Neustálé pokroky v lékařské a intervenční léčbě mrtvice s okluzí velkých cév

Zatímco pandemie vrhla v roce 2020 dlouhý stín na celý systém zdravotní péče, pokrok v mnoha aspektech medicíny pokračoval, včetně oblasti neurovaskulární medicíny. Konkrétně v intervenční neurologii několik převratných studií pokročilo v této oblasti z pohledu třídění, neuroprotekce, reperfuzní terapie a veřejné politiky. Dobře známá doba mantry je, že mozek zvýšil povědomí o důležitosti včasného a účinného třídění a zvýšil přednemocniční rozhodování a zapojení pacientů.

Kliknutím zobrazíte extrakt z cistanche tubulosa pro neuroprotekci

Několik škál závažnosti mrtvice má přiměřenou senzitivitu a specificitu pro identifikaci okluze velkých cév (LVO). Jedna taková škála (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) byla použita ve studii RACECAR (Přímý přenos do endovaskulárního centra v porovnání s přenosem do nejbližšího iktového centra u pacientů s akutní mrtvicí s podezřením na okluzi velké cévy)1 k prospektivní identifikaci pacientů s podezřením na LVO a třídit je do nejbližšího primárního iktového centra (PSC, upřednostňuje intravenózní podání alteplázy) oproti přímo komplexnímu iktovému centru (CSC, upřednostňuje endovaskulární terapii [EVT]).

Z 1401 randomizovaných pacientů se modifikovaná analýza záměru léčby zaměřila na 949 (67 procent) s ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo tranzitorní ischemickou atakou, z nichž 67 procent mělo LVO. Pacienti s PSC dostávali alteplázu častěji než pacienti s CSC (60 procent oproti 48 procentům, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Důležité je, že {{0}}denní modifikovaná Rankinova škála (mRS) byla mezi skupinami srovnatelná (upravený poměr šancí, 1,02 [95% CI, 0,8–1,2]). Tyto výsledky naznačují, že ve vysoce účinném systému přenosu, jako je tomu v Katalánsku s < 1-hodinovým zpožděním v EVT mezi PSC versus CSC, nemusí být bypass potenciálních pacientů s LVO do CSC prospěšný. RACECAT však zahrnoval pacienty s prodlouženou dobou přenosu a další analýza prozkoumá, zda by podskupina, možná s kratším časovým rozdílem mezi PSC a CSC, měla prospěch z přímého třídění do CSC.

Probíhající studie také řeší tento problém (TRIAGE; Strategie léčby u akutního ischemického mrtvice velkých cév: Upřednostněte trombolýzu nebo endovaskulární léčbu; URL: https://www. Clinictrials.gov; Jedinečný identifikátor: NCT03542188). Několik studií zkoumalo potřebu trombolýzy před EVT. Některé observační analýzy uvádějí srovnatelné výsledky u pacientů užívajících EVTalone oproti přemosťující trombolýze. Ačkoli metaanalýza upřednostňovala přemosťující trombolýzu, 2 důvody pro nezpůsobilost k trombolýze zavádějí interpretaci.

Dvě nedávno dokončené studie randomizovaly pacienty způsobilé pro trombolýzu, kteří se dostavili přímo na CSC s okluzí proximálního předního oběhu (střední mozková tepna, segment 1; vnitřní krkavice), aby podstoupili IV trombolýzu s následnou EVT oproti samotné EVT. Studie SKIP (The Randomized Study of Endovascular Therapy with Versus Without Intravenous Tissue Plasminogen Activator in Acute Stroke With ICA and M1 Occlusion; n=204) zjistila podobné míry skóre mRS 0 až 2 po 90 dnech mezi 2 skupiny (EVT: 59,4 procenta versus EVT/IV trombolýza: 57,3 procenta), ale nesplňovaly kritéria noninferiority.3

Celkové intrakraniální krvácení bylo nižší u pacientů léčených samotnou EVT oproti trombolýze EVT/IV (33,7 procenta oproti 50,5 procenta, P=0.02), ale symptomatické intrakraniální krvácení se nelišilo (5,9 procenta oproti 7,8 procenta, P{{{{101} 11}}.78). Studie MT-DIRECT (Přímá intraarteriální trombbektomie k účinné revaskularizaci pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s okluzí velké cévy v čínských terciárních nemocnicích: multicentrická randomizovaná klinická studie; n=656) splnila kritéria noninferiority (upravený poměr společných šancí 07), 1. ačkoli zvolená hranice neinferiority byla kritizována jako příliš široká.4 Symptomatické intracerebrální krvácení se vyskytlo u 4,3 procenta přímého oproti 6,1 procenta přemosťujícího (P=0.30).

The MR CLEAN-NO IV (Intravenózní léčba následovaná intraarteriální léčbou versus přímá intraarteriální léčba akutní ischemické cévní mozkové příhody způsobené proximální intrakraniální okluzí; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (Randomizovaná standardní kontrolovaná studie DIRECT Brixingdgingromvascular Clotbotrielysis Probíhají studie Endovascular Clot Retrieval; NCT03494920) a SWIFT-DIRECT (přemosťující trombolýza versus přímá mechanická trombektomie u akutního ischemického mrtvice; NCT03192332). Míra funkční nezávislosti po EVT zůstává v rozmezí 40 až 50 procent.

Studie ESCAPE-NA1 (Safety and Efficacy of Nerinetide [NA-1] u subjektů podstupujících endovaskulární trombektomii pro mrtvici) testovala, zda by intravenózní nerinový příliv, domnělý neuroprotektivní peptid, mohl zlepšit toto měřítko u pacientů podstupujících EVT {{3} } až 12 hodin po nástupu příznaků.5 I když je předem specifikovaná analýza podskupin pacientů nezpůsobilých pro alteplázu celkově neutrální, významně zvýšila funkční nezávislost na nerinovém přílivu oproti placebu (59,3 procenta oproti 49,8 procenta).

Farmakokinetika odhalila nižší hladiny nerinového přílivu u pacientů léčených alteplázou, což je v souladu s preklinickými údaji ukazujícími, že plasmin aktivovaný alteplázou degraduje nerinový příliv. Studie ESCAPE-NEXT (Efficacy and Safety of Nerinetide in Participants With Acute Ischemic Stroke Undergoing Endovascular Thrombektomy Excluding Trombolysis; NCT04462536) právě probíhá u pacientů s LVO nezpůsobilými k léčbě alteplázou.

Zatímco většina pacientů s i.v. trombolýzou způsobilou cévní mozkovou příhodu dostává alteplázu, tenektepláza poskytuje oproti altepláze několik teoretických výhod, včetně vyšší fibrinové specifity, rezistence na inhibitory, delšího poločasu umožňujícího bolusové podání a potenciálně vyšší účinnosti. Studie EXTEND-IA TNK (Tenecteplase versus Alteplase Before Thrombektomy for Ischemic Stroke) prokázala vyšší míru rekanalizace u pacientů s LVO, kteří dostávali 0,25 mg/kg tenekteplázy oproti altepláze,6 a EXTEND-IA TNK část 2 neprokázala žádné výhoda ve zvýšení dávky na 0,40 mg/kg.7 Zatímco tenektepláza je lékem volby u infarktu myokardu, použití u ischemické cévní mozkové příhody zůstává doporučením třídy 2B American Heart Association/American Stroke Association.8

Dvě nedávné metaanalýzy obě naznačovaly, že tenekteplasa není horší než altepláza.9,10 Mnoho probíhajících studií zkoumá přínos tenekteplasy, včetně pozdního časového okna (např. TIMELESS [Tenecteplase in Stroke Pacienti mezi 4,5 a 24 hodinami], NCT03785678 TWIST [Tkáňové okno ve studii mrtvicové trombolýzy], NCT03181360 a ETERNAL [Prodloužení časového okna pro tenekteplázu účinnou reperfuzí u pacientů s okluzí velkých cév], NCT04454788). Předchozí randomizované kontrolované studie, které prokázaly přínos EVT pro přední cirkulační LVO cévní mozkovou příhodu, byly provedeny ve vyspělých zemích s vysoce kvalitní postprocedurální péčí a rehabilitací.

Studie RESILIENT (Endovascular Treatment with StentRetriever and/nebo Thromboaspiration vs Best Medical Therapy in Acute ischemic Stroke) prokázala, že silný přínos trombektomie oproti lékařské terapii pro funkční nezávislost přetrvává v brazilském systému veřejné zdravotní péče (běžný poměr šancí 2,28), s chvályhodnou celosystémovou organizací od přednemocničního třídění, zařazování do zkoušek, pracovních postupů v nemocnici a péče po cévní mozkové příhodě.11 Studie byla financována brazilskou vládou a významně prokázala nákladovou efektivitu, což vedlo ke schválení trombektomie v brazilském systém veřejného zdravotnictví.

Přínos EVT oproti medikamentózní léčbě u cévní mozkové příhody zadního oběhu zůstává neprokázaný. Studie BEST (Endovascular Treatment Versus Standard Medical Treatment for Vertebrobazilar Artery Occlusion) randomizovala 131 pacientů do 8 hodin po okluzi bazilární arterie k EVT versus medikamentózní terapie.12 Studie byla předčasně zastavena kvůli nízkému počtu zapsaných pacientů a vysokému zkřížení. V analýze záměrné léčby nebyly míry 90-denního skóre mRS 0 až 3 významně lepší ve skupině s EVT oproti lékařské terapii (42 procent oproti 32 procentům, P{{1{ {13}}}}.23). V analýze podle protokolu však EVT zvýšila skóre mRS z 0 na 3 (44 procent oproti 25 procentům; upravený poměr šancí, 2,90 [95procentní CI, 1,20–7,03]).

Studie BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomizovala 300 pacienty 0 až 6 hodin po začátku uzávěru bazilární tepny (mírné počáteční příznaky nebyly při určování doby nástupu brány v úvahu). EVT významně nezlepšila skóre mRS 0 až 3 (44,2 procenta oproti kontrole 37,7 procenta). Podrobnosti zůstávají nepublikované, včetně míry úspěšné revaskularizace, ale EVT se zdála účinná u pacientů s vyšší škálou National Institutes of Health Stroke Scale (větší než nebo rovna 10 bodům).13 K pochopení role EVT v zadní cirkulaci je nezbytná další analýza.

Očekávají se výsledky čínské studie BAOCHE (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189). Zatímco koronavirová nemoc 2019 (COVID{2}}) přinesla nové výzvy v péči o mozkovou příhodu, bylo publikováno a prezentováno několik klinických studií s důležitými důsledky pro péči o cévní mozkovou příhodu LVO, včetně optimálního třídění a léčebné strategie.

Probíhající studie objasní mnoho zbývajících otázek, včetně managementu pacientů s LVO a nízkou škálou National Institutes of Health Stroke Scale nebo velkým základním ischemickým jádrem, roli EVT v zadní cirkulaci, roli trombolýzy u pacientů, kteří dostávají EVT v časné i pozdní fázi časová okna a nové terapie, které mohou zlepšit výsledky prostřednictvím jiných mechanismů, než je reperfuze.

mechanismus neuroprotektivního účinku Cistanche

Cistanche je rostlina, která se tradičně používá v čínské medicíně pro své různé zdravotní přínosy, včetně neuroprotekce. Ačkoli přesný mechanismus neuroprotektivního účinku Cistanche není plně objasněn, několik studií zkoumalo jeho potenciální mechanismy účinku. Jeden navrhovaný mechanismus naznačuje, že Cistanche může působit jako antioxidant zvýšením aktivity antioxidačních enzymů, jako je superoxiddismutáza (SOD) a kataláza (CAT), aby se snížil oxidační stres v mozku. Kromě toho může Cistanche zvýšit hladiny intracelulárních antioxidantů, jako je glutathion, které mohou pomoci chránit neurony před oxidačním poškozením.

Další navrhovaný mechanismus souvisí s regulací zánětu. Chronický zánět byl spojován s různými neurologickými poruchami a v několika studiích bylo prokázáno, že Cistanche má protizánětlivé vlastnosti. Může inhibovat uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-alfa) a interleukin-1 beta (IL-1beta), které přispívají k neurozánětům. Kromě toho nedávné studie zdůraznily potenciál Cistanche pro podporu neuroplasticity a neurogeneze. Například bylo zjištěno, že extrakt z Cistanche zvyšuje produkci nervového růstového faktoru (NGF) a aktivuje dráhu mozkového neurotrofického faktoru (BDNF), které jsou oba nezbytné pro neurogenezi a přežití neuronů.

Celkově zjištění naznačují, že neuroprotektivní účinek Cistanche může být způsoben jeho antioxidačními, protizánětlivými a neurotrofickými vlastnostmi.

Odkaz

1 Abileira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M a kol. Transfer do lokálního iktového centra versus přímý transfer do endovaskulárního centra pacientů s akutní mrtvicí s podezřením na okluzi velkých cév v katalánském teritoriu (RACECAT): studijní protokol skupiny randomizované v rámci kohortové studie. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Výsledky mechanické trombektomie s intravenózní trombolýzou a bez ní u pacientů s cévní mozkovou příhodou: metaanalýza. Mrtvice. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y, a kol. Randomizovaná studie endovaskulární terapie s intravenózním tkáňovým aktivátorem plasminogenu versus bez něj u akutního iktu s ICA a okluzí M1 (studie SKIP). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S a kol; Vyšetřovatelé DIRECT-MT. Endovaskulární trombektomie s nebo bez intravenózní alteplázy u akutní cévní mozkové příhody. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D a kol; Vyšetřovatelé ESCAPE-NA1. Účinnost a bezpečnost nerinového přílivu pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody (ESCAPE-NA1): multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie. Lanceta. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V a kol; EXTEND-IA Vyšetřovatelé TNK. Tenektepláza versus Altepláza před trombektomií pro ischemickou mrtvici. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R a kol; EXTEND-IA TNK Část 2 vyšetřovatelé. Vliv intravenózní dávky tenekteplázy na cerebrální reperfuzi před trombektomií u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou s okluzí velkých cév: randomizovaná klinická studie EXTEND-IA TNK část 2. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B a kol. Pokyny pro časnou léčbu pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou: Aktualizace z roku 2019 na pokyny pro časnou léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody z roku 2018: směrnice pro zdravotnické pracovníky z American Heart Association/American Stroke Association. Mrtvice. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenektepláza versus altepláza pro léčbu akutní ischemické cévní mozkové příhody: párová a síťová metaanalýza randomizovaných klinických studií. J Thromb Trombolysis. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Důkaz, že tenektepláza není horší než altepláza u akutní ischemické cévní mozkové příhody: metaanalýza 5 randomizovaných studií. Mrtvice. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME a kol; ODOLNÍ Vyšetřovatelé. Trombektomie pro mrtvici v systému veřejné zdravotní péče v Brazílii. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M a kol; NEJLEPŠÍ vyšetřovatelé pokusů. Endovaskulární léčba versus standardní lékařská léčba uzávěru vertebrobazilární tepny (BEST): otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskulární terapie nedosahuje nejlepšího léčebného postupu u cévní mozkové příhody bazilární tepny. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Zpřístupněno 3. ledna 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD