Léčba onemocnění ledvin: Jak oxid dusnatý (NO) autoreguluje funkci ledvin?

Další informace:{0}}

Část Ⅰ: Signalizace oxidu dusnatého v regulaci ledvin a kardiometabolickém zdraví

Mattias Carlström

Prevalence kardiovaskulárních poruch, včetně hypertenze, a metabolických poruch, jako je diabetes mellitus 2. typu (T2DM), celosvětově narůstá. Tyto poruchy jsou úzce spojeny s vývojem a progresínemoc ledvin, což významně zvyšuje nemocnost a mortalitu pacientů. Výsledná společenská ekonomická zátěž je nesmírná a je naléhavě zapotřebí další pochopení základních patofyziologických mechanismů, aby bylo možné vyvinout nové preventivní a terapeutické nutriční a farmakologické strategie. Theledvinakardiovaskulární a metabolické fenotypy (tj.nemoc ledvin, kardiovaskulární onemocnění a T2DM) spolu souvisí, což naznačuje, že tato triáda poruch sdílí společné základní patologické mechanismy. Přesné příčiny těchto poruch, interakce mezi orgánovými systémy a komplexní patofyziologický mechanismus (mechanismy), které jsou základem iniciace, udržování a progrese onemocnění, jsou složité a nejsou plně pochopeny.

Kliknutím zobrazíte zdravotní výhody prášku cistanche a přípravek Cistanche pro onemocnění ledvin

Potenciální mechanismy, které by mohly přispět k rozvojinemoc ledvin, kardiovaskulární onemocnění a T2DM zahrnují hyperglykémii, změněný metabolismus lipidů, zánět nízkého stupně, nadměrnou aktivitu systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), zvýšenou aktivitu sympatických nervů a změněnou mikrobiotu3-6. Kromě toho několik studií naznačilo podstatný příspěvek zvýšené tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) odvozených od NADPH oxidázy a mitochondrií a oxidačního stresu spojeného se sníženýmoxid dusnatý(NO) bioaktivita a endoteliální dysfunkce7-1. NE (oxid dusnatý) je dvouatomová signální molekula s krátkou životností, která má mnohočetné účinky naledvinakardiovaskulárních a metabolických funkcí, včetně modulaceledvinovéautoregulace, tubulární transport tekutin a elektrolytů, vaskulární tonus, krevní tlak, agregace krevních destiček, aktivace imunitních buněk, inzulin-glukózová homeostáza a mitochondriální funkce. Klasický pohled je takovýoxid dusnatýsystémy syntázy (NOS) jsou hlavním zdrojem endogenního NO (oxid dusnatý)formace. Existuje však alternativní cesta, kterou jsou údajně inertní oxidační produkty NO (oxid dusnatý), tedy anorganické dusičnany a dusitany, procházejí sériovou redukcí za vzniku NO a dalších blízce příbuzných bioaktivních druhů oxidů dusíku-1.

Důležitá role NO (oxid dusnatý)v regulaciledvinaKardiovaskulární a metabolické funkce ve zdraví a nemoci vedly k podstatnému zájmu o identifikaci metod pro terapeutickou modulaci NO (oxid dusnatý)bioaktivita. V tomto přehledu diskutuji fyziologické role NO (oxid dusnatý)přímé a nepřímé účinky, kterými tato molekula ovlivňujeledvinafunkcea jeho souvislost s kardiometabolickými komplikacemi. Zdůrazňuji také nové přístupy k obnově NO (oxid dusnatý)homeostázy při deficitu NOS se zaměřením na alternativu dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý)cesta, která může být podpořena příjmem ve stravě, zejména konzumací zelené listové zeleniny.

Reguluje a zlepšuje funkci ledvin: oxid dusnatý (NO) a cistanche

Klasické NE (oxid dusnatý)syntázové systémy

NE (oxid dusnatý)je endogenně generován četnými buňkami v celém těle prostřednictvím tří různých systémů NOS (obr. 1)1-1. Neuronální NOS (nNOS; také známý jako NOS1) a endoteliální NOS (eNOS; také známý jako NOS3) jsou konstitutivně exprimovány, zatímco indukovatelný NOS (iNOS; také známý jako NOS2) je spojen hlavně se zánětlivými stavy6,17.L-Arginin, molekulární kyslík, NADPH a tetrahydrobiopterin (BH) jsou stejně důležité substráty nebo kofaktory, které vedou k ekvimolární tvorbě NO (oxid dusnatý)a L-citrulin18,19. V endotelu, eNOS-odvozený NO (oxid dusnatý)má ústřední roli v regulaci průtoku krve a udržování integrity endotelu. Aktivita eNOS a nNOS je regulována intracelulárním vápníkem, který aktivuje kalmodulin. Kalmodulin se zase váže a zvyšuje aktivitu enzymu NOS. Výsledkem tohoto procesu je NE (oxid dusnatý)-zprostředkovaná aktivace rozpustné guanylátcyklázy (sGC) a zvýšená tvorba cyklického GMP(cGMP), který aktivuje cGMP-dependentní proteinkinázy. Tato signalizační dráha NO-sGC-cGMP zprostředkovává mnoho účinků NO (oxid dusnatý)bioaktivita na kardiovaskulární, B a metabolické funkce20. Avšak další bioaktivní druhy oxidů dusíku vzniklé reakcemi NO (oxid dusnatý)může indukovat další důležité fyziologické signální dráhy, včetně posttranslačních modifikací proteinů, nezávislých na cGMP signalizaci21-23 (obr. 1). Tyto bioaktivní druhy oxidů dusíku zahrnují mobilní nitrosyl-hem (hem-NO (oxid dusnatý))2, komplexy dinitrosyliron25, S-nitrosothioly,noxid dusičitý（NO）7, oxid dusný, nitrosopersulfidy8, nitroxyl a peroxynitrit3. Oxidace NO (oxid dusnatý)k vytvoření stabilnějších aniontů dusitan a dusičnan také poskytuje vzdálenější NO (oxid dusnatý)-jako bioaktivita.

NOS je také modulován prostřednictvím komplexních posttranslačních modifikací, včetně acylace, nitrosylace, fosforylace, acetylace, glykosylace a glutathionylace na různých místech, jakož i prostřednictvím interakcí protein-protein a regulace subcelulární lokalizace, což může zvýšit nebo snížit jejich enzymatickou aktivitu{ {2}}. Akutní změny aktivity nNOS a eNOS ve vaskulatuře aledvinajsou modulovány především posttranslačními mechanismy, zatímco chronické změny v syntéze NOS jsou regulovány změněnou transkripcí a translací eNOS nebo nNOS183435. Aktivace iNOS je spojena se zánětlivými procesy a vede k výrazně vyšším hladinám NO (oxid dusnatý)než ty, které jsou produkovány konstitutivní aktivací jiných izoforem NOS. Výsledné akutní zvýšení NO (oxid dusnatý)mají příznivé antimikrobiální účinky proti bakteriím, virům a plísním. Indukce iNOS je však také spojena s chronickým zánětem nízkého stupně v kardiovaskulárních, metabolických aledvina poruchy*.

Konstitutivní NOS systémy jsou obecně považovány za hlavní zdroj endogenního NO (oxid dusnatý)produkce a signalizace za normálních, zdravých podmínek, ale jsou často dysfunkční za patologických stavů včetně kardiovaskulárních poruch achronický ledvinachoroba(CKD)7,8. Tato dysfunkce je spojena se sníženým NO (oxid dusnatý)bioaktivita. Mechanismy, které přispívají ke snížení NO (oxid dusnatý)tvorba a narušená signalizace jsou multifaktoriální a zahrnují sníženou expresi NOS, omezenou dostupnost substrátu, odpojení NOS, zvýšené hladiny endogenních inhibitorů NOS, jako je asymetrický dimethylarginin a narušenou signalizaci ve stavech oxidačního stresu v důsledku přímého vychytávání ROS nebo oxidace hemové skupiny v sGC（Fe² až Fe plus ), což jej činí necitlivým vůči aktivaci NO9,9.

Obr. 1|Dráha NoS a potenciální účinky No na kardiovaskulární, renální a metabolické funkce.

Oxid dusnatý(NO) je endogenně tvořen třemi různými izoformami syntázy oxidu dusnatého (NOS): neuronální NOS (nNOS), indukovatelnou (iNOS) a endoteliální NOS (eNOS). Aktivita těchto enzymů je závislá na kyslíku a vyžaduje l-arginin a několik kofaktorů (kalmodulin, nikotinamid adenindinukleotid fosfát (NADPH), tetrahydrobiopterin (BH4), flavinadenindinukleotid (FAD) a flavinmononukleotid (FMN)). NE (oxid dusnatý)se váže na redukované hemové místo (Fe2 plus ) rozpustné guanylylcyklázy (sGC), která aktivuje tento enzym, což vede k vytvoření druhého posla cyklického GMP (cGMP) z GTP. NE (oxid dusnatý)je molekula s krátkou životností, která je oxidována v krvi a tkáních za vzniku dusitanů (NO3−), dusičnanů (NO2−) a dalších bioaktivních druhů dusíku. NE (oxid dusnatý)bioaktivita je spojována s řadou příznivých účinků na kardiovaskulární systém,ledvinovéa metabolické systémy, hlavně prostřednictvím mechanismů závislých na cGMP, ačkoli byly také popsány mechanismy nezávislé na cGMP. Tyto mechanismy jsou multifaktoriální a zahrnují modulaci funkce proteinů a imunitních buněk, snížení signalizace angiotensinu II (Ang II), oxidativní stres a aktivitu sympatických nervů a modulaci mitochondriální funkce. GFR, rychlost glomerulární filtrace.

Exprese izoforem NOS v ledvinách

Exprese všech tří NOSisoforem a sGC byla popsána vledvinai když existují určité nesrovnalosti ohledně úrovní exprese podél nefronu při srovnávání údajů ze studií na lidech a zvířatech. Navíc sestřihové varianty nNOS a iNOS40,41 mohou ovlivnit jejich aktivitu a funkci. V macula densa se uvádí, že sestřihové varianty (izoformy a, a y) mají podstatný vliv na funkci nNOS, čímž modulují sekreci reninu a autoregulační mechanismy.

Exprese nNOS v macula densa a eNOS vledvinavaskulatura byla důsledně dokumentována; některé, ale ne všechny studie také uvedly expresi eNOS v buňkách tubulárního epitelu. U normálního, zdravého člověkaledvinavzorků tkáně, exprese proteinu nNOS a mRNA byla detekována ve většině segmentů nefronu, včetně macula densa, proximálního tubulu, tlusté vzestupné končetiny (TAL) Henleovy kličky, distálního tubulu a sběrného kanálku. eNOS byl exprimován pouze v endotelu a iNOS nebyl detekován v žádném z testovaných segmentů. Exprese NOS, která byla potvrzena pomocí studií enzymové aktivity, byla obecně zjištěna vyšší v kůře než v dřeni. Data z Human Protein Atlas podporují tato zjištění a naznačují, že nNOS je exprimován v kortikálních tubulech, ale ne v glomerulech, a že eNOS je exprimován v glomerulech, ale ne v tubulech. Kromě toho je iNOS exprimován v nízkých hladinách v tubulech, ale ne v glomerulech. Zda má či nemá konstitutivní exprese iNOS funkční roli u zdravýchledvinaje kontroverzní, ale značné množství důkazů prokazuje zvýšenou expresi a aktivitu iNOS během patologických stavů spojených se zánětem, jako je ischemicko-reperfuzní poškození (IRI)4, ureterální obstrukce4, endotoxemie nebo sepse vyvolaná lipopolysacharidy a CKD47,48

Dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý)cesta

Redoxní reakce s jinými radikály a přechodnými kovy, jako jsou ty v hemových proteinech, rychle metabolizují NO (oxid dusnatý)(t~0.05-1 s), aby se vytvořily další stabilnější druhy oxidů dusíku, včetně dusitanů a dusičnanů051. Protože tyto anionty jsou vylučovány předevšímledviny, součet jejich celkového vylučování močí (označované jako NOx) během a24-h období se často používá k odhadu celotělové aktivity NOS. Cirkulující dusičnany a dusitany však mohou být také přeměněny zpět na bioaktivní NO (oxid dusnatý)druhů prostřednictvím endogenní sériové redukce, tj. dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý)cesta1-13 (OBR. 2).

Kromě toho příjem potravy významně přispívá k tělesnému fondu dusičnanů a dusitanů-5. Požitý dusičnan, který vstupuje do oběhu, je aktivně přijímán slinnými žlázami a poté koncentrován a vylučován ve slinách (tento proces je známý jako enterosalivární cirkulace dusičnanů)45. Hromadné důkazy ukazují, že komenzální bakterie v dutině ústní hrají klíčovou roli v prvním kroku redukce dusičnanů na dusitany34. V kyselém žaludečním prostředí je spolknutý dusitan rychle protonován a neenzymaticky tvoří NO (oxid dusnatý)a další druhy dusíku s nitrosačními a nitračními vlastnostmi7. Většina spolykaných dusičnanů/dusitanů je však rychle a účinně reabsorbována v gastrointestinálním systému a vstupuje do oběhu, kde se dále nachází několik neenzymatických (deoxyhemoglobin, oxymyoglobin) a enzymatických systémů (xanthinoxidoreduktáza (XOR), mitochondriální komplexy a jaterní cytochromy). snížit dusitany na NO (oxid dusnatý) 859. Dusičnany a dusitany mohou signalizovat nejen klasickou cestou NO-sGC-cGMP, ale také mechanismy nitrace a nitros (yl), které jsou zprostředkovány prostřednictvím jiných bioaktivních dusíkatých látek nezávisle na signalizaci sGC-cGMP (obr. 3). . Tyto bioaktivní druhy dusíku mohou ovlivnit různé buněčné funkce prostřednictvím modifikace proteinů, lipidů, nukleosidů, kovů a tranzitní rotace/transnitrosylace.

Na rozdíl od NOS-dependentního NO (oxid dusnatý)generace, dusičnan-dusitan-NO (oxid dusnatý)cesta je na kyslíku nezávislá a potencuje během podmínek nízkého napětí kyslíku (tj. hypoxie a ischemie) a nízkého pH-. Tento efekt lze vysvětlit účinnější neenzymatickou redukcí dusitanů protonací za kyselejších podmínek3. Během hypoxických podmínek ke zvýšené biologické aktivitě NO přispívá také zvýšená aktivita enzymů, jako je XOR a tvorba deoxyhemoglobinu (oxid dusnatý)usnadněním redukce dusitanů a potenciálně také dusičnanů na NO (oxid dusnatý) 34. Signalizace bioaktivními látkami odvozenými od dusičnanů a dusitanů se však také vyskytuje během normoxie u lidí, jak dokazuje snížení krevního tlaku a vazodilatace po léčbě dusičnany a dusitany (probráno dále níže).

Obr. 2|Tvorba bioaktivního NO (oxid dusnatý)u savců. Oxid dusnatý(NO) je klasicky považován za tvořený cestou syntázy NO (NOS), ale může být také generován zásadně odlišným mechanismem, cestou dusičnanů (NO3−)–dusitanů (NO2−)–NO. Během podmínek normálního napětí kyslíku a pH jsou NO a další bioaktivní dusíkaté látky oxidovány za vzniku anorganických dusitanů a dusičnanů v krvi a tkáních. Cirkulující NO3− a NO2− lze redukovat zpět na NO a další bioaktivní dusíkaté druhy prostřednictvím neenzymatických a enzymatických systémů. Tato alternativní cesta tvorby NO je zvláště důležitá při nízké tenzi kyslíku (tj. ischemii a hypoxii) a kyselých podmínkách. Kromě NO3- odvozeného od NOS, který se tvoří po oxidaci NO, je anorganický dusičnan z potravy hlavním přispěvatelem k zásobě tohoto aniontu v těle. Zejména zelená listová zelenina a červená řepa obsahují vysoké množství anorganických dusičnanů. Komenzální orální bakterie jsou klíčové pro redukci NO3− na NO2−, zatímco přeměna NO2− na NO probíhá v kyselém prostředí žaludku a oběhu v důsledku neenzymatických a enzymatických systémů (např. deoxyhemoglobin (deoxy -Hb), deoxymyoglobin (deoxy-Mb), xanthinoxidoreduktáza (XOR) a mitochondriální komplexy). eNOS, epiteliální NOS; iNOS, indukovatelný NOD; nNOS, neuronální NOS.

Obr. 3|cgMp-nezávislá signalizace prostřednictvím bioaktivních druhů dusíku. Theoxid dusnatýsyntázové (NOS) systémy a sériové redukce dusičnanů (NO3−) a dusitanů (NO2−vedou ke vzniku oxidu dusnatého (NO•) a dalších bioaktivních dusíkatých druhů. Tyto druhy mohou podléhat nitračním nebo nitrosačním/nitrosylačním reakcím nezávisle na cyklické GMP (cGMP) signalizuje a modifikuje proteiny, lipidy, nukleosidy a kovy a také indukuje transliteraci, která může změnit genovou expresi, receptorovou signalizaci, enzymatickou aktivitu a mitochondriální funkci a vyvolat antioxidační, protizánětlivé, antifibrotické a inotropní účinky. DNIC, komplex dinitrosyliron ; eNOS, epiteliální NOS; hem-NO, nitrosyl-hem; iNOS, indukovatelný NOS; N2O3, oxid dusný; nNOS, neuronální NOS; NO2•, dusík oxid; ONOO-, peroxydusitan; SNO, S-nitrosothioly.

Role NO (oxid dusnatý)při autoregulaci ledvin

Renálníautoregulační mechanismy fungují společně, aby udržely relativně konstantní průtok krve a rychlost glomerulární filtrace (GFR) navzdory změnám vledvinovéperfuzní tlak v širokém rozsahu (80-180mmHg). Tyto mechanismy jsou klíčové pro prevenci barotraumatu5.

Myogenní odpověď a tubuloglomerulární zpětná vazba Autoregulace je z velké části zprostředkována myogenní odpovědí, tubuloglomerulární zpětnou vazbou odvozenou z macula densa (TGF) a jejich interakcemi5. Oba mechanismy regulují pre-glomerulární tonus primárně prostřednictvím změn aferentního arteriolového průměru, který je efektorovým místem. Navíc tonus a kontraktilita aferentních arteriol jsou modulovány koncentrací a interakcí několika endogenních vazoaktivních látek, včetně NO. (oxid dusnatý), angiotensin II (Ang II) a adenosin v juxtaglomerulárním aparátu a také aktivitou sympatického nervového systému-7.

Mechanismy, které přispívají k myogenním a TGF odpovědím a jejich komplexním interakcím ve zdraví, hypertenzi,nemoc ledvina diabetes, zahrnují změny NO (oxid dusnatý)a signalizace ROS. Myogenní TGF stejně jako jejich interakce jsou mod-response a Tiulated NOS-odvozeným NO (oxid dusnatý). Účinky neselektivních a selektivních inhibitorů NOS naledvinovéautoregulace, zprostředkovaná myogenními a TGF odpověďmi, byly hodnoceny v různých experimentálních modelech. U krysyledvinyin vivo, počáteční zvýšení vledvinovévaskulární rezistence během prvních 5 s po zvýšení perfuzního tlaku, která odpovídá myogenní odpovědi, byla v nastavení neselektivní inhibice NOS značně přehnaná48. Žádný větší účinek inhibice NOS však nebyl pozorován v pozdější fázi (5-25 s) po zvýšení perfuzního tlaku, odpovídající odpovědi TGF. Další studie na krysách in vivo prokázala, že inhibice NOS snížila vaskulární vodivost a zvýšila myogenní odpověď, o čemž svědčí prudší snížení přírůstku vaskulární admitance (v oblasti odpovídající myogenní reakci) a strmější regrese admitance na frekvenci. Kromě toho selektivní inhibice nNOS v macula densa neindukovala podstatnou vazokonstrikci, ale zesilovala myogenní odpověď, což naznačuje interakci mezi dvěma autoregulačními odpověďmi. U potkanů ​​hydronefrotickýchledvinapreparáty, které postrádají funkční TGE, inhibice NOS neměla žádný vliv na tlakem indukované změny průměru aferentní arterioly (tj. myogenní odpověď). Experimenty ex vivo používající izolované a perfundované jednotlivé arterioly neprokázaly žádné rozdíly v arteriolárních odpovědích po zvýšeném perfuzním tlaku (tj. myogenní odpovědi) mezi cévami z eNOS knockout myší a kontrolami divokého typu*. Jiná studie využívající in vitro krví perfundované preparáty juxtamedulárních nefronů ukázala, že inhibice nNOS zvýšila arteriolární autoregulační odpověď na zvýšený perfuzní tlak7.

Tato zjištění jasně ukazují na důležitou roli NO odvozeného od NO (oxid dusnatý)vledvinovéautoregulace. Příspěvek eNOS versus nNOS k modulaci myogenních odpovědí je diskutován kvůli různým zjištěním v závislosti na experimentálním nastavení. Dostupné údaje však podporují převládající roli NO pocházející z macula densa nNOS (oxid dusnatý)při tlumení rychlosti a síly myogenní odezvy5. Přesné buněčné události, kterými NO (oxid dusnatý)tlumí kontrakci buněk hladkého svalstva aferentních arteriol cév během myogenních odpovědí nejsou zcela pochopeny5. NO, cGMP nebo její cílová proteinkináza G(PKG; také známá jako PRKG1) a cyklický adenosinmonofosfát nebo proteinkináza A by mohly tlumit signalizaci nebo citlivost Ca2², a tím zmírňovat arteriolární tonus73, prostřednictvím mnoha mechanismů, například inhibicí napěťově ovládaných vápníkové kanály nebo přechodné kationtové kanály s potenciálem receptoru, aktivací kalciových kanálů aktivovaných s velkou vodivostí, potlačením aktivity ADP-ribosylcyklázy, což vede ke snížení mobilizace Ca2* zprostředkované ryanodinovým receptorem nebo interakcí zprostředkovanou NO a/nebo vychytáváním ROS.

Mechanismy TGF jsou z velké části aktivovány zvýšeným tubulárním zatížením chloridu sodného v macula densa, což zvyšuje aktivitu apikálního Na'-Kt-2Cl-kotransportéru (NKCC2; také známého jako SLC12A1) a následně dalších tubulárních transportérů což vede k tvorbě a/nebo metabolismu ATP a tvorbě adenosinu. Výsledná aktivace receptorů adenosinu A(REFS3,74) a/nebo purinergních P,(REF7) na sousedních buňkách hladkého svalstva cév stimuluje signalizaci závislou na vápníku a kontrakci aferentní arterioly76 (obr. 4). Dostupné důkazy naznačují, že nNOS je z velké části exprimován v buňkách macula densa a má funkční roli v regulaci TGF a alespoň v krátkodobé regulaci objemové homeostázy. Časné in vivo studie mikropunkcí na potkanech ukázaly, že lokální farmakologická inhibice NOS v macula densa byla spojena se sníženým glomerulárním kapilárním tlakem, což ukazuje na senzibilizovanou a přehnanou TGF odpověď. Toto snížení glomerulárního kapilárního tlaku po inhibici NOS bylo zrušeno současným tubulárním podáváním blokátoru NKCC2 furosemidu. Následné studie využívající různé přístupy (například ex vivo dvojité mikroperfuzní přípravky JGA a transgenní nNOS knockout myši0) poskytly další důkaz, že nNOS tlumí TGF reakce. Ohrožená funkce nNOS v macula densa se podílí na hypertenzi,ledvinachorobaa diabetes 81. Časné experimentální studie ukázaly, že spontánně hypertenzní krysy a milánský hypertenzní kmen krys mají abnormální funkci nNOS a že chronická inhibice nNOS zvyšuje citlivost TGF, snižuje GFR a vylučování soli a vody a následně vede k hypertenzi. Ačkoli nNOS je exprimován u člověkaledvina3, jeho funkční roli běhemledvinovéautoregulace ve zdraví a nemoci je stále do značné míry neprozkoumanou oblastí.

Celkově lze říci, že fyziologický význam interakcí mezi vaskulárním a tubulárním mechanismem, které zprostředkovávají autoregulaci vledvinazůstává nepolapitelný. Tyto interakce jsou ovlivněny rovnováhou pozitivních a negativních modulátorů vazomotorického tonu aferentních arteriol, které mohou generovat macula densa a tubulární buňky. NE (oxid dusnatý)vlivyledvinovémyogenní odpověď a TGF, stejně jako jejich interakce, ale primární zdroj NO (oxid dusnatý)generace se stále diskutuje.

Medulární průtok krve a tlaková natriuréza Theledvinamedulla je perfundována z kortikálních arteriol a kapilárního systému vasa recta juxtamedulárních nefronů. Měření dřeňového průtoku krve je podstatně složitější než měření kortikálního průtoku krve, což by mohlo částečně vysvětlit proměnlivé výsledky týkající se účinnosti dřeňové autoregulace v různých studiích a druzích. Sestupná vasa recta je obklopena kontraktilními pericyty, které mohou vyvolat myogenní odpověď8. Byly popsány různé autoregulační reakce v lidské vnější dřeňové sestupné vasa recta různých průměrů. V segmentech s velkým průměrem byly pozorovány kontrakce v reakci na zvýšený luminální tlak, zatímco NO (oxid dusnatý)významná změna byla pozorována u těch s malým průměrem. Stejná studie ukázala na koncentraci závislou konstrikci sestupné vasa recta v reakci na Ang II. Bylo také ukázáno, že inhibice NOS indukuje konstrikci izolovaného sestupného vasa recta potkana; tato vazokonstrikce by mohla být zvrácena pomocí NO (oxid dusnatý)dárcem nebo farmakologickou inhibicí oxidačního stresu pomocí inhibitoru NOX nebo mimetika superoxiddismutázy87.

Parakrinní látky včetně NO (oxid dusnatý), prostaglandiny a ATP byly navrženy pro modulaci medulárních autoregulačních a tlakových natriuretických odpovědí. V preparátech juxtamedulárních nefronů u potkanů ​​vedla inhibice macula densa nNOS k významnému zvýšení aferentní arteriolární myogenní kontrakce v reakci na zvýšený perfuzní tlak1,889. Naproti tomu stimulace NO (oxid dusnatý)produkce v těchto nefronových preparátech tlumila tlakem indukovanou kontrakci kortikální radiální tepny a aferentních arteriol snížením autoregulačních reakcí.

Existují dvě hlavní hypotézy týkající se interakcí mezi nimiledvinovéautoregulace a tlaková natriuréza v reakci na zvýšenéledvinovéperfuzního tlaku s vynikající autoregulací kortikálního průtoku krve v přítomnosti nebo nepřítomnosti účinné autoregulace medulárního průtoku krve. Hlavní rozdíl mezi těmito hypotézami se týká zprostředkujícího faktoru (faktorů) a relativní důležitosti primární změny vledvinovékor-tikální NO (oxid dusnatý)generace oproti primární změně medulárního průtoku krve. Obecně platí, že sklon natriuretické odpovědi k se zvýšilledvinovéperfuzní tlak je zeslaben inhibicí NOS. Navíc zvýšená aktivita RAAS, aktivita sympatických nervů a nadměrná tvorba ROS, zejména vledvinamedulla, může inhibovat tlakovou natriurézu.

Abnormální NE (oxid dusnatý)homeostáza spojená se zvýšením Ang I a ROS a anomálníledvinovéautoregulace (buď zvýšená aktivita přispívající k hypertenzi nebo snížená aktivita v chronickém stavu) byly prokázány na experimentálních modelech hypertenze (například spontánně hypertenzní krysa, milánský hypertenzní kmen krysy, Dahlova krysa citlivá na sůl, Goldblattova renovaskulární hypertenze, Ang II-indukovaná hypertenze, DOCA-solná hypertenze, hnědá norská krysa), CKD (např.ledvinovéhmotnostní modely) a T2DM (například obézní diabetická krysa Zucker a chronická dieta s vysokým obsahem tuku). Společně tyto studie naznačují, že se to rozšířiloledvinovéautoregulace (zejména TGF) může přispívat k rozvoji hypertenze, zatímco sníženáledvinovéautoregulace může vést k nefropatiím indukovaným hypertenzí i diabetem.

Obr. 4|účinky č (oxid dusnatý)na sodíkových transportérech v nefronu.

Oxid dusnatý(NO) je obecně považován za inhibující tubulární reabsorpci sodíku podél nefronu. Byly však získány různé výsledky u akutních a chronických stavů, v různých experimentálních podmínkách (in vivo versus ex vivo nebo in vitro) a u různých druhů. Navíc účinky NO (oxid dusnatý)manipulace s tubulárním sodíkem (Na plus ) se zdá být závislá na hormonální aktivitě, zejména prostřednictvím interakce se systémem renin-angiotenzin-aldosteron. V proximálním tubulu neuronální NO (oxid dusnatý)Bylo hlášeno, že syntáza (nNOS) a NO odvozený od endotelu (eNOS) inhibují bazolaterální sodíkovo-draslíkovou pumpu (Na plus /K plus -ATPáza) a apikální sodík/vodík výměník 3 (NHE3) a také modulují aktivita bazolaterálního kotransportéru Na plus /HCO3−. V tlusté ascendentní končetině (TAL) Henleovy smyčky je NO odvozený od eNOS (oxid dusnatý)inhibuje NHE3 a může také inhibovat apikální Na plus -K plus -2Cl− kotransportér (NKCC2). NO odvozený od eNOS také inhibuje NKCC2 v buňkách macula densa. Aktivace nNOS v macula densa může inhibovat parakrinní signalizaci zprostředkovanou adenosintrifosfátem (ATP) a adenosinem (ADO), která tvoří součást mechanismu tubuloglomerulární zpětné vazby po aktivaci purinergních receptorů P2 a/nebo adenosinu A1 umístěných na buňkách hladkého svalstva cév v aferentní arteriola. Exprese nNOS byla prokázána v distálním tubulu, ale potenciální účinky NO (oxid dusnatý)na konkrétních transportérech v tomto segmentu nefronu (např. kotransportér Na plus /Cl−) nejsou v současné době jasné. Konečně, při shromažďování buněk z kanálků, nNOS-odvozený NO (oxid dusnatý)může inhibovat epiteliální sodíkový kanál (ENaC).

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅱ