoru T-buněk a aktivaci lidských T-buněk. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O a Peterlik M: Regulační účinky 1,25-dihydroxyvitaminu D3 na produkci cytokinů lidských lymfocytů periferní krve. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Proč T-buňky exprimují receptor vitamínu D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y a Dong C: Vitamin D potlačuje produkci cytokinů Th17 indukcí exprese homologního proteinu C/EBP (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S a Youssef S: 1,25-dihydroxyvitamin D(3) zlepšuje autoimunitu Th17 prostřednictvím transkripční modulace interleukinu- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A a Hawrylowicz CM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 podporuje expresi CD200 lidskými periferními T buňkami a T buňkami rezidentními v dýchacích cestách . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D a Daynes RA: Ligandy TLR, které stimulují metabolismus vitaminu D3 v aktivovaných myších dendritických buňkách, mohou fungovat jako účinná slizniční adjuvans k subkutánně podávaným vakcínám. Vaccine 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM a Chumakov KM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 zvyšuje systémové a slizniční imunitní reakce na inaktivovanou vakcínu polioviru u myší. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V a Cantorna MT: Selhání navádění T-buněk, snížení intraepiteliálních lymfocytů CD4/CD8 a zánět ve střevě myší KO s receptorem vitaminu D. Proč Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR a Choi I: Různé funkce VDUP1 v buněčné proliferaci, diferenciaci a nemocech. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F a Grohmann U: Použití starověkého nástroje pro podněcování a šíření imunitní tolerance: IDO jako induktor a zesilovač regulačních funkcí T-buněk. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generování tolerogenních dendritických buněk pomocí neuropeptidů. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G a Rescigno M: Dendritické buňky produkují TSLP, který omezuje diferenciaci buněk Th17, podporuje vývoj Treg a chrání před kolitidou. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Toleranční signální molekuly. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F a Münz C: necytotoxické funkce přirozených zabíječských buněk: Přímé omezení patogenů a podpora adaptivní imunity. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM a Ugolini S: Vrozená nebo adaptivní imunita? Příklad přirozených zabíječských buněk. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ a Nutt SL: Interakce více cytokinů řídí zrání NK buněk. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M a Cavaillon JM: Buňky přirozeného zabijáka (NK) v antibakteriální vrozené imunitě: andělé nebo ďáblové? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L a Vivier E: Buňky přirozeného zabíjení a dendritické buňky: „l'union fait la force“. Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L a Liberman UA: 1,25(OH)2D3 zvyšuje cytotoxicitu a exocytózu v zabíječských buňkách aktivovaných lymfokiny. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M a Polić B: Regulace funkce a diferenciace imunitních buněk receptorem NKG2D. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM a Khakoo SI: KIR/HLA interakce a patogenní imunita. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Můžeme skutečně vědět, zda stresor zvyšuje nebo snižuje aktivitu přirozených zabijáckých buněk? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L a Ben-Eliyahu S: PGE(2) potlačuje aktivitu NK in vivo přímo a prostřednictvím hormonů nadledvin: Účinky to nemůže být reflektováno ex vivo hodnocením NK cytotoxicity. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Imunomodulační role 1,25-dihydroxyvitaminu D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ a Borelli A: Přirozená zabijácká aktivita v experimentální privátní křivici. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Inhibice cytotoxicity a diferenciace lidských zabíječských buněk a lymfokinem aktivovaných zabíječských buněk vitaminem D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C a Demignon J: Vliv kalcitriolu na cytotoxicitu lymfocytů periferní krve. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE a Lefebvre P: Modulace autokrinní chemotaxe eozinofilů indukované NK buňkami chemotaxí eozinofilů indukovanou interleukinem interleukinem-15 a vitaminem D3: Možné přeslechy NKeozinofilů prostřednictvím IL-8 v patofyziologii alergických rýma. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F a Durantez A: Regulace cytotoxicity přirozeného zabijáka 1,25- dihydroxyvitamínem D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T a Uchino H: 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 zvyšuje upregulaci interleukinového-2 receptoru (p55) interleukinem-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J a Solana R: Vliv kalcitriolu na přirozené zabíječské buňky od hemodialyzovaných a normálních subjektů. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P a Darcy F: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 reguluje syntézu -glutamyltranspeptidázy a hladiny glutathionu v primárních astrocytech potkana. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M a Flores-Arce M: Suplementace vitaminu D moduluje krevní a tkáňový zinek, jaterní glutathion a biochemické parametry krve u diabetických potkanů ​​na dietě s nedostatkem zinku. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R a Barja P: Vliv 1,25(OH)2-vitamínu D(3) na aktivaci přirozených zabíječů: Role proteinkinázy C a extracelulárního vápníku. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY a Choi I: VDUP1 je nezbytný pro vývoj přirozených zabíječských buněk. Imunita 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Vlastní reaktivita buněk NKT: Evoluční hlavní klíč imunitní homeostázy? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y a Fowke KR: Invariantní buňky NKT: Regulace a funkce během virové infekce. PLOS Pathogens 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mechanismy ovlivňující účinek vitaminu D na imunitní systém. Proč Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B a Gorski J: Vývojová dynamika postselekční brzlíkové DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S a Cantorna MT: Receptor vitaminu D je nezbytný pro vývoj buněk iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A a Borggrefe T: Zásadní role mediátorové podjednotky MED 1 ve vývoji invariantního přirozeného zabijáka T-buněk. Proč Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB a Teyton L: Biologie buněk NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS a Brenner MB: Invariantní přirozené zabíječské T-buňky rozpoznávají lipidový autoantigen vyvolaný signály mikrobiálního nebezpečí. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N a Maizel AL: Požadavky na indukci genové regulace zprostředkované vitamínem D u normálního člověka B- lymfocyty. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM a LeRoith T: Regulační T-buňky u arterivirových a koronavirových infekcí: Chrání před nemocí nebo ji posilují? Virus 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC a Rowe M: Přechod z latentní na produktivní infekci u B-buněk infikovaných virem Epstein-Barrové je spojen se senzibilizací k zabíjení NK buněk. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM a Wiltrout RH: Rozdvojená osobnost buněk NKT u maligních, autoimunitních a alergických poruch. Imunoterapie 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H a Taniguchi M: Vývoj a funkce přirozených zabíječských T-buněk produkujících TH{{ 3}} a TH17-cytokiny. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B a Al-Shamkhani A: Invariantní NKT buňky podporují odpovědi CD8 plus cytotoxických T-buněk indukcí exprese CD70 na dendritických buňkách . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S a Monneaux F: Léčba rituximabem překonává redukci regulačních buněk iNKT u pacientů s revmatoidní artritidou. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J a Cantorna MT: Vitamin D Regulace imunitní funkce ve střevě: Proč mají T-buňky receptory pro vitamin D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S a Cantorna MT: Epigenetická redukce iNKT buněk po in utero deficitu vitaminu D u myší. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L a Joyce S: IL-15 reguluje homeostázu a terminální zrání NKT buňky. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T a Schluns K: Trans-prezentace IL-15 buňkami střevního epitelu řídí vývoj CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W a Liu Y: Nové funkce myších B1 buněk: Aktivní fagocytární a mikrobicidní schopnosti. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L a Cao X: Regulační dendritické buňky programují B-buňky k diferenciaci na CD19hiFc IIbhi regulační B-buňky prostřednictvím IFN- a CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL a Kearney JF: Antimikrobiální peptid příbuzný katelinu odlišně reguluje funkci T- a B-buněk. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K a Hancock RE: Nové poznatky o katelicidinové modulaci adaptivní imunity. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S a Lipsky PE: Modulační účinky 1,25-dihydroxyvitaminu D3 na diferenciaci lidských B buněk. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A a Worm M: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 zhoršuje aktivaci NF-kB v lidských naivních B-buňkách. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G a Abrignani S: Invariantní buňky NKT udržují specifické reakce B-buněk a paměť. Proč Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A a Karlsson MC: Zánětlivý cytokin IL-18 indukuje samovolně reagující vrozené protilátkové reakce regulované přirozeným zabijákem T -buňky. Proč Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G a Dellabona P: Folikulární pomocné NKT buňky indukují omezené odpovědi B-buněk a tvorbu zárodečných center v nepřítomnosti CD4( plus ) Pomoc T-buňkám. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ a Singh RR: Homeostatická regulace B-buněk marginální zóny invariantními přirozenými zabíječskými T-buňkami. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ a Singh RR: Invariantní NKT buňky inhibují autoreaktivní B-buňky způsobem závislým na kontaktu a CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F a Faveeuw C: Role B-lymfocytů marginální zóny v aktivaci invariantních NKT buněk. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC a Mauri C: Prezentace lipidového antigenu CD1d plus B-buňkami je nezbytná pro udržení invariantních přirozených zabíječských T-buněk. Imunita 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S a Cheetham T: Zlepšení stavu vitaminu D u dospělých s nedostatkem vitaminu D je spojeno se zlepšenou mitochondriální oxidační funkcí v kosterním svalstvu. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S a Dirksen RT: Sarkoplazmatická retikulum-mitochondriální symbióza: Obousměrná signalizace v kosterním svalu. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L a Lindh JD: Vitamin D a infekce dýchacích cest: Systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD a Andersson J: Suplementace vitaminu D3 u pacientů s častými infekcemi dýchacích cest: Randomizovaná a dvojitě zaslepená intervenční studie . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE a Hawrylowicz CM: Vitamin D a plicní onemocnění. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R a Chan A: Nízký obsah vitaminu D a zvýšená imunoreaktivita proti viru Epstein-Barrové před první klinickou manifestací mnohočetných skleróza. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P a Levy M: Nízké hladiny vitaminu D v séru a recidivující zánětlivé onemocnění míchy. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL a Ascherio A: Vitamin D a roztroušená skleróza: epidemiologie, imunologie a genetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S a Huitinga I: Exprese receptoru vitaminu D a metabolizujících enzymů v mozkové tkáni postižené roztroušenou sklerózou. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ a Duarte AL: 25-Hladiny hydroxyvitaminu D3 u pacientů se systémovým lupus erythematodes a jeho souvislost s klinickými parametry a laboratorními testy. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S a Belz GG: Vitamin D pro prevenci nemocí? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (v němčině)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS a Trump DL: Vitamin D a rakovina: Klinické aspekty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K a Badenhoop K: Zhoršená aktivace a asociace vitaminu D s haplotypy CYP24A1 u diferencovaného karcinomu štítné žlázy. Štítná žláza 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A a Sypniewska G: 25(OH)D3 u pacientek s karcinomem ovaria a její korelace s přežitím. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S a Helmii M: Vliv suplementace vitaminu D na zánětlivé a hemostatické markery a aktivitu onemocnění u pacientů se systémovým lupus erythematodes: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.