Únava související s rakovinou: Mechanismy, rizikové faktory a léčba

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstraktní

Únavaje jedním z nejčastějších a znepokojujících vedlejších účinků rakoviny a její léčbymůže přetrvávat roky po ukončení léčby u jinak zdravých přeživších.Únava související s rakovinouzpůsobuje narušení ve všech aspektech kvality života a může být rizikovým faktorem pro snížení přežití. Prevalence a průběh únavy u pacientů s rakovinou byly dobře charakterizovány a dochází k rostoucímu pochopení základních biologických mechanismů. Zánět se ukázal jako klíčová biologická cesta pro únavu související s rakovinou se studiemi dokumentujícími souvislosti mezi markery zánětu a únavy před, během a zejména po léčbě. Existuje značná variabilita ve zkušenostech s únavou související s rakovinou, která není vysvětlena onemocněním nebo charakteristikami souvisejícími s léčbou, což naznačuje, že faktory hostitele mohou hrát důležitou roli ve vývoji a přetrvávání tohoto symptomu. Dlouhodobé studie skutečně začaly identifikovat genetické, biologické, psychosociální a behaviorální rizikové faktoryúnava související s rakovinou. Vzhledem k multifaktoriální povaze únavy související s rakovinou byla v randomizovaných kontrolovaných studiích zkoumána řada intervenčních přístupů, včetně fyzické aktivity, psychosociální léčby, léčby mysli-těla a farmakologické léčby. Ačkoli v současné době neexistuje žádný zlatý standard pro léčbu únavy, některé z těchto přístupů prokázaly příznivé účinky a lze je pacientům doporučit. Tato zpráva poskytuje stav vědeckého přehledu mechanismů, rizikových faktorů a intervencíúnava související s rakovinou, se zaměřením na nedávné longitudinální studie a randomizované studie, které se zaměřovaly na unavené pacienty.

klíčová slova:Únava související s rakovinou

ÚVOD

Navzdory prevalenci a negativnímu dopadu únavy související s rakovinou je tento příznak podceňovánpacienty a nedostatečně léčeni klinickými lékaři18. Jednou z překážek hodnocení a zvládání únavy může být nedostatek informací o mechanismech, které jsou základem tohoto symptomu, rizikových faktorech a účinných léčebných postupech. Tento přehled shrnuje nedávnou práci o biologických mechanismech, které jsou základem únavy související s rakovinou, se zaměřením na zánět jako klíčovou cestu. Kromě toho budou zkoumány rizikové faktory únavy, protože rostoucí důkazy naznačují, že pouze někteří pacienti jsou ohroženi těžkou a přetrvávající únavou. Identifikaci potenciálních rizikových faktorů usnadnily nedávné longitudinální studie hodnotící rizikové faktory únavy před léčbou a po léčbě. Nakonec budou přezkoumány intervence proti únavě související s rakovinou, včetně fyzické aktivity, psychosociálních přístupů, přístupů mysli a těla a farmakologických přístupů. Důraz je zde kladen na randomizované kontrolované studie, které se specificky zaměřovaly na únavu, a zejména na ty, které zahrnovaly unavené pacienty.

MECHANISMY PRO ÚNAVU SOUVISEJÍCÍ S RAKOVINY

Únava u pacientů s rakovinou je multifaktoriální a může být ovlivněna řadou demografických, lékařských, psychosociálních, behaviorálních a biologických faktorů. Pokud jde o demografické faktory, rodinný stav a příjem byly v některých zprávách spojeny s únavou související s rakovinou, přičemž svobodní pacienti, kteří mají nižší příjem domácnosti, uváděli vyšší míru únavy6, 19. To naznačuje, že kontextové faktory (např. partner, který může poskytnout instrumentální a emocionální podporu), může ovlivnit prožívání tohoto symptomu. Mezi další možné faktory přispívající mimo jiné patří lékařské komorbidity, léky, problémy s výživou, fyzická dekondice, poruchy nálady a fyzické příznaky20. Únava se však často vyskytuje u pacientů, kteří jsou jinak zdraví a mají málo, pokud vůbec nějaké, z těchto přispívajících faktorů, což naznačuje, že mohou fungovat i jiné procesy. Je třeba poznamenat, že faktory související s léčbou (např. typ léčby, intenzita dávky) nejsou konzistentně spojeny s únavou, zejména v období po léčbě.

V posledních dvou desetiletích byla navržena a zkoumána celá řada biologických mechanismů CRF21, 22. Patří mezi ně anémie, dysregulace cytokinů, dysregulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA), dysregulace neurotransmiterů pěti hydroxytryptofanů (5-HT). a mimo jiné změny v adenosintrifosfátu a svalovém metabolismu. Mechanismus, který dosud získal největší empirickou pozornost a podporu, je dysregulace cytokinů se zaměřením na prozánětlivé cytokiny.

Zánět a únava související s rakovinou

Možnost, že se zánětlivé procesy mohou podílet na etiologii únavy související s rakovinou, vychází ze základního výzkumu nervově-imunitní signalizace. Tento soubor prací ukázal, že periferní zánětlivé cytokiny mohou signalizovat centrálnímu nervovému systému, aby vyvolal příznaky únavy a další změny chování prostřednictvím změn v nervových procesech23, 24 (rámeček 2). V kontextu rakoviny výzkumníci navrhli, že nádory a léčba použitá k jejich eradikaci může aktivovat prozánětlivou cytokinovou síť, což vede k příznakům únavy prostřednictvím cytokinové signalizace v centrálním nervovém systému25–27. V období před léčbou může být samotný nádor zdrojem prozánětlivých cytokinů28, 29, zatímco během léčby mohou být cytokiny produkovány v reakci na poškození tkáně zářením nebo chemoterapií28, 30. Zánětlivá odpověď může přetrvávat i po ukončení léčby jak se hostitel snaží vypořádat s přetrvávající patogenezí a změnami v homeostáze. Je třeba poznamenat, že jiné faktory než rakovina a její léčba mohou ovlivnit zánětlivou aktivitu, včetně psychologického, behaviorálního a biologického rizika

faktory. Zde uvažujeme studie na lidech, které zkoumaly souvislosti mezi zánětem a únavou u pacientů před, během a po léčbě rakoviny. Tyto studie zkoumaly řadu zánětlivých markerů, včetně cirkulujících koncentrací prozánětlivých cytokinů IL-1, TNF- a IL-6 a markerů jejich aktivity, včetně IL-1 antagonista receptoru (IL-1RA), rozpustný TNF receptor (sTNFR), rozpustný IL-6 receptor (sIL-6R) a C reaktivní protein (CRP). Budou také řešeny změny v jiných biologických systémech, které byly spojeny s únavou související s rakovinou.

Zánět a únava před léčbou rakoviny

Několik studií zkoumalo souvislosti mezi zánětem a únavou před léčbou. U pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem korelovaly hladiny několika zánětlivých markerů s příznaky únavy31. Podobné výsledky se objevily ve studiích provedených u pacientek s rakovinou vaječníků hodnocených před operací, které nalezly pozitivní souvislost mezi plazmatickými koncentracemi IL-6 a únavou32, 33. Na druhou stranu nedávná studie u pacientek s rakovinou prsu posuzovala předchozí k operaci nenalezli zvýšené hladiny CRP u pacientů kategorizovaných jako „unavení“34. Je možné, že malé, lokalizované nádory prsu nemusí způsobit zvýšení systémových koncentrací cytokinů, které jsou dostatečné k vyvolání příznaků únavy. Další nedávná studie provedená u pacientek s rakovinou prsu hodnocených před chemoterapií zjistila, že únava byla spojena se zvýšením CRP35; nicméně většina pacientů v této studii byla hodnocena po operaci, o které je známo, že vyvolává zánětlivou odpověď.

Zánět a únava při léčbě rakoviny

Radiační terapie a chemoterapie jsou dva z nejběžnějších typů léčby rakoviny a obě jsou spojeny se zvýšením únavy36 a zvýšením určitých zánětlivých markerů37, 38. Výzkumníci tedy předpokládali, že aktivace prozánětlivých cytokinů může přispívat k únavě během léčba. Dřívější zprávy provedené s pacienty podstupujícími léčbu byly rozporuplné, pravděpodobně kvůli omezením studijních metod (včetně použití nestandardních opatření k detekci hladin cytokinů) a zaměřovaly se na průřezové souvislosti mezi hladinami cytokinů a únavou39–42. Novější zprávy využívající smíšené modelové analýzy k modelování změn v průběhu času však přinesly pozitivnější výsledky. Ve studii pacientů podstupujících radiační terapii pro časné stadium rakoviny prsu nebo prostaty jsme zjistili, že zvýšení sérových hladin zánětlivých markerů CRP a antagonistů IL-1 receptoru bylo spojeno se zvýšením únavy43. Podobně u pacientek s rakovinou prsu podstupujících chemoterapii byly změny v IL-6 spojeny se změnami únavy v průběhu léčby44. Wang a kolegové intenzivně zkoumali symptomy nemoci a zánětlivé markery u pacientů podstupujících kombinovanou radiační a chemoterapii pro lokálně pokročilý kolorektální, jícnový a nemalobuněčný karcinom plic45, 46. Tito výzkumníci dokumentovali akutní zvýšení markerů zánětu, které korelovalo se zvýšením únava a další výrazné příznaky nemoci. Podobné účinky byly pozorovány ve studii jedinců podstupujících alogenní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (která zahrnuje vysokodávkovou chemoterapii) pro akutní myeloidní leukémii a myelodysplastický syndrom47.

Zánět a únava po léčbě u pacientů, kteří přežili rakovinu

Ačkoli únava obvykle odezní do jednoho roku po léčbě rakoviny, přibližně 20–30 procent pacientů, kteří přežili rakovinu, uvádí přetrvávající únavu, která může přetrvávat 5–10 let po léčbě i déle8. Naše skupina dokumentovala konzistentní změny v prozánětlivé cytokinové síti mezi pacientkami, které přežily rakovinu prsu s přetrvávající únavou po léčbě, včetně zvýšení cirkulujících markerů zánětu48, 49 a zvýšené intracelulární produkce cytokinů monocyty po stimulaci LPS49, 50. ukázali souvislost mezi únavou a zvýšením plazmatických hladin rozpustného receptoru TNF typu II (sTNF RII), downstream markeru aktivity TNF, u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, během jednoho měsíce po léčbě; tato souvislost byla zvláště silná u žen léčených chemoterapií51.

Tyto nálezy byly replikovány ve větších vzorcích pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Například Alexander a kol. zjistili významné zvýšení CRP u pacientek, které přežily rakovinu prsu, které splnily přísná kritéria pro únavu související s rakovinou (n=60) ve srovnání s neunavenými kontrolami (n=104)52. Průměrné hladiny CRP byly 3,91 mg/dl mezi přeživšími únavou (vs. 2,74 ve skupině bez únavy), což ukazuje na zánět nízkého stupně. U vzorku 633 pacientek, které přežily rakovinu prsu, bylo vyšší CRP spojeno se zvýšenou pravděpodobností klasifikace jako unavené, kontrolující věk, rasu, menopauzální stav, užívání antidepresiv/anxiolytik, lékařské komorbidity a BMI53. Ve vzorku 299 pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, Orre et al. zjistili pozitivní souvislost mezi CRP a únavou, která zůstala významná po kontrole věku, BMI, depresivních příznaků, poruch spánku, užívání léků a sebehodnocení54. Tato skupina také zdokumentovala pozitivní souvislost mezi zánětlivými

markery a únava u pacientů, kteří dlouhodobě přežili rakovinu varlat55. V jedné z mála longitudinálních studií zkoumajících souvislosti mezi zánětem a únavou po dokončení léčby Schrepf et al. zjistili, že pokles IL-6 koreloval s poklesem únavy u pacientek s rakovinou vaječníků v roce po dokončení léčby56.

Několik nedávných studií zkoumalo molekulární základy únavy související s rakovinou prováděním analýz exprese v celém genomu na leukocytech pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, s přetrvávající únavou ve srovnání s těmi, kteří přežili neunavené. Studie provedená naší skupinou se zaměřila na transkripci genů souvisejících se zánětem, zejména těch, které reagují na prozánětlivou dráhu kontroly transkripce NF-κB57. Výsledky ukázaly, že pacientky, které přežily rakovinu prsu s přetrvávající únavou, vykazovaly zvýšenou expresi genů kódujících prozánětlivé cytokiny a další mediátory imunologické aktivace. Bioinformatické analýzy založené na promotorech dále ukázaly zvýšenou aktivitu prozánětlivých transkripčních faktorů NF-κB/Rel v leukocytech u unavených pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, což by mohlo strukturovat pozorované rozdíly v expresi genů souvisejících se zánětem. Naproti tomu průzkumná studie Landmark-Hoyvika et al. zjistili, že unavené pacientky, které přežily rakovinu prsu, vykazovaly změněnou expresi genů zapojených do plazmatických nebo B buněčných drah58. Profilování genové exprese bylo také použito k identifikaci genových transkriptů spojených s únavou u pacientů s rakovinou prostaty, s některými předběžnými důkazy o zvýšené expresi genů souvisejících se zánětem u unavených pacientů59, 60.

Buněčná imunita, latentní virová reaktivace a únava

Léčba rakoviny může způsobit výrazné a dlouhodobé změny v buněčném imunitním systému61, 62, které mohou být základem změn v zánětlivé aktivitě a souvisejících symptomů únavy. Naše skupina dokumentovala změny v populacích T buněk a myeloidních dendritických buňkách u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu s přetrvávající únavou, které korelují se zánětlivými procesy49, 63. Jiné skupiny prokázaly globálnější změny v buněčném imunitním systému ve vztahu k únavě, včetně zvýšení počtu leukocytů Počet mezi unavenými pacienty, kteří přežili rakovinu prsu52, 58, ačkoli tyto účinky nebyly důsledně replikovány64. Jedna z mála longitudinálních studií v této oblasti zjistila, že zvýšený počet leukocytů v období po léčbě předpovídal přetrvávající únavu během 2–3letého sledování u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu65.

Dalším potenciálním vysvětlením zvýšených zánětlivých procesů a únavy u pacientů s rakovinou je reaktivace latentních herpesvirů66, 67. Nedávná studie provedená u pacientů s rakovinou prsu před léčbou zjistila, že zvýšené titry protilátek proti cytomegaloviru (CMV) byly spojeny s větší pravděpodobností únavy. a také vyšší úrovně CRP68. Léčba rakoviny, jako je chemoterapie, podporuje reaktivaci viru a související zvýšení zánětlivých markerů69, což může mít dlouhodobé důsledky pro imunitní regulaci a zotavení, stejně jako únavu a další symptomy chování.

Neuroendokrinní změny a únava související s rakovinou

Dysregulace a únava osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA).

Změny v ose HPA byly navrženy jako mechanismus, který je základem únavy související s rakovinou, buď přímo, nebo prostřednictvím účinků na zánětlivé procesy. HPA osa je důležitým regulátorem produkce cytokinů a má silné protizánětlivé účinky70. Tyto účinky se mohou objevit prostřednictvím změn v produkci glukokortikoidů (včetně dysregulovaných cirkadiánních profilů) a/nebo snížené citlivosti glukokortikoidního receptoru (GR) na hormonální ligaci71. Předběžné důkazy naznačují změny v obou drahách u pacientů s únavou související s rakovinou. Pokud jde o produkci kortizolu, pacienti, kteří přežili rakovinu prsu s přetrvávající únavou, vykazují změny v denním sklonu kortizolu se zvýšenými hladinami večerního kortizolu ve srovnání s neunavenými kontrolami72. Unavené pacientky, které přežily rakovinu prsu, také vykazují otupělé reakce kortizolu na psychický stres73, které korelují se zvýšením stimulované produkce cytokinů a mohou být základem zvýšené zánětlivé aktivity50. Studie však neprokázaly změny celkové denní produkce kortizolu nebo 24-hodinového kortizolu bez moči u pacientek, které přežily rakovinu prsu s únavou po léčbě52, 72. U pacientek s rakovinou vaječníků jsou vyšší hladiny večerního kortizolu a snížená variabilita kortizolu spojené s únavou před začátkem léčby74 a normalizace profilů kortizolu v následujícím roce je spojena se snížením únavy56. Pokud jde o senzitivitu glukokortikoidních receptorů, celogenomové transkripční profilování leukocytů z unavených pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, ukázalo výraznou down-regulaci genů s odezvovými prvky pro glukokortikoidní receptor, což naznačuje stav funkční rezistence GR57. Snížená citlivost GR může přispívat k tonické upregulaci NF-KB pozorované u unavených přeživších, což je v souladu se studiemi spojujícími desenzibilizaci GR se zvýšenou aktivitou NF-KB v populacích bez rakoviny75, 76.

Dysregulace a únava autonomního nervového systému

Předběžné zprávy naznačují, že změny v autonomním nervovém systému mohou být také relevantní pro únavu související s rakovinou. Ve studii pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, byla únava spojena se zvýšenými hladinami norepinefrinu (indikující zvýšenou aktivitu sympatiku) a nižší variabilitu srdeční frekvence (indikující sníženou aktivitu parasympatiku), a to jak v klidu, tak v reakci na psychickou výzvu77. Nedávno jsme replikovali souvislost mezi únavou související s rakovinou a nižší klidovou HRV na vzorku pacientů, kteří přežili premenopauzální rakovinu prsu, u kterých je zvláštní riziko zvýšené únavy78. Stejně jako osa HPA reguluje autonomní nervový systém imunitní a zánětlivé procesy79, které mohou zprostředkovat účinky na únavu související s rakovinou. Obecně je aktivita sympatického nervového systému spojena se zvýšenou zánětlivou aktivitou, zatímco aktivita parasympatického nervového systému je spojena se sníženou zánětlivou aktivitou. Zánět však nezprostředkovával souvislost mezi nízkou HRV a únavou v našem vzorku pacientů, kteří přežili premenopauzální karcinom prsu78, což naznačuje, že mohou být relevantní i jiné cesty.

Shrnutí biologických mechanismů

Celkově výsledky studií provedených s pacienty s rakovinou a přeživšími podporují hypotézu, že zánětlivé procesy přispívají k únavě během a zejména po léčbě. Souvislost mezi zánětem a únavou byla zdokumentována především u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, ačkoli podobné účinky byly pozorovány u pacientů, kteří přežili rakovinu vaječníků a varlat. Důležité je, že většina studií v této oblasti kontrolovala potenciální biobehaviorální zmatky, včetně věku a BMI, což naznačuje, že vazby mezi zánětem a únavou nejsou řízeny těmito faktory. Nálezy nejsou zcela jednotné a souvislosti nebyly nalezeny u všech skupin pacientů80, pro všechny aspekty únavy55, 81 nebo pro všechny zánětlivé markery51, 54. Nekonzistence mezi studiemi může být způsobena rozdíly v definici a hodnocení souvisejících s rakovinou únava, charakteristiky související s onemocněním a léčbou a typ (a kvalita) imunologických vyšetření. Různé složky prozánětlivé cytokinové sítě mohou být spojeny s různými aspekty únavy u různých skupin pacientů v různých fázích trajektorie rakoviny. Je tedy důležité posoudit klíčové komponenty cytokinové sítě, stejně jako klíčové dimenze únavy, pomocí platných a spolehlivých měřicích technik. Je třeba poznamenat, že jedním z nejkonzistentnějších zjištění v této literatuře je souvislost mezi CRP a únavou po léčbě, možná proto, že CRP je rutinně testován v mnoha klinických laboratořích (a proto může být měřen spolehlivěji než jiné markery zánětu) a protože akutní účinky léčby v tuto chvíli odezněly.

Studie také dokumentovaly souvislosti mezi únavou související s rakovinou a změnami v imunitním a neuroendokrinním systému, včetně změn v podskupinách leukocytů, reaktivace latentních herpesvirů, dysregulovaného rytmu kortizolu, snížené citlivosti glukokortikoidních receptorů a změn v autonomním nervovém systému. Tyto systémy jsou úzce spojeny se zánětem a mohou ovlivňovat únavu iniciováním nebo udržováním zvýšené zánětlivé aktivity. Kromě toho mohou mít změny v těchto systémech přímý vliv na únavu. V tuto chvíli není jasné, zda tyto změny hrají kauzální roli ve vývoji a přetrvávání únavy související s rakovinou, protože aktivita v těchto systémech byla obvykle měřena současně s únavou. Navíc, protože většina studií se zaměřila na osoby, které přežily po léčbě, není jasné, zda změny spojené s únavou byly způsobeny léčbou rakoviny (např. účinky chemoterapie na buněčný imunitní systém) nebo mohly být přítomny před diagnózou a léčbou rakoviny. . Například nedávná prospektivní studie provedená s vojenským personálem nasazeným ve válečné zóně zjistila, že úrovně citlivosti GR před nasazením předpovídaly vývoj únavy po nasazení82. Podobně je možné, že předrakovinové změny v citlivosti GR a dalších biologických systémech mohou sloužit jako rizikový faktor pro únavu související s rakovinou, srovnatelný s rizikovými faktory diskutovanými níže. K určení role neuroendokrinních a imunitních změn při nástupu a přetrvávání únavy a mechanismů, kterými k tomu dochází, jsou zapotřebí prospektivní, longitudinální studie.

RIZIKOVÉ FAKTORY ÚNAVY SPOJENÉ S RAKOVINY

Jak již bylo zmíněno dříve, únava se obvykle zvyšuje během léčby rakoviny a zlepšuje se v roce po dokončení léčby. Existuje však značná variabilita ve zkušenostech s únavou před, během a po léčbě19, 83, což naznačuje, že někteří jedinci mohou být zvláště ohroženi tímto příznakem invalidity. Je třeba poznamenat, že existuje také variabilita v zánětlivé odpovědi na léčbu, která koreluje s variabilitou únavy (např. 43). Během posledních několika let začaly longitudinální studie zkoumat rizikové faktory pro únavu související s rakovinou, a zejména únavu, která přetrvává měsíce nebo roky po léčbě rakoviny. Studie v této oblasti se soustředily především na demografické, lékařské, behaviorální a psychosociální prediktory, ale stále větší zájem mají genetické rizikové faktory. Identifikace těchto faktorů je důležitá pro lepší pochopení tohoto symptomu a pro zlepšení identifikace a léčby zranitelných pacientů. V této části přezkoumáme tuto rostoucí literaturu a navrhneme cesty, kterými mohou tyto faktory ovlivňovat únavu.

Genetické rizikové faktory

Vzhledem k rostoucím důkazům, že zánět hraje klíčovou roli v nástupu a přetrvávání únavy související s rakovinou, výzkumníci začali zkoumat genetické faktory, které ovlivňují aktivitu prozánětlivých cytokinů jako potenciální rizikové faktory únavy v prostředí rakoviny. Většina z těchto studií použila přístup kandidátního genu se zaměřením na jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v genech souvisejících se zánětem, včetně IL1B, IL6 a TNF. Existují předběžné důkazy, že variace v těchto genech jsou spojeny s únavou související s rakovinou během léčby a po ní. V longitudinálních studiích s pacienty podstupujícími radiační terapii byly polymorfismy u TNFA a IL6 spojeny se zvýšenou únavou před, během a čtyři měsíce po dokončení léčby84, 85. Polymorfismy u TNFA a IL6 byly také spojeny se zvýšením únavy v malé longitudinální studii pacientů s rakovinou prostaty podstupujících androgenní deprivační terapii86.

Průřezové studie provedené s populacemi s rakovinou přinesly podobné výsledky. Ve dvou velkých studiích provedených s pacienty s rakovinou plic byly polymorfismy u IL8 spojeny se zvýšenou únavou před zahájením léčby87, zatímco polymorfismy u IL1B a IL1RN byly spojeny s únavou po léčbě88. Ve studiích prováděných s pacienty, kteří přežili rakovinu prsu, byly polymorfismy v TNFA, IL6, IL1B spojeny se zvýšenou únavou89, 90, ačkoli tyto nálezy nebyly konzistentně replikovány91. Je třeba poznamenat, že polymorfismy v genech souvisejících se zánětem byly spojeny s únavou u jiných populací pacientů92, 93 a u pečovatelů s rakovinou85, což naznačuje, že geny podporující zánět mohou sloužit jako obecný rizikový faktor symptomatologie únavy. Celkově výzkum v této oblasti podporuje hypotézu, že zánětlivé procesy jsou důležité pro únavu související s rakovinou, a naznačuje, že určité genetické varianty cytokinů mohou zvýšit riziko tohoto příznaku. Většina této práce však byla provedena na relativně malých vzorcích a vyžaduje replikaci. Kromě toho může skenování celého genomu pomoci identifikovat další genetické rizikové faktory únavy související se zánětem nebo jinými systémy21.

Psychologické a biobehaviorální rizikové faktory

Únava před ošetřením

Napříč studiemi je nejsilnějším a nejkonzistentnějším prediktorem únavy po léčbě únava před léčbou. Pacienti, kteří uvádějí vyšší úroveň únavy před ozařováním a/nebo chemoterapií, také uvádějí zvýšenou únavu bezprostředně po dokončení léčby94, během následujícího roku35, 95, 96 a až 2,5 roku později97. Ve studiích, které porovnávaly více prediktorů, se únava před léčbou ukázala jako jeden z nejsilnějších, ne-li nejsilnější prediktor únavy v období po léčbě35, 95. Společně tato zjištění naznačují, že jakákoli biologická, psychologická nebo behaviorální dysregulace přispívá k únava související s rakovinou může být přítomna před zahájením léčby.

Deprese

Deprese je zvláště zajímavá jako rizikový faktor pro únavu související s rakovinou, protože únava a deprese jsou u populace s rakovinou silně korelovány98. Spojení mezi těmito dvěma konstrukty je složité; únava je příznakem deprese, ale může také urychlit depresivní náladu kvůli interferenci se společenskými, pracovními a volnočasovými aktivitami. Spíše než se snažit rozluštit kauzalitu, může být informativnější prozkoumat, zda porucha nálady předpovídá nástup a přetrvávání únavy, a lze ji tak použít k identifikaci zranitelných pacientů. Z několika longitudinálních studií skutečně existují důkazy, že deprese a úzkost před léčbou předpovídají únavu související s rakovinou před, během a po léčbě65, 83, 94, 95, 97, 99. Je třeba poznamenat, že většina těchto studií nekontrolovala únava před léčbou, a tedy nezávislý příspěvek deprese k již existující únavě, není zcela jasný. Historie velké depresivní poruchy (a léčba duševních problémů před diagnózou rakoviny) také předpovídala únavu po léčbě v několika zprávách65, 100, s účinky pozorovanými až 42 měsíců po dokončení léčby101. Zdá se tedy, že pacienti s anamnézou duševního onemocnění a pacienti se zvýšenou tísní v akutní fázi diagnózy rakoviny a zahájení léčby jsou ohroženi přetrvávající únavou po léčbě.

Poruchy spánku

Stejně jako depresivní nálada, poruchy spánku úzce korelují s únavou u populace s rakovinou a výzkumníci předpokládají, že problémy se spánkem mohou přispívat k denním příznakům únavy102. Studie provedené s pacienty s rakovinou prsu a prostaty podstupujícími radiační terapii skutečně ukázaly, že porucha spánku před léčbou je spojena s vyšší mírou únavy před, během a až 6 měsíců po ukončení léčby83, 99. U pacientek s gynekologickými nádory začínajícími chemoterapie, vyšší úrovně poruch spánku (objektivně hodnocené pomocí aktigrafie) predikovaly dřívější následné vrcholy únavy103. Je třeba poznamenat, že únava v této studii předpovídala následné zvýšení depresivní nálady, což naznačuje kaskádový efekt mezi těmito příznaky v raných fázích léčby rakoviny. Tyto zprávy společně naznačují, že poruchy spánku mohou být rizikovým faktorem pro únavu související s rakovinou, ačkoli je zapotřebí další výzkum v období po léčbě. Studie pacientů, kteří přežili rakovinu, ukázaly, že únava může přetrvávat, i když pacienti uvádějí, že mají dostatek spánku, což naznačuje, že k udržení únavy v průběhu času přispívají i další faktory.

Fyzická aktivita, fyzická dekondice a index tělesné hmotnosti

Fyzická nečinnost souvisí s únavou související s rakovinou; pacienti, kteří jsou více unavení, obvykle uvádějí nižší úroveň fyzické aktivity104, 105. Nedostatek fyzické aktivity může vést k fyzické dekondici, což činí každodenní úkoly náročnější a potenciálně přispívá k rozvoji a přetrvávání únavy. Pacienti, kteří přežili rakovinu s únavou po léčbě, skutečně vykazují sníženou kardiorespirační zdatnost106. Jen málo studií však zkoumalo časovou souvislost mezi aktivitou, dekondicí a únavou, což ztěžuje stanovení kauzality. Z longitudinálních studií jsou důkazy, že nižší úrovně fyzické aktivity po ukončení léčby předpovídají přetrvávající únavu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu19, 107, ačkoli zvýšená únava během léčby mohla v těchto zprávách předcházet (a urychlit) nižší fyzickou aktivitu. V obou případech může nízká úroveň fyzické aktivity a související pokles kardiorespirační zdatnosti hrát důležitou roli při rozvoji a/nebo přetrvávání únavy související s rakovinou. Zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) byl také spojen s únavou a longitudinální studie u žen s raným stádiem rakoviny prsu zjistila, že BMI byl jedním z klíčových prediktorů únavy v 619. a 42. měsíci po léčbě101. Index tělesné hmotnosti také předpovídal přetrvávající únavu v longitudinální studii pacientů, kteří přežili rakovinu prsu po léčbě, nad rámec jiných rizikových faktorů65.

Zvládání a hodnocení

Psychologické reakce na diagnostiku a léčbu rakoviny mohou také ovlivnit příznaky únavy. Zejména sklon ke „katastrofizaci“ nebo k negativnímu sebevyjádření a myšlenkám ohledně únavy (např. začínám myslet na všechny

možné špatné věci, které by se mohly pokazit v souvislosti s únavou; Říkám si, že už tu únavu nevydržím) byla spojena s vyšší mírou únavy během108 a až 42 měsíců po léčbě100, 101 ve výzkumu s pacientkami s rakovinou prsu. Katastrofizace byla v těchto zprávách jedním z nejsilnějších prediktorů trvalého zvýšení únavy. Podobně pacienti, kteří očekávají únavu, častěji hlásí zvýšenou únavu po operaci rakoviny109. Zdá se tedy, že negativní očekávání a strategie zvládání pacientů v rané fázi trajektorie rakoviny je vystavují zvýšenému riziku únavy po léčbě.

Další psychosociální rizikové faktory

Nové důkazy odhalily další psychologické rizikové faktory pro únavu související s rakovinou. Vystavení dětskému stresu, včetně zkušeností se zneužíváním a zanedbáváním, je spojeno se zvýšenou únavou v průřezových studiích pacientů, kteří přežili rakovinu prsu110, 111. Tato zjištění jsou v souladu s výzkumem prováděným na nerakovinné populaci, který ukazuje, že stres v raném věku je spojen se zvýšenou riziko únavy112–114. Osamělost je také spojena se zvýšenou únavou u pacientů, kteří přežili rakovinu (a starších dospělých), a předpovídá nárůst únavy v průběhu času115.

Shrnutí a mechanismy

Rostoucí počet longitudinálních studií identifikoval rizikové faktory únavy během a po léčbě rakoviny. Patří mezi ně genetické rizikové faktory (SNP v genech souvisejících se zánětem), psychosociální faktory (únava před léčbou, deprese a poruchy spánku, dysfunkční procesy zvládání a hodnocení, osamělost, stres v raném věku) a biobehaviorální faktory (fyzická nečinnost, zvýšená tělesnost hmotnostní index). Mnohé z těchto faktorů jsou spojeny se zánětlivými procesy, včetně deprese, poruch spánku, fyzické nečinnosti, indexu tělesné hmotnosti, stresu v raném věku a osamělosti. Jedinci s těmito rizikovými faktory mohou mít již v době diagnózy zvýšenou zánětlivou aktivitu, což zvyšuje riziko únavy před léčbou. Kromě toho mohou tyto faktory zvýšit zánětlivou odpověď na diagnostiku a léčbu. V experimentálních studiích prováděných s nerakovinnými vzorky skutečně jedinci s anamnézou deprese a stresu v raném věku vykazují přehnanou zánětlivou reakci na psychosociální výzvu116, 117. Mechanismy, kterými tyto a další rizikové faktory ovlivňují únavu, jsou důležitým tématem pro budoucnost výzkum. Může být také užitečné rozlišovat mezi faktory, které zvyšují riziko únavy během léčby (precipitační faktory) a těmi, které vedou k jejímu přetrvávání v období po léčbě (perpetuační faktory)96. Dosud se studie primárně zaměřovaly na období během a bezprostředně po léčbě nebo v letech po ukončení léčby. Longitudinální studie, které sledují pacienty od období před léčbou až po období přežití, objasní, které faktory jsou nejdůležitější pro akutní a trvalejší únavu. To pomůže identifikovat vhodné cíle pro intervenci v různých fázích trajektorie rakoviny.

LÉČBA ÚNAVY SPOJENÉ S RAKOVINOU

K řešení únavy související s rakovinou během léčby rakoviny a po ní byla použita široká škála léčebných přístupů. Nedávný přehled literatury skutečně ukázal, že u pacientů s rakovinou bylo provedeno více než 170 intervenčních studií, které zahrnovaly únavu jako primární nebo sekundární výsledek20. Patří mezi ně fyzická aktivita, psychosociální, mysl-tělo a farmakologické intervence. Možná proto, že etiologie únavy související s rakovinou je multifaktoriální a stále špatně pochopená, v současnosti neexistuje žádný „zlatý standard“ pro léčbu tohoto příznaku. Přesto se ukázalo, že řada těchto přístupů je prospěšná při snižování únavy související s rakovinou, jak je uvedeno níže.

Cvičení

Existuje velký a stále rostoucí počet randomizovaných kontrolovaných studií cvičení jako léčby únavy související s rakovinou. Jedna nedávná metaanalýza této literatury identifikovala 56 randomizovaných kontrolovaných studií, které zkoumaly účinky cvičení na únavu související s rakovinou118. Výsledky této metaanalýzy ukázaly, že cvičení bylo při snižování únavy účinnější než kontrola, s průměrnou velikostí účinku −0.27. Tato zjištění jsou podobná jiným nedávným metaanalýzám cvičebních intervencí pro únavu související s rakovinou, které přinesly velikosti účinku v rozsahu −{{1{12}}}},30 až −0,38119–123, což naznačuje mírný účinek . Příznivé účinky cvičení na únavu byly pozorovány ve studiích prováděných s pacienty během a po léčbě, což naznačuje, že cvičení může být užitečné v různých fázích trajektorie onemocnění. Během léčby může cvičení tlumit zvýšení únavy související s léčbou, zatímco cvičení může snížit únavu pacientů po dokončení léčby121. Jaké formy cvičení jsou zvláště prospěšné pro únavu? Výsledky z metaanalýz ukazují, že režimy aerobního cvičení jsou spojeny s významným snížením únavy související s rakovinou118, 121. Smíšené účinky jsou pozorovány u cvičení s odporem118, 122, 124. Řada různých režimů aerobního cvičení prokázala příznivé účinky na únavu , od domácích programů125 až po řízené laboratorní programy126. Směrnice od American College of Sports Medicine (ACSM) doporučují, aby se pacienti s rakovinou a přeživší věnovali alespoň 150 minutám středně intenzivní aerobní aktivity každý týden, což je v souladu s doporučeními pro běžnou populaci127. Cvičební studie prováděné s pacienty s rakovinou často začínají se skromnějšími úrovněmi fyzické aktivity, která v průběhu času zvyšuje dávku a intenzitu125. Pokyny ACSM dále doporučují, že cvičení by mělo být přizpůsobeno individuálním pacientům, kteří přežili rakovinu, aby se zohlednila tolerance cvičení a specifická diagnóza, a aby byli pacienti pečlivě sledováni, aby mohli bezpečně postupovat v intenzitě cvičení a vyhnout se zranění. Jedním z důležitých omezení literatury o cvičení pro únavu související s rakovinou je nedostatek studií, které by se specificky zaměřovaly na unavené pacienty. Tyto studie obvykle nezahrnují pacienty, kteří podporují únavu, ale místo toho se účastnili všichni pacienti, kteří splňují další kritéria způsobilosti. Není tedy jasné, zda tyto intervence budou proveditelné nebo účinné pro pacienty se závažnější únavou. Únava může být skutečně významnou překážkou účasti na cvičebních intervencích, zejména u pacientů, kteří přežili rakovinu128. Pro tyto pacienty mohou být vhodnější jiné strategie.

Psychosociální intervence

Existuje velká literatura o psychosociálních intervencích u pacientů s rakovinou a přeživších129 a mnohé z těchto studií zahrnovaly měření únavy. Metaanalýzy studií psychosociální intervence, které zahrnovaly únavu jako primární nebo sekundární výsledek, ukázaly snížení únavy ve srovnání s kontrolou, s velikostí účinku v rozmezí od −0.10 do −0.30, což naznačuje malý na mírný účinek130–132. Mírnější velikosti účinků pozorované v těchto studiích ve srovnání s intervencemi fyzické aktivity mohou být způsobeny skutečností, že většina z nich byla zaměřena na snížení stresu a zlepšení obecné kvality života a nezahrnovala únavu jako primární zaměření nebo výsledek. Zde uvádíme přehled randomizovaných kontrolovaných studií psychosociálních intervencí, které se explicitněji zaměřily na únavu související s rakovinou, včetně těch, které zahrnovaly unavené pacienty.

Několik intervencí se zaměřilo na únavu u pacientů podstupujících léčbu rakoviny. V jedné studii se pacientkám s rakovinou prsu, které zahajovaly chemoterapii, dostalo 3-individuálního vzdělávacího a podpůrného programu o únavě na klinice a po telefonu133. Intervence ztlumila akutní zvýšení únavy pozorované u účastníků kontrolní skupiny podstupujících léčbu, i když tento účinek nepřetrvával. Další studie provedená se smíšeným vzorkem pacientů s rakovinou podstupujících chemoterapii zjistila, že 3- sezení individualizované intervence zaměřené na myšlenky a chování související s únavou vedly k většímu snížení únavy jeden měsíc po ukončení léčby než běžná péče134. Kognitivně-behaviorální přístup kombinovaný s hypnózou také prokázal příznivé účinky na únavu u pacientek s rakovinou prsu podstupujících radiační terapii; konkrétně intervence ztlumila nárůst únavy pozorovaný u kontrol135.

Psychoedukační intervence prováděné v období po léčbě také prokázaly příznivé účinky na únavu. The Moving Beyond Cancer Trial, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie pro pacientky s rakovinou prsu, které nedávno dokončily léčbu, zjistila, že krátké psychoedukační video, které obsahovalo informace o únavě (stejně jako modelování fyzické aktivity), vedlo k významnému zlepšení únavy ve srovnání s ovládání136. Podobně krátká skupinová psychoedukační intervence u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu, která zahrnovala také fyzickou aktivitu, vedla k významnému zlepšení únavy137. Doposud pouze dvě psychosociální intervenční studie používaly únavu jako vstupní kritérium pro účast ve studii. Obě byly provedeny s pacienty, kteří přežili rakovinu, kteří uváděli střední až těžkou únavu. Gielissen a kolegové randomizovali 112 unavených pacientů, kteří přežili rakovinu, do individuální kognitivně-behaviorální terapie nebo kontroly na čekací listině138. Terapie se zaměřila na přetrvávající faktory přetrvávající únavy, včetně dysfunkčních kognitivních funkcí týkajících se únavy, špatného zvládání, strachu z recidivy, dysregulace spánku a vzorců aktivity a nízké sociální podpory. Zjistili signifikantní pokles únavy v intervenční skupině ve srovnání s kontrolami, které byly zachovány po dlouhodobé (1–4 roky) sledování139. Yun a kol. randomizovali 273 unavených pacientů, kteří přežili rakovinu, do 12-týdenního webového, individuálně přizpůsobeného programu založeného na pokynech pro únavu National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Tento program poskytl informace o únavě související s rakovinou a také o úsporách energie, fyzické aktivitě, spánkové hygieně, zvládání úzkosti, výživě a kontrole bolesti. Výsledky ukázaly signifikantní pokles únavy v intervenční skupině ve srovnání s kontrolami.

Celkově tyto studie naznačují, že edukace pacientů o únavě související s rakovinou a poskytování kognitivních a behaviorálních strategií ke zvládání příznaků únavy (včetně fyzické aktivity) může mít příznivé účinky na únavu, a to jak během léčby, tak po ní. Předběžné důkazy také naznačují, že intenzivnější intervence zaměřené na únavu po léčbě, jak osobní, tak internetové, mohou být účinné pro unavené pacienty, kteří přežili rakovinu.

Zásahy mysli a těla

Mezi pacienty s rakovinou je značný zájem o přístupy mysli a těla a rostoucí počet randomizovaných studií hodnotil účinnost intervencí mysli a těla na zlepšení zdraví a pohody v této populaci141–143. Zaměřujeme se zde na studie, které používaly únavu jako vstupní kritérium pro účast ve studii, včetně zkoušek akupunktury, meditace všímavosti, jógy a terapie biopolem. Tři akupunkturní studie se zaměřily na pacienty, kteří přežili rakovinu, se středně těžkou až těžkou únavou po chemoterapii. Největší z těchto studií randomizovala 302 pacientů na 6 týdnů akupunktury nebo obvyklé péče a zaznamenala významné zlepšení únavy ve skupině s akupunkturou144. Tato zjištění jsou v souladu s dřívější pilotní studií provedenou touto skupinou, která zaznamenala příznivé účinky akupunktury ve srovnání se skutečnou nebo falešnou akupresurou na únavu po chemoterapii145. Ve studii, která srovnávala akupunkturu s falešnou akupunkturou u pacientů, kteří přežili rakovinu s únavou po chemoterapii, však nebyly pozorovány žádné skupinové rozdíly146.

Na základě rostoucí literatury o blahodárných účincích meditace všímavosti Van der Lee a jeho kolegové náhodně přidělili 100 pacientů, kteří přežili rakovinu s těžkou únavou, do 9-týdenního programu kognitivní terapie založené na všímavosti nebo kontroly pořadníku147. Intervence byla navržena tak, aby pomohla pacientům uvědomit si a potlačit potenciálně maladaptivní automatické reakce, včetně pocitů, myšlenek a chování, a zaměřila se konkrétně na únavu související s rakovinou. Pacienti randomizovaní do intervenční skupiny vykazovali významné snížení únavy po léčbě, které se udrželo po dobu 6-měsíčního sledování. Naše skupina provedla Iyengarovu jógovou intervenci pro pacientky, které přežily rakovinu prsu s přetrvávající únavou148. 12-týdenní intervence se konkrétně zaměřovala na únavu a zahrnovala polohy, o kterých se předpokládá, že jsou účinné pro zlepšení tohoto symptomu, včetně restorativních pozic, pasivních inverzí a pasivních záklonů. Tento specializovaný program jógy vedl k výraznému zlepšení únavy ve srovnání s kontrolním stavem zdravotní výchovy a měl také příznivé účinky na zánětlivou aktivitu149. Nakonec ve studii hodnotící účinnost biopolní terapie u únavy související s rakovinou Jain a kolegové randomizovali pacientky, které přežily rakovinu prsu s únavou, do 4-týdenního programu hojení biopole, simulovaného hojení nebo kontroly pořadníku150. Jak hojení biopolem, tak simulované hojení vedly k významnému snížení únavy ve srovnání s kontrolou. Literatura o intervencích mysli a těla při únavě související s rakovinou je stále poměrně malá, ale předběžná zjištění naznačují, že některé přístupy mohou být prospěšné pro pacienty s přetrvávající únavou, včetně všímavosti, jógy a akupunktury. Je třeba poznamenat, že několik studií, které porovnávaly „skutečné“ a „falešné“ přístupy, nezjistilo rozdílné účinky na únavu (oba byly užitečné)146, 150, což zdůrazňuje důležitost zahrnutí podmínek aktivní kontroly do těchto studií. Stejná kritika by mohla být aplikována na psychosociální intervence a intervence fyzické aktivity, které obvykle nezahrnují aktivní kontrolní skupiny. Je také důležité poznamenat, že intervence vykazující pozitivní účinky byly speciálně navrženy tak, aby se zaměřily na únavu, a nespecifické přístupy mohou být méně účinné151.

Farmakologické intervence

Pro léčbu únavy související s rakovinou byla hodnocena řada farmakologických léčebných postupů. Metaanalýza této literatury publikovaná ve 2008 zahrnovala 27 randomizovaných kontrolovaných studií, včetně hematopoetických růstových faktorů (14 studií), progestačních steroidů (4 studie), methylfenidátu (psychostimulans; 2 studie ) a paroxetin (antidepresivum; 2 studie) mimo jiné152. Všechny studie hematopoetického růstového faktoru byly provedeny u anemických pacientů, z nichž většina podstupovala chemoterapii. Obecně vedla léčba hematopoetickými látkami ke zlepšení únavy způsobené anémií vyvolanou chemoterapií (velikost účinku pro erytropoetin {{10}} −0,30; velikost účinku pro darbepoetin=−0,13). Methylfenidát také vedl k většímu snížení únavy než placebo (velikost účinku=−0,30), ale progestační steroidy a paroxetin nikoli. Další antidepresivum, sertralin, nemělo žádný příznivý účinek na únavu u pacientů s pokročilou rakovinou, kteří nebyli ani unavení, ani depresivní153. Nedávná studie dexametazonu u pacientů s rakovinou v pokročilém stadiu, kteří uváděli středně těžké až těžké příznaky únavy související s rakovinou, prokázala významné zlepšení únavy a kvality života154.

Aktualizovaná metaanalýza zahrnovala 5 randomizovaných kontrolovaných psychostimulačních studií, z nichž většina byla provedena u pacientů s pokročilým onemocněním a užívali methylfenidát155. Celkově výsledky naznačovaly, že psychostimulancia byla při zlepšování únavy účinnější než placebo (velikost účinku=−0.28), ačkoli pouze jedna z pěti studií poskytla statisticky významný léčebný účinek156. Dvě nedávné studie provedené s většími vzorky pacientů neprokázaly žádný přínos pro methylfenidát oproti placebu pro zlepšení únavy157, 158, ačkoli v analýzách podskupin se methylfenidát zdál být účinný u pacientů s těžkou únavou au pacientů s pokročilým onemocněním158. Existuje také zájem o stimulant na bázi neamfetaminu, látku pro zvýšení bdělosti modafinil, jako potenciální léčbu únavy související s rakovinou. Jedna velká multicentrická studie u pacientů podstupujících chemoterapii zjistila příznivé účinky modafinilu u pacientů, kteří na začátku uváděli těžkou únavu, ale ne u pacientů s mírnou nebo středně těžkou únavou159.

Na základě výzkumu naznačujícího zánětlivý základ pro únavu související s rakovinou, několik malých studií fáze II použilo anticytokinová činidla k léčbě únavy u pacientů s pokročilou rakovinou. Ve studii, kterou provedli Monk a kolegové, pacienti podstupující dávkově intenzivní chemoterapii, kteří dostávali etanercept (návnadový receptor TNF), hlásili významně menší únavu než ti, kteří dostávali pouze chemoterapii160. Malá nerandomizovaná studie také prokázala určitý přínos infliximabu (anti-TNF protilátka) na únavu v prostředí paliativní péče161. Příznivé účinky anti-TNF látek na únavu byly také pozorovány u pacientů se zánětlivými stavy, včetně psoriázy162 a deprese163. Ačkoli probíhají studie jiných protizánětlivých látek na únavu související s rakovinou, účinnost jiných látek (např. minocyklinu) nebyla stanovena. Navzdory zájmu o doplňky k léčbě únavy jen velmi málo kontrolovaných studií zkoumalo účinnost těchto látek u pacientů s rakovinou. Jedna velká, vícemístná studie zkoumala účinek L-karnitinu na pacienty s únavou, z nichž většina podstupovala léčbu164. Nebylo prokázáno, že by 4 týdny L-karnitinu bylo účinnější než placebo ve zlepšení únavy; místo toho se únava zlepšila jak u léčené, tak u kontrolní skupiny. Naproti tomu velká vícemístná studie amerického ženšenu pro pacienty s únavou související s rakovinou zjistila příznivé účinky, zejména u pacientů podstupujících aktivní léčbu rakoviny165.

Celkově tato literatura naznačuje, že hematopoetická činidla mohou být účinná při zlepšování únavy, která se vyskytuje sekundárně po anémii vyvolané chemoterapií. Protože však většina unavených pacientů není anemických, je nepravděpodobné, že by tato činidla byla užitečná pro většinu pacientů s únavou související s rakovinou, zejména v období po léčbě. Mezi ostatními dosud testovanými látkami se methylfenidát jeví jako nejslibnější, ačkoli výsledky jsou značně smíšené a dvě nedávné studie nenalezly příznivé účinky na únavu. Protože se tyto studie primárně zaměřovaly na pacienty s pokročilou rakovinou, existují omezené důkazy pro použití psychostimulancií při zvládání únavy u pacientů, kteří jsou po aktivní léčbě bez onemocnění. Je třeba poznamenat, že antidepresiva selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nemají příznivé účinky na únavu související s rakovinou, což podporuje rozlišení mezi únavou a depresí u pacientů s rakovinou a naznačuje, že únava není pouze vedlejším účinkem deprese. Americký ženšen a dexamethason mohou být příslibem pro léčbu únavy související s rakovinou, ale je zapotřebí více výzkumu těchto látek.

Mechanismy intervenčních účinků

Výše uvedená literatura naznačuje, že pro únavu související s rakovinou může být užitečná řada různých intervenčních přístupů, včetně fyzické aktivity, psychoedukace, kognitivně-behaviorálních přístupů a přístupů mysli a těla. Tyto intervence mají různé cíle a mohou fungovat prostřednictvím různých mechanismů, včetně kognitivních, behaviorálních a biologických mechanismů. Například kognitivní přístupy k léčbě únavy související s rakovinou se specificky zaměřují na maladaptivní myšlenky na únavu, včetně katastrofizace138. Vzhledem k tomu, že katastrofizace předpovídá závažnější a přetrvávající symptomy únavy u pacientů s rakovinou19, snížení používání tohoto mechanismu zvládání může být jednou z „aktivních složek“, které podporují snížení únavy. Ještě více fyzických přístupů může fungovat změnou myšlenek a přesvědčení o únavě; pacienti se například cítili jistější ve své schopnosti zvládat únavu poté, co se naučili určité jógové pozice148, což by mohlo vést ke snížení příznaků únavy.

Možné jsou i biologické mechanismy intervenčních účinků, včetně změn zánětlivých procesů. Jedinci, kteří jsou fyzicky aktivnější, vykazují nižší zánětlivou aktivitu166; intervence, které zvyšují fyzickou aktivitu (a potenciálně snižují BMI), tedy mohou ovlivnit únavu snížením zánětu. Je třeba poznamenat, že tyto intervence mohou také zlepšit únavu zlepšením kardiorespirační zdatnosti. Mysl-tělo a psychosociální přístupy mohou také fungovat snížením zánětlivé aktivity. Ukázali jsme, že cílený program jógy pro unavené pacientky, které přežily rakovinu prsu, byl nejen účinný při snižování únavy, ale také vedl ke snížení signalizace NF-kB, klíčového regulátoru zánětlivé aktivity149. Podobné účinky na zánětlivou signalizaci byly pozorovány v nedávné studii meditace všímavosti u starších dospělých167. Zvládání kognitivně-behaviorálního stresu u pacientek s rakovinou prsu také vede ke snížení prozánětlivé signalizace168, ačkoli účinky kognitivně-behaviorální terapie únavy související s rakovinou na zánět nebyly zkoumány.

ZÁVĚRY

Únava je jedním z běžných a znepokojujících vedlejších účinků léčby rakoviny a může přetrvávat měsíce nebo roky po ukončení léčby. Únava související s rakovinou může být ovlivněna mnoha faktory, včetně demografických, lékařských, kognitivních/emocionálních, behaviorálních a biologických faktorů. Zejména přibývající důkazy naznačují zánětlivý základ pro únavu související s rakovinou a studie dokumentují souvislost mezi zvýšenými zánětlivými procesy a únavou u pacientů před, během a po léčbě. Důkazy spojující zánět a únavu u pacientů, kteří přežili rakovinu, jsou obzvláště silné, s konzistentními zjištěními vycházejícími z velkých, dobře kontrolovaných studií pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Mezi další biologické procesy, které mohou ovlivnit únavu, patří změny v neuroendokrinním a imunitním systému, které jsou úzce svázány se zánětlivou aktivitou. Existuje značná variabilita ve zkušenostech s únavou před, během a po léčbě, což naznačuje, že někteří pacienti mohou být tímto příznakem zvláště zranitelní. Longitudinální studie začaly objasňovat rizikové faktory pro únavu související s rakovinou, včetně deprese, poruch spánku, fyzické nečinnosti a dysfunkčních očekávání a přesvědčení o únavě. Kromě toho předběžné důkazy naznačují, že variace v genech souvisejících se zánětem mohou zvýšit riziko únavy, což naznačuje genetický příspěvek. Je třeba poznamenat, že variabilita únavy není úzce spojena s léčbou rakoviny; pacienti, kteří dostávají podobné typy léčby, mohou pociťovat velmi rozdílné úrovně únavy, zejména v období po léčbě. K léčbě únavy související s rakovinou byla použita řada různých intervenčních přístupů. Fyzická aktivita patří mezi nejslibnější přístupy a randomizované kontrolované studie prokázaly příznivé účinky cvičení během léčby a po ní. Protože se však tyto studie specificky nezaměřovaly na unavené pacienty (tj. přítomnost únavy nebyla použita jako kritérium zařazení), proveditelnost a účinnost fyzické aktivity u pacientů se středně těžkou až těžkou únavou je nejasná. Další psychosociální intervence a intervence mysli a těla se zaměřily na unavené pacienty a prokázaly příznivé účinky. Patří mezi ně kognitivně-behaviorální přístupy, všímavost, jóga a akupunktura. Navzdory zájmu o psychostimulancia, jako je methylfenidát, jsou důkazy o těchto látkách značně smíšené a nejnovější pokyny nedoporučují jejich použití u pacientů, kteří přežili léčbu po léčbě169.

Po dvou desetiletích výzkumu únavy související s rakovinou dobře rozumíme charakteristikám, prevalenci a průběhu tohoto příznaku a začínáme objasňovat mechanismy, rizikové faktory a účinnou léčbu. Také si stále více uvědomujeme složitost tohoto symptomu, který vykazuje významnou interindividuální variabilitu ve své závažnosti a projevu. Abychom pokročili v porozumění únavě související s rakovinou, a zejména proměnlivosti jejího prožívání a projevu, musí se příští generace výzkumu zabývat několika klíčovými otázkami: Komu hrozí únava a proč? Jaké jsou mechanismy, které stojí za únavou během léčby a po ní? K zodpovězení těchto otázek jsou nutné longitudinální studie, které sledují pacienta před, během a po léčbě a zahrnují komplexní posouzení biobehaviorálních rizikových faktorů. Spolu s vhodnými statistickými technikami (např. víceúrovňové modelování, modelování směsi latentního růstu) tento longitudinální přístup usnadní identifikaci odlišných trajektorií únavy a souvisejících rizikových faktorů. Tyto studie by také měly zahrnovat hloubkové posouzení základních mechanismů, které lze použít k přímému zásahu; to je zvláště důležité, pokud samotné rizikové faktory nejsou přístupné zásahu (např. genetické rizikové faktory). Dále stanovení faktorů, které ovlivňují nástup únavy vs. perzistenci, může být užitečné při určování toho, který typ intervencí může být nejužitečnější během léčby vs. po léčbě. Studie by také měly zkoumat společný výskyt únavy a souvisejících symptomů, aby se objasnily složité interakce mezi nimi, včetně deprese a poruch spánku. Konečně, míra, do jaké se únava související s rakovinou liší od normální únavy související s věkem (a únavy v jiných souvislostech), si zaslouží soustředěnou pozornost. Rakovina a její léčba může urychlit věkem podmíněné změny zánětu, aerobní kapacity a dalších fyziologických procesů, které mohou přispívat k únavě; unavený pacient s rakovinou tak může vypadat biologicky „starší“ a potenciálně vystaven většímu riziku předčasných stavů stárnutí. Mohou existovat také různé faktory přispívající k únavě u starších a mladších pacientů s důsledky pro léčbu.

Identifikace základních mechanismů by měla vést k vývoji cílených, individualizovaných intervencí pro únavu související s rakovinou, podobně jako současné individualizované přístupy k léčbě rakoviny. Například pacienti, jejichž únava se zdá být primárně způsobena dysfunkčními strategiemi zvládání stresu (např. katastrofální), mohou lépe reagovat na přístupy kognitivně-behaviorální terapie. Naopak ti, jejichž únava je primárně způsobena zánětlivou aktivitou, mohou lépe reagovat na protizánětlivé terapie (buď behaviorální nebo farmakologické). Důležitost zacílení léčby na základní mechanismus byla ilustrována v nedávné studii hodnotící účinek antagonisty TNF infliximabu u pacientů s depresí rezistentní na léčbu163. Výsledky ukázaly, že infliximab byl účinný pouze u pacientů se zvýšenými zánětlivými markery na začátku studie. Podobně mohou být protizánětlivé přístupy nejúčinnější u unavených pacientů, kteří vykazují zvýšenou zánětlivou aktivitu. Je třeba poznamenat, že dokonce i pacienti s více biologicky podmíněnou únavou (pokud existuje taková skupina) mohou mít rozvinuté dysfunkční kognice a chování týkající se jejich únavy, které jsou přístupné kognitivně-behaviorální intervenci. Pochopení složitosti únavy související s rakovinou a využití tohoto porozumění k identifikaci zranitelných jedinců a rozvoji cílených, individualizovaných intervencí je zásadní pro snížení zátěže tohoto symptomu a zlepšení kvality života a pohody u pacientů s rakovinou a přeživších.

Toto je náš produkt proti únavě! Pro více informací klikněte na obrázek!

Reference

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Důkazní zpráva o výskytu, hodnocení a léčbě únavy u pacientů s rakovinou. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004: 40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, a kol. Frekvence, závažnost, klinický průběh a koreláty únavy u 372 pacientů během 5 týdnů radioterapie rakoviny. Rakovina. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, a kol. Únava u žen léčených adjuvantní chemoterapií pro karcinom prsu: charakteristiky, průběh a korelace. J Správa příznaků bolesti. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, a kol. Výsledky kvality života u pacientů s chronickou myeloidní leukémií léčených inhibitory tyrozinkinázy: kontrolované srovnání. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Únava u pacientů s rakovinou během a po léčbě: prevalence, koreláty a intervence. Eur J Cancer. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE a kol. Únava u pacientek, které přežily rakovinu prsu: výskyt, souvislosti a dopad na kvalitu života. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Únava související s rakovinou: prevalence navrhovaných diagnostických kritérií ve vzorku pacientů, kteří přežili rakovinu ve Spojených státech. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE a kol. Únava u pacientů, kteří dlouhodobě přežili karcinom prsu: longitudinální vyšetření. Rakovina. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Průběh těžké únavy u pacientek s rakovinou prsu bez onemocnění: longitudinální studie. Psychoonkologie. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Únava mimo léčbu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: kontrolované srovnání. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Charakteristika a koreláty únavy po adjuvantní chemoterapii u karcinomu prsu. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA a kol. Dopad únavy související s rakovinou na životy pacientů: nové poznatky z Fatigue Coalition. Onkolog. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psychický stres a únava predikovaly recidivu a přežití u pacientek s primárním karcinomem prsu. Breast Cancer Res Treat. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, a kol. Vlastní zprávy pacientů o symptomech a hodnocení kliniků jako prediktorů celkového přežití rakoviny. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Nejen unavený. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Únava u pacientů s rakovinou ve srovnání s únavou v obecné populaci Spojených států. Rakovina. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hala P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologie únavy související s rakovinou ve švédském registru dvojčat. Rakovina. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Vnímání únavy související s rakovinou pacientem, pečovatelem a onkologem: výsledky třídílného hodnotícího průzkumu. Únavová koalice. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Užitečnost kognitivně-behaviorálního modelu k predikci únavy po léčbě rakoviny prsu. Health Psychol. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Únava související s rakovinou: stav vědy. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hala P, Halyard M. Jsem tak unavený: biologické a genetické mechanismy únavy související s rakovinou. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Únava spojená s rakovinou a její léčba. Podpora péče o rakovinu. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Od zánětu k nemoci a depresi: když si imunitní systém podmaňuje mozek. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psychoneuroimunologie se setkává s neuropsychofarmakologií: translační implikace dopadu zánětu na chování. Neuropsychofarmakologie. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuroendokrinně-imunitní mechanismy behaviorálních komorbidit u pacientů s rakovinou. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokiny a jejich vztah k symptomům a výsledku rakoviny. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, a kol. Jsou příznaky rakoviny a léčby rakoviny způsobeny sdíleným biologickým mechanismem? Cytokinově-imunologický model symptomů rakoviny. Rakovina. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Cílení na zánětlivé cesty pro prevenci a terapii rakoviny: krátkodobý přítel, dlouhodobý nepřítel. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Zánět a rakovina. Příroda. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Účinky záření na normální tkáň: důsledky a mechanismy. Onkologie Lancet. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitivní poruchy, únava a hladiny cytokinů u pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem. Rakovina. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, a kol. Poruchy spánku, cytokiny a únava u žen s rakovinou vaječníků. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, a kol. Interleukin-6, kortizol a symptomy deprese u pacientek s rakovinou vaječníků. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, a kol. Únava a latence herpesviru u žen nově diagnostikovaných s rakovinou prsu. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reaktivní protein předpovídá únavu nezávisle na depresi u pacientek s rakovinou prsu před chemoterapií. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Průběh únavy u žen podstupujících chemoterapii a/nebo radioterapii pro časné stadium rakoviny prsu. J Správa příznaků bolesti. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, a kol. Časné variace hladin cirkulujícího interleukinu-6 a interleukinu-10 během hrudní radioterapie jsou prediktivní pro radiační pneumonitidu. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Účinky standardní chemoterapie na bázi antracyklinů na hladiny solubilního ICAM-1 a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru u rakoviny prsu. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Únava související s léčbou a hladiny interleukinu v séru-1 u pacientů během ozáření zevním paprskem pro rakovinu prostaty. J Správa příznaků bolesti. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, a kol. Únava při radioterapii prsu a její vztah k biologickým faktorům. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, a kol. Únava, hladina cytokinů v séru a počet krvinek během radioterapie pacientů s rakovinou prsu. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Hladiny únavy ve srovnání s hladinami cytokinů a hemoglobinu během radioterapie pánve: pilotní studie. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE a kol. Zánětlivé biomarkery a únava během radiační terapie u rakoviny prsu a prostaty. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, a kol. Únava a kvalita spánku jsou spojeny se změnami zánětlivých markerů u pacientek s rakovinou prsu podstupujících chemoterapii. Mozek, chování a imunita. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, a kol. Zánětlivé cytokiny jsou spojeny s rozvojem symptomové zátěže u pacientů s NSCLC podstupujících souběžnou chemoradiační terapii. Brain Behav Immun. 2010; 24:968-974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, a kol. Sérový sTNF-R1, IL-6 a rozvoj únavy u pacientů s gastrointestinálním karcinomem podstupujících chemoradiační terapii. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, a kol. Sérový interleukin-6 předpovídá vývoj mnoha příznaků v nejnižším bodě alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk. Rakovina. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Únava a prozánětlivá cytokinová aktivita u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Zánětlivé biomarkery pro přetrvávající únavu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE a kol. Zánětlivé reakce na psychický stres u unavených pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: vztah ke glukokortikoidům. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE a kol. Zánět a symptomy chování po léčbě rakoviny prsu: sdílí únava, deprese a poruchy spánku společný základní mechanismus? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. Srovnání charakteristik pacientek, které přežily rakovinu prsu bez onemocnění s nebo bez únavového syndromu souvisejícího s rakovinou. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, a kol. Únava, zánět a příjem mastných kyselin -ë-3 a -ë-6 u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, et al. Vyšší úroveň únavy je spojena s vyššími hladinami CRP u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu bez onemocnění. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Hladiny antagonisty cirkulujícího interleukin-1 receptoru a C-reaktivního proteinu u pacientů, kteří dlouhodobě přežili rakovinu varlat s chronickou únavou související s rakovinou. Mozek, chování a imunita. 2009; 23:{7}–874.

56. Schrepf A, et al. Kortizol a zánětlivé procesy u pacientek s rakovinou vaječníků po primární léčbě: vztahy s depresí, únavou a invaliditou. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Únava a genová exprese v lidských leukocytech: zvýšená NF-kappaB a snížená glukokortikoidní signalizace u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu s přetrvávající únavou. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Změny genové exprese v krevních buňkách spojené s chronickou únavou u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Farmakogenomika J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. Rozdílné profily exprese genu pro leukocyty spojené s únavou u pacientů s rakovinou prostaty oproti syndromu chronické únavy. Psychoneuroendokrinologie. 2013; 38:2983–2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN a kol. Upregulace alfa-synukleinu během lokalizované radiační terapie signalizuje asociaci únavy související s rakovinou s aktivací zánětlivých a neuroprotektivních drah. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Dlouhodobé účinky na imunitní systém po lokální radiační terapii rakoviny prsu. I. Buněčné složení populace lymfocytů periferní krve. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Vliv adjuvantní hormonální terapie a chemoterapie na imunitní systém analyzovaný v kostní dřeni pacientek s karcinomem prsu. Clin Cancer Res. 2003; 9:174–180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. Homeostáza T-buněk u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu s přetrvávající únavou. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. Srovnání kognitivních funkcí, spánku a úrovní aktivity u pacientek s rakovinou prsu bez onemocnění s nebo bez únavového syndromu souvisejícího s rakovinou. BMJ podporuje Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, a kol. Prediktory a průběh chronické únavy u dlouhodobě přežívajících rakovinu prsu. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, a kol. Změny v ustáleném stavu exprese latentního viru Epstein-Barrové související se stresem: důsledky pro syndrom chronické únavy a rakovinu. Brain Behav Immun. 2005; 19:91–103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Vliv perzistentních patogenů na cirkulující hladiny zánětlivých markerů: průřezová analýza z Multietnické studie aterosklerózy. BMC Public Health. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Týrání dětí a pacienti, kteří přežili rakovinu prsu: sociální podpora má vliv na kvalitu života, únavu a rakovinový stres. Eur J Cancer. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, a kol. Detekce reaktivace cytomegaloviru u pacientů s rakovinou, kteří dostávají chemoterapii. Klinická mikrobiologie a infekce. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, a kol. Úloha adrenokortikoidů jako modulátorů imunitní funkce ve zdraví a nemoci: nervové, endokrinní a imunitní interakce. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. Když málo je příliš: role nedostatečné glukokortikoidní signalizace v patofyziologii poruch souvisejících se stresem. Am J Psychiatrie. 2003; 160:1554–1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, a kol. Denní rytmus kortizolu a únava u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Psychoneuroendokrinologie. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Změněná reakce kortizolu na psychologický stres u pacientek, které přežily rakovinu prsu s přetrvávající únavou. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, a kol. Diurnální dysregulace kortizolu, funkční postižení a deprese u žen s rakovinou vaječníků. Rakovina. 2010

75. Cole SW, et al. Sociální regulace genové exprese v lidských leukocytech. Genome Biol. 2007; 8:R189. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, a kol. Funkční genomový otisk chronického stresu u lidí: otupený glukokortikoid a zvýšená signalizace NF-kappaB. Biol Psychiatry. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP a kol. Sympatická a parasympatická aktivita při únavě související s rakovinou: více důkazů o fyziologickém substrátu u pacientů, kteří přežili rakovinu. Psychoneuroendokrinologie. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Nízká variabilita srdeční frekvence a únava související s rakovinou u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Psychoneuroendokrinologie. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Reciproční regulace nervového a vrozeného imunitního systému. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, a kol. Fyzická výkonnost, deprese, imunitní stav a únava u pacientů s hematologickými malignitami po léčbě. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ a kol. Rozměry zánětu a únavy u pacientů s pokročilou rakovinou a pacientů, kteří rakovinu přežili: explorativní studie. Rakovina. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Citlivost leukocytů na glukokortikoidy predikuje PTSD, depresivní a únavové symptomy po vojenském nasazení: Prospektivní studie. Psychoneuroendokrinologie. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Trajektorie únavy u pacientů s rakovinou prsu před, během a po radiační terapii. Cancer Nurs. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Předběžný důkaz genetické asociace mezi tumor nekrotizujícím faktorem alfa a závažností poruch spánku a ranní únavou. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, a kol. Předběžné důkazy o souvislosti mezi funkčním polymorfismem interleukinu{1}} a únavou a poruchou spánku u onkologických pacientů a jejich rodinných pečovatelů. J Správa příznaků bolesti. 2010

86. Jim HS a kol. Genetické prediktory únavy u pacientů s karcinomem prostaty léčených androgenní deprivační terapií: Předběžné poznatky. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Genetické variace interleukinu-8 a interleukinu-10 jsou u pacientů s rakovinou plic spojeny s bolestí, depresivní náladou a únavou. J Správa příznaků bolesti. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM a kol. Vztah mezi jednonukleotidovými polymorfismy cytokinového genu a symptomovou zátěží a kvalitou života u pacientů, kteří přežili rakovinu plic. Rakovina. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Polymorfismy cytokinových genů a únava u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: Časné nálezy. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, a kol. Cytokinové genetické variace a únava u pacientů s rakovinou prsu. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Unavení pacienti, kteří přežili rakovinu prsu a genové polymorfismy v zánětlivé dráze. Mozek, chování a imunita. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. První studie cytokinových genomových polymorfismů u CFS: Pozitivní asociace vzácných alel TNF-857 a IFNgamma 874. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetické asociace únavy a další symptomové domény reakce akutní nemoci na infekci. Mozek, chování a imunita. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Únava u pacientů s rakovinou prsu nebo prostaty podstupujících radikální radioterapii. J Správa příznaků bolesti. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, a kol. Únava související s rakovinou u žen s rakovinou prsu: výsledky 5-leté prospektivní kohortové studie. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Vývoj únavy u pacientů, kteří přežili rakovinu: prospektivní následná studie od diagnózy do roku po léčbě. J Správa příznaků bolesti. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, a kol. Únava u pacientek s adjuvantní radiační terapií pro karcinom prsu: dlouhodobé sledování. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Rozlišení únavy a deprese u pacientů s rakovinou. Semin Clin Neuropsychiatrie. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, a kol. Trajektorie únavy u mužů s rakovinou prostaty před, během a po radiační terapii. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Použití přístupu definice případu k identifikaci únavy související s rakovinou u žen podstupujících adjuvantní léčbu rakoviny prsu. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalence, prediktory a charakteristiky únavy mimo léčbu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Rakovina. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Vztah mezi únavou a spánkem u pacientů s rakovinou: přehled. Eur J Cancer Care (anglicky). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS a kol. Zpožděné vztahy mezi poruchami spánku, únavou a depresivní náladou během chemoterapie. Health Psychol. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Vzorce únavy a aktivity a odpočinku během adjuvantní chemoterapie rakoviny prsu. Fórum Oncol Nurs. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Síla, fyzická aktivita a věk předpovídají únavu u starších pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Fórum Oncol Nurs. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespirační a neuromuskulární dekondice u unavených a neunavených pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, a kol. Fyzická aktivita, dlouhodobé příznaky a kvalita života související s fyzickým zdravím u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: prospektivní analýza. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Vztah katastrofy k únavě u žen, které se léčí na rakovinu prsu. J Konzultujte Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Předoperační psychologické faktory předpovídají bolest, nevolnost a únavu týden po operaci rakoviny prsu. J Správa příznaků bolesti. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Dětská nepřízeň a kumulativní životní stres: Rizikové faktory pro únavu související s rakovinou. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Týrání dětí a pacienti, kteří přežili rakovinu prsu: Sociální podpora má vliv na kvalitu života, únavu a rakovinový stres. Eur J Cancer. 2011

112. Heim C, a kol. Dětské trauma a riziko syndromu chronické únavy: souvislost s neuroendokrinní dysfunkcí. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, a kol. Časné nepříznivé zkušenosti a riziko syndromu chronické únavy: výsledky z populační studie. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Klinické charakteristiky žen s anamnézou zneužívání v dětství: nezhojené rány. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Bolest, deprese a únava: Osamělost jako longitudinální rizikový faktor. Health Psychol. 2013

116. Pace TW, a kol. Zvýšené stresem vyvolané zánětlivé reakce u mužských pacientů s velkou depresí a zvýšeným stresem v raném věku. Am J Psychiatrie. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. Asociace mezi plazmatickou IL-6 odpovědí na akutní stres a nepřízní v raném věku u zdravých dospělých. Neuropsychofarmakologie. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Cvičení pro zvládání únavy související s rakovinou u dospělých. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, a kol. Cvičební intervence zaměřené na kvalitu života související se zdravím pacientů, kteří přežili rakovinu. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, a kol. Cvičební intervence zaměřené na kvalitu života lidí s rakovinou během aktivní léčby. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Sleď MP. Rozdílné účinky cvičení na únavu související s rakovinou během a po léčbě: metaanalýza. Am J Předchozí Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, a kol. Účinnost cvičebních intervencí při modulaci únavy související s rakovinou u dospělých pacientů, kteří přežili rakovinu: metaanalýza. Biomarkery epidemie rakoviny Předch. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. Aktualizace studií kontrolované fyzické aktivity u pacientů, kteří přežili rakovinu: systematický přehled a metaanalýza. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Dopad odporového tréninku u pacientů, kteří přežili rakovinu: metaanalýza. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Domácí intervence fyzické aktivity pro pacientky s rakovinou prsu. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie účinků aerobního cvičení na fyzické fungování a kvalitu života u pacientů s lymfomem. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. Kulatý stůl American College of Sports Medicine o směrnicích pro cvičení pro pacienty, kteří přežili rakovinu. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, a kol. Tři nezávislé faktory předpovídaly adherenci v randomizované kontrolované studii tréninku odporového cvičení mezi pacienty, kteří přežili rakovinu prostaty. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Charakteristika a metodologická kvalita 25 let výzkumu zkoumajícího psychosociální intervence u pacientů s rakovinou. Recenze léčby rakoviny. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Malý BJ. Systematický přehled a metaanalýza psychologických intervencí a intervencí založených na aktivitě pro únavu související s rakovinou. Health Psychol. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Únava související s rakovinou: systematický a metaanalytický přehled nefarmakologických terapií pro pacienty s rakovinou. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psychosociální intervence pro snížení únavy během léčby rakoviny u dospělých. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie vzdělávací intervence pro zvládání únavy u žen užívajících adjuvantní chemoterapii pro rané stadium rakoviny prsu. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. Randomizovaná kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti krátké, behaviorálně orientované intervence pro únavu související s rakovinou. Rakovina. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, a kol. Únava během radioterapie rakoviny prsu: počáteční randomizovaná studie kognitivně-behaviorální terapie plus hypnóza. Health Psychol. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Výsledky psychoedukační, randomizované, kontrolované studie Moving Beyond Cancer s pacientkami s rakovinou prsu. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, a kol. Krátká intervence pro zvládání únavy u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu. Cancer Nurs. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Účinky kognitivně behaviorální terapie u těžce unavených pacientů s rakovinou bez onemocnění ve srovnání s pacienty čekajícími na kognitivně behaviorální terapii: randomizovaná kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitivně behaviorální terapie pro unavené pacienty, kteří přežili rakovinu: dlouhodobé sledování. Br J Cancer. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, a kol. Webový vzdělávací program na míru pro pacienty, kteří přežili rakovinu bez onemocnění s únavou související s rakovinou: randomizovaná kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Snížení stresu a rakovina založené na všímavosti: metaanalýza. Psychoonkologie. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Účinnost snižování stresu založeného na všímavosti na duševní zdraví pacientů s rakovinou prsu: metaanalýza. Psychoonkologie. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Účinky jógy na psychické zdraví, kvalitu života a fyzické zdraví pacientů s rakovinou: metaanalýza. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktura pro únavu související s rakovinou u pacientů s rakovinou prsu: pragmatická randomizovaná kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Léčba únavy související s rakovinou po chemoterapii s akupunkturou a akupresurou: randomizovaná kontrolovaná studie. Complement Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, a kol. Akupunktura pro léčbu chronické únavy po chemoterapii: randomizovaná, zaslepená, falešně kontrolovaná studie. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Kognitivní terapie založená na všímavosti snižuje chronickou únavu související s rakovinou: studie léčby. Psychoonkologie. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Jóga pro přetrvávající únavu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: randomizovaná kontrolovaná studie. Rakovina. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Jóga snižuje zánětlivou signalizaci u unavených pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: Randomizovaná kontrolovaná studie. Psychoneuroendokrinologie. 2014

150. Jain S, a kol. Doplňkový lék na únavu a variabilitu kortizolu u pacientů, kteří přežili rakovinu prsu: Randomizovaná kontrolovaná studie. Rakovina. 2011

151. Chandwani KD, et al. Jóga zlepšuje kvalitu života a zjišťuje přínos u žen podstupujících radioterapii rakoviny prsu. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. Systematický přehled a metaanalýza farmakologické léčby únavy související s rakovinou. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155–1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, a kol. Účinek sertralinu na symptomy a přežití u pacientů s pokročilou rakovinou, ale bez velké deprese: placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená randomizovaná studie. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, a kol. Snížení únavy související s rakovinou pomocí dexamethasonu: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie u pacientů s pokročilou rakovinou. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psychostimulanty pro zvládání únavy související s rakovinou: Systematický přehled a metaanalýza. J Správa příznaků bolesti. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Účinnost dexmethylfenidátu pro léčbu únavy po chemoterapii rakoviny: randomizovaná klinická studie. J Správa příznaků bolesti. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, a kol. Methylfenidát a/nebo telefonická intervence ošetřovatelství pro únavu u pacientů s pokročilou rakovinou: randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze II. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III s dlouhodobě působícím methylfenidátem pro únavu související s rakovinou: studie North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, a kol. Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, klinická studie fáze 3 účinku modafinilu na únavu související s rakovinou mezi 631 pacienty, kteří dostávali chemoterapii: základní studie klinického onkologického programu University of Rochester Cancer Center Community. Rakovina. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Posouzení blokády tumor nekrotizujícího faktoru alfa jako intervence ke zlepšení snášenlivosti dávkově intenzivní chemoterapie u pacientů s rakovinou. J Clin Oncol. 2006; 24:1852–1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Únava u pacientů s pokročilou rakovinou: pilotní studie intervence s infliximabem. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, a kol. Etanercept a klinické výsledky, únava a deprese u psoriázy: dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie fáze III. Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. Randomizovaná kontrolovaná studie antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru infliximabu pro léčbu rezistentní deprese: role základních zánětlivých biomarkerů. Psychiatrie JAMA. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. Suplementace L-karnitinu pro zvládání únavy u pacientů s rakovinou: východní kooperativní onkologická skupina fáze III, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, a kol. Wisconsinský ženšen (Panax quinquefolius) ke zlepšení únavy související s rakovinou: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fyzická aktivita a vysoce citlivý C-reaktivní protein. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Trénink zaměřený na snižování stresu na základě všímavosti snižuje osamělost a expresi prozánětlivých genů u starších dospělých: malá randomizovaná kontrolovaná studie. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, a kol. Zvládání kognitivně-behaviorálního stresu obrátí dynamiku transkripce leukocytů související s úzkostí. Biol Psychiatry. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening, hodnocení a zvládání únavy u dospělých, kteří přežili rakovinu: Adaptace doporučené klinické praxe americké společnosti pro klinickou onkologii. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. Systematický přehled škál používaných pro měření únavy související s rakovinou (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Rychlé posouzení závažnosti únavy u pacientů s rakovinou: použití přehledu Brief Fatigue Inventory. Rakovina. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Pokrok směrem k pokynům pro zvládání únavy. Onkologie (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. Systematický přehled výzkumu využívajícího diagnostická kritéria pro únavu související s rakovinou. Psychoonkologie. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CYTOKINOVÉ CÍLE V MOZKU: DOPAD NA NEUROTRANSMITERY A NEUROOBRUHY. Deprese a úzkosti. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Dvacet let výzkumu nemocného chování vyvolaného cytokiny. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Časné depresivní symptomy u pacientů s rakovinou léčených interleukinem 2 a/nebo interferonem alfa-2b. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Imunoterapie rakoviny: zkušenost s interferonem-alfa. Semin Oncol. 2002; 29:18–26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Nálada a kognitivní vedlejší účinky terapie interferonem-alfa. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Emoční a kognitivní poruchy u lidí spojené s cytokiny. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Akutní účinky rekombinantního lidského interleukinu-6 na endokrinní a centrální nervové spánkové funkce u zdravých mužů. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Asociace C-reaktivního proteinu a interleukinu-6 s nově nastupující únavou v prospektivní kohortové studii Whitehall II. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Prospektivní souvislost mezi C reaktivním proteinem a únavou ve vývoji rizika koronárních tepen u mladých dospělých Studie. Biol Psychiatry. 2009