Pochopení amyloidových struktur a nemocí: Pokračující výzva ve výzkumu zdraví

Neurodegenerativní poruchy (NDD), včetně Alzheimerovy, Parkinsonovy a Huntingtonovy choroby, jsou vysoce převládající třídou poruch, které sdílejí přítomnost aberantních agregátů nazývaných amyloidy v nervovém systému [1]. Amyloidogenní proteiny jsou relativně malé, typicky rozpustné a vnitřně neuspořádané proteiny, které podléhají pozoruhodným konformačním přeskupením spojeným s procesem agregace a samouspořádání, které nakonec vede k tvorbě fibrilárních agregátů označených jako amyloidní fibrily.

Klikněte pro cistanche herba pro Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu

Přestože v posledních letech roste zájem o samouspořádání amyloidogenních proteinů [2], s rostoucím počtem multidisciplinárních vědeckých přístupů, objasnění atomové struktury amyloidních fibril vytvořených z jejich intaktních proteinových prekurzorů a mechanismů souvisejících s fibrilami. formace k nemoci zůstaly nepolapitelné.

V posledních několika desetiletích bylo vyvinuto rozsáhlé úsilí vyvinout nové inhibitory a modulátory jako potenciální terapeutika pro agregaci amyloidogenních proteinů a rozvoj amyloidního onemocnění [3]. Až do současnosti se však medikamentózní terapie používaly k poskytování téměř výhradně symptomatických výhod a stále existuje naléhavá potřeba přesných diagnostických přístupů a inovativních terapeutik schopných zabránit nebo oddálit nástup onemocnění. Jak elegantně zhodnotili v tomto zvláštním vydání Jin a kol. [4] jsou amyloidogenní proteiny přitažlivými potenciálními biomarkery pro neurodegenerativní onemocnění, ale jejich diagnostický úspěch se prolíná s vývojem kombinovaných detekčních strategií, které zahrnují další typy biomarkerů, orgánových systémů a ultrasenzitivních technologií.

Několik studií ukázalo, že transtyretin (TTR), dobře známý transportér hormonů štítné žlázy (TH) a vitaminu A, je významným pojivem amyloidu beta (A ) v mozkomíšním moku a hraje zásadní roli při potlačování agregace A u neurodegenerativních patologií. [5]. Jak dobře popsal Saponaro et al. [6] se komplex TTR/A objevuje jako možný biomarker Alzheimerovy choroby (AD), což zdůrazňuje zajímavý potenciál stabilizátorů TTR jako nových cílů pro terapeutickou intervenci u AD.

Kombinací nukleární magnetické rezonance (NMR) spektroskopie, počítačové simulace a biochemických testů Kim et al. [7] zjistili, že malá série analogů hormonu štítné žlázy na bázi difenylmethanu, včetně dobře charakterizovaného činidla snižujícího lipidy Sobetirome [8], původně nazvaného GC-1, a nedávno vyvinutého TR selektivního agonisty IS25 a jeho proléčiva TG68 [ 9,10] působí jako stabilizátory TTR a účinné supresory agregace TTR, čímž dále rozšiřují potenciál thyromimetik jako multifunkčních terapeutických molekul pro patologické stavy související s TTR, včetně NDD.

Kromě toho bylo dříve popsáno, že Bcl-xL, protein podporující přežití zapojený do regulace apoptózy [11], tvoří různé typy vláken, od přirozených až po amyloidní konformace. Vývojem specifických monoklonálních protilátek (mAb) namířených proti amyloidogenním konformacím Bcl-xL, Gonneaud et al. [12] byli schopni detekovat přítomnost Bcl-xL v amyloidních agregátech v buněčných liniích neuroblastomu SH-SY5Y.

Proto mohou tyto mAb dále pomoci při vývoji nové diagnostiky a terapií využitím Bcl-xL jako strategického cíle pro NDD. Je důležité poznamenat, že i když se o úspěšné aplikaci monoklonálních protilátek v léčbě AD stále diskutuje [13], v říjnu 2020 Evropská léková agentura (EMA) přijala monoklonální protilátku Aducanumab od Biogenu jako potenciální lék proti AD, stejně jako US Food and Drug Administration (FDA) v červnu 2021.

Jak je popsáno ve zprávě Robinsona et al. [14], inhibitory agregace A na bázi peptidů jsou potenciální preventivní strategie, které mají některé výhody ve srovnání s monoklonálními protilátkami (mAb), včetně nízkého imunologického profilu, malé velikosti a laditelného léku. jako vlastnosti. Použitím buněk HT22 odvozených od myšího hipokampu autoři ukázali, že dva z testovaných syntetických pseudopeptidových inhibitorů, jmenovitě inhibitory SG, vyvinuté pomocí racionálního přístupu k návrhu léčiv a předpokládané, že se budou vázat na A v antiparalelní orientaci, prokázaly neuroprotekci proti A ( 1–42).

Na druhou stranu, třetí inhibitor, o kterém se předpokládá, že se váže paralelně s A, nebyl neuroprotektivní. Ukázali také, že myristoylace SG inhibitorů, která má zlepšit dodávání přes hematoencefalickou bariéru (BBB), vedla k cytotoxicitě. Celkově, použitím tří různých metodických přístupů, včetně simulací molekulární dynamiky, biofyzikálních studií jedné molekuly a in vitro testů životaschopnosti buněk, Robinson et al. poskytl základní vodítko k budoucímu vývoji inhibitorů agregace peptidů proti toxicitě A. Sérový amyloid A (SAA) je jedním z nejdůležitějších prekurzorových amyloidních proteinů a hraje zásadní krok v amyloidóze s amyloidem A (AA) [15].

Ve své studii Lin a kol. [16] prokázali, že kyselina rozmarinová (RA), která je dobře známým inhibitorem agregace amyloidu (A ), vykazovala inhibiční aktivitu proti agregaci SAA in vitro pomocí mikrolitrového vysoce výkonného screeningového systému (MSHTS) s kvantovým -bodové nanosondy. Tato zjištění naznačují, že dietní příjem RA zvýšil inhibiční aktivitu krve na agregaci amyloidu a potlačil ukládání SAA v orgánech.

Tato studie také prokázala, že systém MSHTS by mohl být aplikován na in vitro screening a ke sledování komplexní aktivity metabolizovaných potravin adsorbovaných krví. Nedávné údaje ukazují, že molekulární chaperony a proteiny podobné chaperonu mohou inhibovat tvorbu patologických amyloidních fibril [17]; proto byla nedávno navržena léčba amyloidózy založená na chaperonech [18].

Avšak zatímco velký počet studií naznačuje, že tyto proteiny mohou být specificky a účinně zaměřeny na zpomalení nebo prevenci progrese amyloidního onemocnění, jejich účinky na zralé amyloidní fibrily jsou v současnosti mnohem méně prozkoumaným problémem. Vzhledem k tomu, že amyloidóza je často detekována v pozdních stádiích onemocnění, kdy se v těle pacienta již nahromadilo velké množství amyloidních plaků, je cílení na zralé amyloidní fibrily velmi důležité pro léčbu progresivní amyloidózy.

V tomto ohledu práce Stepanenka et al. [19] ukázali, že protein tepelného šoku, alfa-B-krystalin, který je schopen inhibovat fibrilogenezi a nachází se ve velkém množství jako součást amyloidních plaků, může vyvolat degradaci zralých amyloidů snížením uspořádání těchto proteinových agregátů. za fyziologických podmínek. Autoři zdůrazňují, že aktivita chaperonů a chaperonovitých proteinů má rysy Janusovy hlavy, jejichž patofyziologický projev může záviset na rovnováze buněčné proteostázy. Je proto nutné vzít v úvahu, že léčba amyloidózy na bázi chaperonu může vyžadovat zvláštní opatrnost.

I když je v současnosti za nejrelevantnější považováno zapojení nascentních monomerů A do patologické cesty AD [20,21], objevující se perspektiva naznačuje, že nascentní A mimo amyloidogenní dráhu hraje fyziologickou a ochrannou roli, zejména v mozku [22]. Rondelli a kol. [23] uvedli, že při odštěpení z mateřského amyloidního prekurzorového proteinu (APP) může vznikající monomer A na své cestě k cíli interagovat s blízkým membránovým prostředím.

Proto pomocí inovativního integrovaného přístupu zahrnujícího rozptyl neutronů pod malým úhlem (SANS), diferenciální skenovací kalorimetrii, rozptyl rentgenového záření a neutronovou reflektometrii (NR) byli autoři schopni pozorovat detaily interakce monomerů A s membránami. , bez invazivity.

Je pozoruhodné, že jejich práce odhalila, že pravidla zapojení monomer-membrána a výsledné strukturální účinky jsou diktovány spíše chemicko-fyzikálními vlastnostmi membrány než variantami A peptidu. Je zajímavé, že také odhalili neznámou strukturální roli monomerů A při indukci utahování přilehlých komplexních membrán, čímž ovlivňují základní strukturní událost pro adhezi buňka-buňka a buněčnou motilitu Nedávné studie ukázaly, že v reakci na škodlivé podněty mozek vkládá umístit obnovovací mechanismy, které se spoléhají především na ochrannou funkci astrocytů a mikroglií [24].

Jak dobře popsal Lana et al. v jejich přehledu [25] společné působení astrocytů a mikroglií při tvorbě triád s neurony pomáhá rozpoznat nebezpečné signály a likvidovat poškozené neurony nebo neuronální zbytky fagocytózou.

Degenerující neurony jsou pohlceny mikrogliemi a reaktivní astrocyty spolupracují při fagocytárním jevu, pravděpodobně proto, aby zabránily šíření škodlivých neuronálních zbytků ve tkáni. Je pozoruhodné, že vzájemná souhra mezi astrocyty a mikrogliemi může vést ke ctnostným/zlomyslným cyklům, které se liší v různých oblastech mozku. Jak navrhli Lana et al., rozdílná reaktivita astrocytů a mikroglií v oblastech CA1 a CA3 hippocampu v modelu transgenních myší s ukládáním A (myši TgCRND8) [26] může být zodpovědná za rozdílnou citlivost těchto dvou oblastí na urážky.

Pochopení prostorových rozdílů a rolí glií tedy podstatně přispěje k posouzení, jak mohou tyto interakce ovlivnit stav a progresi onemocnění, a bude kritické pro identifikaci terapeutických intervencí pro AD. Stručně řečeno, všechny články publikované v tomto zvláštním vydání významně přispívají k trvalému pochopení amyloidních struktur a jejich rolí v NDD. Pro hostujícího editora je potěšením poděkovat všem autorům za jejich důležitý příspěvek k tomuto zvláštnímu vydání a za pokrok ve znalostech pro přesnou diagnostiku a terapeutické zásahy.

Jaký je mechanismus Cistanche's treat Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba?

Cistanche obsahuje několik bioaktivních sloučenin, které mohou mít potenciální terapeutické účinky na Alzheimerovu chorobu (AD) a Parkinsonovu chorobu (PD). Jedním z hlavních mechanismů přípravku Cistanche je jeho schopnost modulovat imunitní systém, konkrétně zvýšením produkce imunitních buněk a jejich signálních molekul. Tato imunitní modulace může pomoci snížit zánět v mozku, což je společný rys AD i PD. Některé studie navíc naznačují, že Cistanche může mít antioxidační vlastnosti, které by také mohly pomoci chránit mozek před poškozením způsobeným oxidačním stresem. Oxidační stres je dalším faktorem, který je spojován s rozvojem neurodegenerativních onemocnění, jako je AD a PD. A konečně, Cistanche obsahuje sloučeniny jako echinakosid, akteosid a verbascosid, u kterých bylo prokázáno, že chrání neurony před poškozením a podporují jejich přežití. Podporou zdraví neuronů může Cistanche pomoci zpomalit progresi AD a PD.

Odkaz

1. Jellinger, KA Interakce mezi patogenními proteiny u neurodegenerativních poruch. J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 1166–1183. [CrossRef]

2. Iadanza, MG; Jackson, poslanec; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE Nová éra pro pochopení amyloidních struktur a onemocnění. Nat. Mol. Buňka. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]

3. Giorgetti, S.; Greco, C.; Tortora, P.; Aprile, FA Cílení na agregaci amyloidů: Přehled strategií a mechanismů. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]

4. Jin, Y.; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y.; Drozd, R.; Bílá, JT; Aprile, FA Diagnostický potenciál amyloidogenních proteinů. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]

5. Li, X.; Buxbaum, JN Transthyretin a mozek znovu navštíven: Je neuronální syntéza transthyretinu ochranná při Alzheimerově chorobě? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]

6. Saponaro, F.; Kim, JH; Chiellini, G. Transthyretinová stabilizace: vznikající strategie pro léčbu Alzheimerovy choroby? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8672. [CrossRef] [PubMed]

7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Ortore, G.; Chiellini, G.; Kim, JH Thyromimetické inhibitory na bázi difenyl-methanu pro transthyretinovou amyloidózu. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]

8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Selektivní thyromimetikum pro léčbu dyslipidemie. Nedávný Pat. Cardiovasc. Drug Discov. 2011, 6, 16–19. [CrossRef] [PubMed]

9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G.; Gul, S.; Perra, A.; Columbano, A.; a kol. Návrh, syntéza a biologické hodnocení nových selektivních agonistů TR podpořené analýzou toxicity ADME. Eur. J. Med. Chem. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]

10. Saponaro, F.; Sestito, S.; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Selektivní agonisté receptoru beta hormonu štítné žlázy (TR): Nové perspektivy pro léčbu metabolických a neurodegenerativních poruch. Přední. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]

11. Sattler, M.; Liang, H.; Nettesheim, D.; Louky, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, BS Struktura Bcl-xL-Bak peptidového komplexu: Rozpoznání mezi regulátory apoptózy. Science 1997, 275, 983–986. [CrossRef] [PubMed]

12. Gonneaud, A.; Fakhir, F.-Z.; Landas, E.; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C.; Chenal, A.; Forge, V.; Marquette, C. Vývoj konformačních protilátek k detekci amyloidních agregátů Bcl-xL v buňkách apoptotického neuroblastomu indukovaného kovy. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]

13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Klinické studie u Alzheimerovy choroby: Překážka na cestě k nápravě. Int. J. Alzheimer's Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]

14. Robinson, M.; Lou, J.; Mehrazma, B.; Rauk, A.; Beazely, M.; Leonenko, Z. Pseudopeptide Amyloid aggregation Inhibitors: In Silico, Single Molecule and Cell Viability Studies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]

15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C.; Gursky, O. Sérový amyloid A tvoří stabilní oligomery, které narušují vezikuly při lysozomálním pH a přispívají k patogenezi reaktivní amyloidózy. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y.; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. Dietní příjem kyseliny rozmarinové zvyšuje sérovou inhibiční aktivitu při agregaci amyloidu A a potlačuje ukládání v orgánech myší. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]

17. Kim, YE; Hipp, MS; Bracher, A.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, F. Funkce molekulárního chaperonu při skládání proteinů a proteostáze. Annu. Biochem. 2013, 82, 323–355. [CrossRef] [PubMed]

18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Terapie založené na chaperonech pro modifikaci onemocnění u Parkinsonovy choroby. Parkinsonova nemoc 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]

19. Štěpáněnko, OV; Sulatsky, MI; Michajlova, EV; Štěpáněnko, OV; Povařová, OI; Kuzněcovová, IM; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Vliv alfa-B-krystalinu na zralá amyloidní vlákna: Různé mechanismy degradace a změny v cytotoxicitě. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]

20. Hardy, J.; Selkoe, DJ Amyloidní hypotéza Alzheimerovy choroby: Pokrok a problémy na cestě k terapii. Science 2002, 297, 353–356. [CrossRef]

21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, AD; Xu, F. Jaká je fyziologická funkce Amyloid-Beta proteinu? J. Nutr. Zdravotní stárnutí 2019, 23, 225–226. [CrossRef]

22. Bratři, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR Fyziologické role amyloid-peptidu Tip na nové způsoby léčby Alzheimerovy choroby. Přední. Stárnutí Neurosci. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]

23. Rondelli, V.; Salmona, M.; Colombo, L.; Fragneto, G.; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Beyond the AD Patology: Exploring the Structural Response of Membranes Exposed to Noscent A Peptide. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]

24. Guo, T.; Zhang, D.; Zeng, Y.; Huang, TY; Xu, H.; Zhao, Y. Molekulární a buněčné mechanismy, které jsou základem patogeneze Alzheimerovy choroby. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]

25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG Space-Dependent Glia-Neuron Interplay v hippocampu transgenních modelů depozice -amyloidu. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]

26. Ugolini, F.; Lana, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG Různé vzory neurodegenerace a aktivace glií v CA1 a CA3 hippocampalových oblastech myší TgCRND8. Přední. Stárnutí Neurosci. 2018, 10, 372. [CrossRef]