Translační důkaz pro plasticitu mozku vyvolanou lithiem a neuroprotekci při léčbě neuropsychiatrických poruch

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 a Francesco Fornai

Stále více důkazů ukazuje na účinnost lithia (Lit) v neuropsychiatrii, což ukazuje na překrývající se mechanismy, které se vyskytují v různých neuronálních populacích. Ve skutečnosti může stejná dráha v závislosti na tom, který obvod funguje, spadat do psychiatrické a/nebo neurologické domény, Lirestores jak neurotransmise, tak mozkové struktury odhaluje, že psychiatrické a neurologické poruchy sdílejí společné dysfunkční molekulární a morfologické mechanismy, které mohou zahrnovat odlišné mozkové obvody. je uveden přehled o léčebných/neuroprotektivníúčinky Lit u různých neuropsychiatrických poruch, aby se zdůraznily běžné molekulární mechanismy, jejichž prostřednictvím Li produkuje své účinky stabilizující náladu, a do jaké míry se tyto překrývají s plasticitou v různých mozkových obvodech. U typické bipolární poruchy (BD) charakterizované cyklickým průběhem mánie nebo hypománie s následnými depresivními epizodami jsou patrné účinky zapálené nálady, zatímco její účinnost je v opačném případě slabší. Zaměřujeme se zde na neurální adaptace, které mohou být základem psychotického vývoje vyvolaného psychostimulanci a pitvy prostřednictvím procesu senzibilizace, jehož rysy jsou společné u BD a dalších psychiatrických poruch, včetně schizofrenie. Zde jsou zdůrazněny četné funkce Li, aby se prokázala jeho výjimečná farmakologie, která může pomoci objasnit mechanismy jeho působení. Ty mohou sloužit jako vodítko k multidrogové strategii. Navrhujeme, aby nástup senzibilizace u specifického podtypu BD mohl předpovídat terapeutickou účinnost Li. Tento model může pomoci odvodit u BD, které molekulární mechanismy jsou relevantní pro terapeutickou účinnost Lit.

Cistanche má velmi dobrý neuroprotektivní účinek

ÚVOD

Lithium (Li plus) zůstává „zlatým standardem“ farmakologickým činidlem pro léčbu a prevenci relapsů u bipolárních poruch typu I i typu II (BD). Je také účinný při prevenci sebevražedného chování během těžké deprese. Navzdory své vysoké účinnosti byl Li plus v posledních letech podáván stále méně kvůli toxicitě a potřebě monitorovat sérové ​​koncentrace pro striktní udržení bezpečných terapeutických dávek [1–5]. Byly však vyvinuty alternativní metody podávání nízkých, ale účinných terapeutických dávek Li plus [6]. Kromě své účinnosti při léčbě a prevenci symptomů psychiatrických poruch Li plus produkujeneuroprotektivníúčinky na širokou škálu neuronových populací, které se podílejí jak na obvodech souvisejících s chováním, tak s motorem.

Ve skutečnosti se diskutuje stále více důkazů, které ukazují na účinnost Li plus vneurodegenerativníporuchy, ukazující na běžné intracelulární mechanismy, které se vyskytují v různých neuronálních populacích. To je případ Alzheimerovy choroby (AD), amyotrofické laterální sklerózy/frontotemporální demence (ALS/FTD) a Parkinsonovy choroby (PD) [4, 7].

Znalost těchto mechanismů může vrhnout světlo na patogenezi a neuropatologii různých psychiatrických a neurologických poruch. Molekulární mechanismy účinku Li plus zahrnují klasické farmakologické cíle, jako jsou buněčné povrchové receptory nebo modulace neurotransmiterů, systémy druhého posla, enzymové kaskády a transkripční faktory [1, 8].

Zde je uveden přehled týkající se terapeutického c/neuroprotektivníúčinky Li plus u různých neuropsychiatrických poruch, aby se zdůraznily společné molekulární mechanismy, kterými Li plus vytváří své účinky stabilizující náladu, a do jaké míry se to překrývá sneuroprotekcev různých mozkových obvodech. Ve skutečnosti podobné buněčné změny v závislosti na tom, které okruhy probíhají, mohou spadat buď do psychiatrické a/nebo neurologické domény.

OBECNÝ PŘEHLED MOLEKULÁRNÍCH MECHANISMŮ LI plus

Některé účinky Li plus souvisejí s fyzikálně-chemickou reverzibilní kompeticí s ionty hořčíku (Mg2 plus) v rámci specifických katalytických proteinových domén zapojených do fosforylace substrátu. Důkazy ukazují schopnost Li plus inhibovat enzymy závislé na Mg2 plus vytěsněním Mg2 plus z jeho vazebných míst, čímž se sníží stabilita a aktivita enzymu [9]. Farmakologické účinky Li plus tedy většinou závisí na recipročním poměru Li plus/Mg2 plus [10]. Tyto mechanismy účinku přispívají k mnohostranné farmakologii Li plus [11], stejně jako k jeho četným cílům.

Vazebná konkurence mezi Li plus a Mg2 plus v místech substrátových enzymů moduluje aktivitu několika enzymů v intracelulárních drahách zapojených do biochemických účinků, které jsou relevantní jak pro neuropsychiatrické, takneurodegenerativníporuchy. Patří mezi ně inositolmonofosfatáza (IMPáza), Akt/-arestin-2 a glykogensyntázakináza-3 (GSK-3). Existují

Obr. 1 Detailní nákres jemných molekulárních mechanismů lithia na specifických buněčných cílech. Lithium inhibuje PI cyklus, který se aktivuje po stimulaci receptorů neurotransmiterů spojených s G (GPCR). PLC zprostředkovává hydrolýzu fosfatidylinositol 4,5-bisfosfátu (PIP2) na diacylglycerol sekundárního posla (DAG) a inositoltrisfosfát (IP3), které následně aktivují downstream signální dráhy, včetně proteinkinázy C (PKC) a IP3 receptor (IP3R)/stres ER/odpověď rozloženého proteinu (UPR). Konkrétně lithium inhibuje (a) zpětné vychytávání inositolu (I), stejně jako IMPázy a IPPázy (b), což vede k celkovému vyčerpání IP3 (c). Tímto způsobem lithium zabraňuje poškození autofagie a apoptóze, které jsou vázány na stres ER související s IP3R, masivní uvolňování Ca2 plus z ER, abnormální UPR, stejně jako akumulaci špatně složených/rozložených proteinů a poškozených mitochondrií (d). Abnormální UPR sestává například z upregulace TRAF/JNK a XBP1, které podporují apoptotické události a zároveň narušují autofagii. Současně prostřednictvím inhibice PKC a GSK3 (e) lithium inhibuje potenciálně škodlivé účinky spouštěné po směru těchto drah. Patří mezi ně (f) oxidační stres v důsledku akumulace reaktivních forem kyslíku (ROS) uniklých z poškozených mitochondrií a downregulace nukleárního faktoru erytroidního 2 (NFE2) souvisejícího faktoru 2 (NRF2), který kromě antioxidačních účinků souvisí také k mitofágii a mitochondriální genezi; g) narušená transkripce neurotrofních,neuroprotektivnía antioxidační geny, jako je BDNF, VEFG, Bcl{0}} a NRF2, který je místo toho obnoven lithiem prostřednictvím inhibice GSK3 i aktivace transkripčního faktoru CREB umístěného za GPCR; (h) produkce prozánětlivých cytokinů, které jsou základem aktivace dráhy STAT/interferon-gama (INF)/nukleární faktor kappa-lehký řetězec aktivovaných B buněk (NF-k); a (i) akumulace hyperfosforylovaného tau, který je vázán na cytoskeletální změny a poškození autofagie.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >Odhaduje se, že Li plus může ovlivnit 3000 lidských proteinů [17]. Tato schopnost působit na velké množství molekul, z nichž každá má funkční význam, činí z Li plus silné farmakologické činidlo a cenný nástroj v klinickém a preklinickém výzkumu.

Během posledních desetiletí byly poskytnuty důkazy, které ukazují, že Li plus inhibuje řadu fosfatáz tím, že působí jako nekompetitivní a nekompetitivní inhibitor. Ačkoli mechanismy inhibice fosfatázy indukované Li plus nejsou stále zcela odhaleny [18, 19], nedávno byla navržena nekompetitivní inhibice IMPázy a inositolpolyfosfát 1-fosfatázy (IPPáza) [19, 20]. Inhibice IMPázy a IPPázy výrazně snižuje hladiny inositoltrifosfátu (IP3), což zase moduluje mnoho intracelulárních drah, o nichž je známo, že jsou relevantní jak pro neuropsychiatrické, tak pro degenerativní poruchy, jako je autofagie [1].

Řada neurotransmiterů včetně dopaminu (DA), norepinefrinu a serotoninu působí prostřednictvím receptorů spřažených s G proteinem. Účinky Li plus na inositolový cyklus se tedy mohou přenést do změněné aktivity receptoru po stimulaci monoaminy, což zase může tlumit účinnost neurotransmiterů, a tak navodit synaptickou stabilizaci [10].

Je pozoruhodné, že Li plus také stimuluje genovou expresi včetně neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF) a vaskulárního endotelu

růstový faktor (VEGF). Bylo hlášeno, že nízké hladiny BDNF během depresivních a manických fází u bipolárních pacientů [21] lze zvrátit léčbou Li plus. V souladu s tím jsou hladiny Li plus a BDNF v plazmě vzájemně propojeny [22]. Li plus také reguluje zánětlivé procesy a otupuje prozánětlivou odpověď. Konkrétně snižuje lipopolysacharidy indukovaný zánět v gliových buňkách [23] a snižuje produkci interleukinu-1 beta a tumor nekrotizujícího faktoru alfa. Schopnost Li plus modulovat zánět je relevantní pro jeho farmakologické účinky, protože zánětlivé procesy hrají zásadní roli jak vneurodegeneracea poruchy nálady [24, 25].

Li plus se zaměřuje na události související s rozvinutou proteinovou odpovědí (UPR), jako je stres endoplazmatického retikula (ER), excitotoxicita a autofagická dysfunkce buď na synapsích nebo v buněčných tělech. Očekává se, že to vyvolá neuroplasticitu, která ovlivňuje chování a motorickou aktivitu, prostřednictvím překrývajících se mechanismů v různých oblastech mozku (obr. 1).

Aktivace UPR indukuje autofagii [26, 27], která působí proti stresu ER prostřednictvím degradace proteinových agregátů a organel, včetně poškozených mitochondrií, jaderné membrány a ER. Navíc Li plus zachraňuje autofagické selhání, které je často hlášeno vneurodegenerativníporuchy, včetně PD, AD, tauopatií, ALS a Huntingtonovy choroby [7, 12, 25, 28–42]. Podobně se často uvádí, že autofagie je dysregulována u řady psychiatrických poruch.

Autofagie je fylogeneticky konzervovaný systém čištění eukaryotických buněk, který hraje klíčovou roli v buněčné homeostáze [36]. Rozlišuje se na makroautofagii, mikroautofagii a autofagii zprostředkovanou chaperony, které všechny podporují degradaci substrátu závislou na lysozomech [37]. Autofagie může být indukována řadou kaskád, mezi nimiž hraje relevantní roli ta řízená savčím cílem rapamycinového komplexu1 (mTORC1). Komplex mTOR představuje downstream substrát dráhy fosfoinositid-3kinázy/fosfatázy a homologu tenzinu/Akt.

Aktivace 5′ AMP-aktivované proteinkinázy a inhibice GSK3- [8, 41] jsou další dobře známé cesty řídící iniciaci autofagie.

Kromě degradace oxidovaných/chybně poskládaných proteinů a poškozených organel moduluje autofagie klíčové buněčné funkce od vývoje neurální trubice a synapse po uvolňování neurotransmiterů a synaptickou plasticitu, stejně jako neurozánět a imunitu [4, 43].

Ačkoli Li plus inhibuje GSK-3, který snižuje autofagii prostřednictvím aktivace mTOR, převládající účinek Li plus spočívá v aktivaci autofagie nezávislé na mTOR, protože Li plus silně inhibuje IMPázu [7, 44]. V souladu s tím má deplece inositolu účinky stabilizující náladu [1, 42], zatímco u tauopatií může Li plus hrát dvojí ochrannou roli tím, že inhibuje GSK-3 [45] a vytváří silnou autofagii nezávislouneuroprotektivníúčinky a působení proti akumulaci tau prostřednictvím aktivace autofagie ([46], obr. 1).

Očekává se, že aktivace autofagie vyčistí poškozené mitochondrie (mitofágie) a současným zvýšením mitochondriální geneze to urychlí mitochondriální obrat, což zlepší mitochondriální funkci. Mitochondrie a mitofagie indukované Li plus se vyskytují jak v endoteliálních buňkách [47], tak konkrétně v různých typech neuronů [27, 34].

Takový efekt, který je zjevně klíčový vneurodegenerace, platí také pro poruchy nálady, protože mitochondriální dysfunkce je hlášena u bipolárních pacientů [48, 49].

Tedy i když vezmeme v úvahu silné terapeutické účinky na poruchy nálady, je pravděpodobné, že autofagie zaujímá ústřední místo ve svém antimanickém a antidepresivním působení. To není překvapivé, vezmeme-li v úvahu, že řada léků indukujících autofagii, které jsou na štítku s jinými terapeutickými indikacemi, mají účinky stabilizující náladu (tj. valproát, rapamycin, [46]). Podobně specifická účinnost různých psychofarmak na poruchy nálady může částečně souviset s účinky indukujícími autofagii [50–52].

LITHIUM VNEURODEGENERATIVNÍA PSYCHIATRICKÉ

výhody cistanche tubolosa: chrání neurony

PORUCHY

Neurodegenerativníporuchy: AD a PD a ALS/FTD

Rostoucí množství důkazů ukazuje naneuroprotektivníúčinky Li plus . Jedinci s BD, kterým je dlouhodobě podáván Li plus, mají nižší riziko rozvoje demence včetně AD [53, 54]. Metaanalytická studie [55] ukazuje, že léčba Li plus významně snižuje kognitivní pokles ve srovnání s placebem, což naznačuje, že Li plus může být prospěšný při podpoře kognitivních funkcí.

výkonnost u subjektů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) a AD.

Li plus může působit ve více krocích v rámci biochemických kaskád zapojených do nástupu a progrese AD (obr. 1). Například inhibice GSK-3 může působit proti patologicky zvýšené enzymatické aktivitě, ke které dochází u pacientů postižených MCI a AD [56]. GSK-3 se podílí na amyloidogenezi a fosforylaci tau, které jsou na preklinické úrovni inhibovány podáváním Li plus [57]. Opět platí, že autofagie indukovaná Li plus může působit proti supresi autofagie, která se očekává u pacientů s AD kvůli progresivnímu zvýšení aktivity mTOR v průběhu onemocnění [35, 58]. Kromě toho Li plus podporuje syntézu a uvolňování neurotrofických faktorů, zejména BDNF a VEGF, jejichž zvýšená dostupnost chrání neurony před neurotoxickými inzulty, stimuluje neurogenezi hipokampu a zvyšuje synaptickou plasticitu [2]. Bylo skutečně popsáno, že polymorfismy BDNF zmírňují kognitivní pokles související s A u preklinické AD [59] a BDNF redukuje A v mozku [60]. Krátký poločas a neschopnost projít hematoencefalickou bariérou však zhoršují terapeutický potenciál BDNF [61].

Takové omezení je překonáno malými molekulami, jako jsou mimetické sloučeniny BDNF, které jsou schopny chránit primární neurony před toxicitou indukovanou A a podporovat synaptogenezi [62]. Kromě toho je Li plus schopen účinně aktivovat molekulární dráhu zvyšující syntézu BDNF [10] Stojí za zmínku, že zvířecí modely hrají klíčovou roli ve výzkumu AD a podporují klinické studie u pacientů, aby se vyhodnotila účinnost Li plus v kontrastní patologii A a tau [ 63].

ALS je onemocnění motorických neuronů, které patří do skupiny neurologických poruch, které selektivně postihují motorické neurony ovládající volní svaly těla. ALS může být klasifikována jako familiární nebo sporadická, v závislosti na tom, zda existuje rodinná anamnéza onemocnění či nikoli. Ačkoli neexistuje konsenzus o rodinné definici, za původce onemocnění se považuje řada genů.

Zlepšení motorických symptomů pomocí Li plus bylo hlášeno během posledních dvou desetiletí. V klinické studii se tedy léčba Li plus po dobu 15 měsíců ukázala jako bezpečná a významně spojená s pomalejší progresí onemocnění a úmrtím [28]. Na myším modelu G93A byla prokázána podstatná neuroprotekce doprovázená opožděným nástupem onemocnění a prodlouženou délkou života [28]. Je třeba zdůraznit, že bylo vyvinuto několik genetických myších modelů ALS [64]. Přestože jsou velmi užitečné v preklinickém výzkumu, jsou částečně reprezentativní pro patologii a účinnost lithia v těchto modelech si zaslouží další zkoumání [65].

Denní dávky Li plus, vedoucí k plazmatickým hladinám v rozmezí od {{0}},4 do 0,8 mM, zpomalují progresi onemocnění u malé skupiny pacientů s ALS [28]. To bylo dále potvrzeno ve stratifikované studii na pacientech s ALS nesoucími variantu UNC13A, kde Li plus zdvojnásobuje dobu přežití [29], zatímco v heterogenní populaci ALS jsou tyto ochranné účinky Li plus diskutabilní. Je tedy jasné, jak Li plus ovlivňuje více cílů, z nichž všechny pravděpodobně přispějí ke zlepšení ALS, jako je autofagie, která zahrnuje Li plus inhibiční účinek na GSK- 3 a obrat IP3 nebo potlačení aktivace gliových buněk v míše [4].

Li plus indukuje autofagii, aby působila proti stresu ER a změněnému UPR, a zachraňuje selhání autofagie, ke kterému dochází jak u ALS/FTD, tak u BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Za zmínku stojí, že markery UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 a CHOP) předpovídají u bipolárních pacientů schopnost reakce na Li plus [70].

Psychiatrické poruchy reagující na Li plus, jako je BD, deprese a úzkost, mohou často předcházet ALS/FTD a pacienti s psychiatrickými poruchami, kteří jsou pravidelně léčeni Li plus, mají sníženou prevalenci ALS a demence [73].

Tento důkaz to znovu ukazujeneurodegenerativnínemoci a afektivní poruchy mohou sdílet společné nervové mechanismy, ve kterých Li plus působí jako terapeutické, což silně naznačuje, že tyto mechanismy jsou v etiologii klíčové.

Účinnost Li plus u PD byla nedostatečně studována a výsledky naznačují, že si zasluhuje rozsáhlé klinické studie, aby se zjistila slibná neuroprotekce, jak naznačují experimentální modely.

U transgenní myši s parkinovým mutantem zabraňují nízké dávky Li plus motorickému poškození, stejně jako dopaminergní striatální degeneraci, parkinem indukované striatální astroglióze a mikrogliální aktivaci. Tyto výsledky dále ověřují Li plus jako potenciální terapii PD [74]. Na první pohled to může znít zvláštně, protože se očekává, že Li plus bránící senzibilizaci produkované DA [75] zmírní účinnost dlouhodobé odpovědi L-DOPA, která představuje důležitou součást symptomatického účinku L-DOPA. Asymptomatická interference Li plus s PD tedy může skrývat efekt modifikující onemocnění produkovaný Li plus působící na probíhající degenerativní kroky závislé na autofagii [7, 69].

Alfa-synuklein, hlavní substrát autofagie, se hromadí v Lewyho tělíscích, která se většinou nacházejí v ušetřených dopaminergních neuronech substantia nigra pars compacta [76] a také v extranigrálních neuronových populacích [77].

Navíc genetická ablace Atg7 specificky v DA neuronech plně reprodukuje patologii PD, včetně tvorby Lewyho tělísek obarvených alfa-synukleinem. Byly poskytnuty důkazy, které poukazují na klíčovou roli autofagie u poruch souvisejících s DA [78] a Li plus jako potenciální terapie PD [4].

Psychiatrické poruchy: BD, velká depresivní porucha (MDD) a schizofrenie

U Li plus se trvale uvádí, že je účinný při snižování rizika sebevražd jak u unipolárních, tak u bipolárních pacientů [83], možná působí na GABA [67] k modulaci agrese a impulzivity [84–86] prostřednictvím autofagie [87]. .

Li plus není účinný u schizofrenie, jak dokládá literatura z posledních desetiletí (přehled viz [86]). I když je Li plus podáván společně se specifickými antipsychotiky ke zmírnění některých vedlejších účinků, neznamená to žádnou účinnost Li plus v léčbě schizofrenie [88, 89]. To může znít neočekávaně, protože schizofrenie a BD sdílejí některé funkční a symptomatické rysy. Tento rozpor v terapiích skutečně potvrzuje to, co původně naznačil Emil Kraepelin, který v roce 1899 odlišil „demenci praecox“ (dále nazývanou schizofrenie) od „maniodepresivní“, „manicko-depresivní šílenství“ a maniodepresivní poruchy, dnes nazývané BD. . Tento rozdíl je v současnosti zachován navzdory některým protichůdným hypotézám [90].

Nechceme se zabývat takovýmto nosografickým problémem; spíše chceme zdůraznit, jak mohou rozdílné účinky Li plus u těchto poruch záviset na odlišných molekulárních mechanismech působících u schizofrenie ve srovnání s BD, díky odlišným molekulárním cílům

To je zásadní bod, protože schizofrenie a BD sdílejí některé změny chování a změny neurotransmiterů (např. DA a glutamát). Navíc byly prokázány genetické korelace a společné geny mezi těmito poruchami [91–93].

Tyto podobnosti naznačují, že tyto poruchy mají ve svých molekulárních mechanismech některé překrývající se kroky. Prostý fakt, že Li plus je u schizofrenie málo účinný nebo není účinný, však nutí prozkoumat, které molekulární dráhy závislé na Li plus nebo Li plus nezávislé existují u BD ve srovnání se schizofrenií [94, 95].

Proč je tedy Li plus účinný u BD a má nízkou účinnost, pokud vůbec nějaká, u schizofrenie? O takovém rozdílu budeme diskutovat poukázáním na cyklistický charakter BD v kontrastu s progresivním průběhem schizofrenie.

Je důležité poznamenat, že molekulární dráhy, které se podílejí na fenoménu senzibilizace, jsou klíčové u schizofrenie, BD, stejně jako u psychotogenních účinků zneužívaných psychostimulancií. Ve skutečnosti může být cyklická povaha BD klíčová ve specifickém vzoru senzibilizace, která se u takové poruchy rozvíjí, v kontrastu s progresivním průběhem, který se jinak odehrává u schizofrenie.

Li plus je účinný při potlačení nebo oddálení senzibilizace vyvolané psychostimulancii [96] působením na některé společné mechanismy sdílené také schizofrenií a BD.

Ačkoli obě poruchy sdílejí senzibilizační mechanismy, pouze BD je citlivá na Li plus, což zůstává při hledání vysvětlení.

Domníváme se, že u obou poruch existuje senzibilizační proces, ačkoliv časový průběh takové senzibilizace se liší, což vysvětluje různé výsledky podobné farmakologické manipulace.

Senzibilizace je proces, jehož prostřednictvím opakované přerušované vystavení danému stimulu, jako je stres, trauma nebo psychostimulancia, vede ke zvýšeným behaviorálním reakcím na následnou expozici [97–99].

Přítomnost behaviorální senzibilizace u pacientů s BD byla navržena k vysvětlení relapsů a progrese behaviorální dysfunkce [97, 100].

Účinky psychostimulancií jsou relevantní pro studium molekulárních mechanismů, které působí v procesu senzibilizace, který probíhá u psychiatrických poruch a je sdílen schizofrenií a BD. Ve skutečnosti, když jsou psychostimulancia chronicky zneužívána, mohou se objevit psychotické nebo manické symptomy, což dále poskytuje svědectví o promiskuitním překrývání mezi molekulárními mechanismy působícími u těchto poruch.

Proto se zde zaměřujeme na účinky psychostimulantů na neurální adaptace, které jsou základem zneužívání drog a psychotického vývoje, abychom prostřednictvím procesu senzibilizace zdůraznili, které rysy schizofrenie a BD sdílejí či nikoli.

Li plus, senzibilizace související s dopaminem a systémy čištění buněk

Opakované podávání amfetaminu (AMPH) vyvolává senzibilizaci chování, což odhaluje vhodný manický preklinický model [101–103]. Translační platnost senzibilizace k psychostimulačnímu psychickému stresu [97, 104–106] podporuje i překrývání jejich nervových účinků, zejména na dopaminergní přenos. To může také vysvětlit, proč AMPH vyvolává manické symptomy jak u zdravých dobrovolníků, tak u subjektů s BD [107].

Chronický kokain v preklinickém modelu vyvolává behaviorální senzibilizaci a snižuje hladiny kateninu v prefrontálním kortexu, amygdale a dorzálním striatu. V souladu s tím se úroveň aktivity GSK-3 v těchto oblastech zvyšuje [108]. Léčba Li plus zachraňuje hladiny -cateninu a blokuje senzibilizaci vyvolanou kokainem [108]. Tyto výsledky jsou v souladu s inhibicí GSK-3 indukovanou Li plus a následujícím zvýšením hladin -cateninu. Kontrastní výsledky však ukazují zvýšené hladiny -cateninu v nucleus accumbens, které jsou paralelní s projevem senzibilizace na kokain, přičemž oba jevy byly zachráněny podáváním Li plus [109, 110], což vytváří scénář, ve kterém se účinky Li plus zdají protichůdné.

Bylo obhajováno možné zapojení neurotransmiterů, aby se vysvětlily tyto rozdíly a úloha neuronových sítí, ve kterých je mohou vzájemné vlivy mezi oblastmi mozku ovlivnit odlišně [109].

Metamfetamin (METH), stejně jako další psychostimulancia, běžně vyvolávají psychózy s pozitivními příznaky podobnými schizofrenii. Díky tomuto účinku je užívání/zneužívání METH běžně považováno za experimentální model schizofrenie. Vysoká presynaptická syntéza a uvolňování DA jsou typické pro schizofrenii [111–113]; podobně psychostimulační účinky METH spoléhají na zvýšenou syntézu DA a masivní uvolňování DA v limbických a dorzálních striatálních oblastech, stejně jako abnormální stimulaci postsynaptických DA receptorů (DAR), zejména podtypu D1 (D1Rs) [114, 115]. Na druhou stranu schizofrenní pacienti jsou přecitlivělí a přecitlivělí na AMPH [98, 111]. METH dysreguluje řadu genů náchylnosti ke schizofrenii, jako je DISC1, NRG1/ErbB4 a CRMP2, o kterých je známo, že se podílejí na regulaci presynaptického uvolňování DA nebo postsynaptických kaskád souvisejících s D1R. Je pozoruhodné, že všechny konvergují na signalizaci mTOR, takže abnormální stimulace D1R významně aktivuje mTOR, který inhibuje autofagický aparát [116]. To naznačuje, že změněné mTOR a narušené autofagické dráhy představují společné centrum mezi nimi

neuroplasticita a schizofrenie vyvolaná psychostimulanty. METH narušuje aktivitu ubikvitin-proteazomového systému (UPS),

která je do značné míry závislá na DA [117–122]. Proteazom

Obr. 2 Lithium, senzibilizace související s amfetaminem a systémy čištění buněk. Lithium inhibuje IMPázu a IPPázu, stejně jako PKC a GSK3, které jsou spouštěny za dopaminovými GPCR. To má za následek sníženou produkci a fosfo-tau/chybně poskládané proteiny a záchranu systémů pro čištění buněk, které jsou narušeny hyperaktivací mTOR umístěnou za D1 DA receptory a/nebo abnormálním množstvím fosfo-tau. Současně lithium odbourává GSK3- -aktivační proteiny -ARR a PP2A z komplexu, který tvoří s GPCR/AKT, a mezitím je zaměří na degradaci systémy pro čištění buněk. Tímto způsobem lithium upravuje nerovnováhu dopaminu, ke které dochází po příjmu/podávání psychostimulantů, a abnormální aktivace GPCR a souvisejících signálních drah reguluje presynaptické uvolňování DA a receptory a postsynaptické DAR. Aktivace podtypu receptoru DAD2 (D2Rs) přispívá k expresi DA-dependentních METH-indukovaných změn chování také prostřednictvím signálního komplexu složeného z -arestinu 2 (-arr2), AKT a protein fosfatázy-2A (PP2A) , což je Li plus přímý inhibitor GSK-3 a také inhibuje aktivitu GSK-3 v buňce prostřednictvím nepřímého mechanismu, který zahrnuje aktivaci Akt. Schopnost Li plus narušit signalizaci -arr2-zprostředkovanou Akt/GSK- 3 přispívá k potlačení behaviorálních účinků zvýšeného přenosu DA (obr. 2, [123–127]).

D2R aktivují signální komplex složený z -arr2, Akt a PP2A, který aktivuje GSK-3 [123–126, 128, 129] a podporuje změny chování závislé na DA vyvolané METH. Li plus antagonizuje senzibilizaci chování související s DA prostřednictvím inhibice GSK-3 (obr. 2, [123–127]). Všechny složky komplexu, který aktivuje GSK3, včetně -arr2, AKT a PP2A, jsou substráty UPS, jejichž inhibice, podobně jako u METH a DA, aktivuje GSK-3, zatímco na základě tohoto souboru důkazů navrhujeme, aby výskyt senzibilizace u podtypu BD může být relevantní pro terapeutický výsledek Li plus ve velmi stejném fenotypu BD. To může umožnit odvodit, které molekulární mechanismy jsou relevantní pro terapeutické účinky lithia u BD.

Li plus je notoricky vysoce účinný u BD1 ve srovnání s hypomanickou fází, která charakterizuje poruchu typu 2 (BD2). Ačkoli užitečnost takového rozlišení mezi BD1 a BD2 není jednomyslně sdílena [132], představuje důležitý prvek pro pochopení účinku Li plus spolu s otupělou účinností Li plus na depresi BD ve srovnání s mánií.

Důkazy o terapeutické účinnosti Li plus u BD1 jasně ukazují, že jeho působení je úzce spojeno se zvláštním rysem poruchy, jmenovitě s cykličností. Ve skutečnosti je legitimní usuzovat, že během fáze, ve které mánie progresivně stoupá („mánie stoupá“), jak je vyjádřeno behaviorálním fenotypem, má Li plus jakousi vyšší „afinitu“ [133] k neurálním událostem podněcujícím „maniku“. stoupat."

Faktory zapojené do této afinity je třeba hledat v „dynamickém“ stavu systémů, kde by řada molekulárních aparátů byla „v ohni“ až do vrcholu. Ve skutečnosti se syndrom „vyvíjí“ progresivně směrem k plné expresi manické fáze (obr. 3). Molekulární faktory tohoto „dynamického“ stavu jsou vážným kandidátem na odhalení, které mechanismy umožňují, aby lithium bylo nejúčinnější v této fázi BD1.

Jak bylo uvedeno výše, senzibilizace je řízena molekulárními cestami spojenými s přenosem DA, který má klíčovou roli v BD [134]. Mozková DA během fáze „vzrůstající mánie“ je dramatická a vyvolává senzibilizaci, jak jasně naznačují behaviorální, nervové a farmakologické důkazy ([134] pro přehled).

Důležité je, že senzibilizace postupuje u různých poruch odlišně. Jak je tedy zřejmé také ze změn chování, u BD1 je vrchol mánie dosažen v časovém řádu týdnů. Senzibilizace vyvolaná psychostimulancii spadá do podobného (ještě kratšího) časového okna. U schizofrenie se proces, označovaný také jako endogenní senzibilizace [135], vyvíjí delší dobu.

cistanche phelypaes

U každého onemocnění lze během progrese rozlišit dvě stadia: jedno vede ke změně nervové aktivity až k „vrcholu“, zatímco druhé stabilizuje ustálený stav modifikované aktivity, jakmile vrchol překročí. Ve skutečnosti se u BD fáze mánie obnovuje směrem k úpravě, která vede k následné fázi (euthymii nebo depresi). Molekulární mechanismy se u těchto tří chorobných stavů většinou překrývají; jelikož se však vyskytují v jiném časovém průběhu, je pravděpodobné, že se zapojí do různých a specifických molekulárních drah. Taková odlišná progrese může vysvětlit případnou účinnost Li plus na základě časového okna, kdy je podáván.

Na okraj uvažujme stručně, že jakmile manická fáze skončí, některé molekulární dráhy zapojené do „vzrůstající mánie“ jsou také zapojeny do fáze deprese [126], možná proto, aby se vyrovnaly úpravy senzibilizace prostřednictvím reverzních mechanismů. To může překročit potřebnou úpravu, čímž vznikne výsledek, který je „opakem“ mánie. Lze předpokládat, že působení Li plus na tyto dráhy antagonizuje depresivní náladu; nicméně biologický substrát, na který se Li plus váže, není dostatečně hojný, aby umožnil, aby stochastická vazba Li plus byla adekvátní v krátkém časovém intervalu. To by neumožnilo Li plus plně vyjádřit svou farmakologickou aktivitu. Tento názor je podpořen preklinickými důkazy, že vysazení AMPH po opakovaném podání vyvolává depresivní chování [99, 136]. Li plus by však mohl udržovat otupělou depresivní náladu vyrovnáváním nervových mechanismů, které jsou základem motivačních systémů, které jsou regulovány přenosem DA [106, 134, 137].

Tento postup připomíná větu váženého učence BD, Athanasia Koukopoulose, „Mánie je oheň a deprese její popel“ [138, 139]. To vede ke zvážení zásadního účinku akce Li plus, totiž schopnosti, jakmile fáze mánie skončí (napravena), udržet funkční rovnováhu, která vede ke „stabilizaci“.

Je důležité vzít v úvahu, že terapeutická účinnost (ačkoli u významného procenta pacientů) je relevantní u BD1, v mnoha případech psychostimulační senzibilizace, i když prakticky chybí v případě schizofrenie, kdy je její účinnost minimální při rychlém cyklování a při BD2.

Hlavní rozdíly ve senzibilizaci mezi těmito poruchami jsou založeny na časovém průběhu a intenzitě (závažnosti) změněné biochemie, citlivosti na léky a rušivém chování. Nejjasnější rozdíly v časovém průběhu se vyskytují mezi BD1 a

schizofrenie a také mezi pomalu a rychle se cyklujícím BD1, zatímco nejrelevantnější rozdíl v intenzitě symptomů manického fenotypu je mezi BD1 a BD2 nebo „smíšenými“ stavy [140].

Důležité je, že podstatné zvýšení přenosu DA po akutní stimulaci AMPH bylo pozorováno u pacientů se schizofrenií ve srovnání se zdravými kontrolními subjekty. Tyto účinky byly evidentní u pacientů na počátku onemocnění, kteří nebyli nikdy předtím vystaveni neuroleptikům, nebo u pacientů, u nichž došlo k epizodě exacerbace onemocnění, nikoli však během fáze remise [111]. Tento důkaz ukazuje, že hyperaktivita DA je přítomna u schizofrenního pacienta na počátku symptomů, ve fázích relapsu a případně během prodromálního období.

To naznačuje, že výrazná účinnost Li plus u BD1 je způsobena masivní aktivací DA, následnou senzibilizací a molekulárními mechanismy, které jsou aktivovány daleko v přebytku ve srovnání s jinými poruchami. Molekulární substráty aktivované přetížením DA by mohly nabídnout Li plus privilegované „zaháknutí“, které by mělo za následek účinnou regulační akci a následně účinnou terapii.

DISKUSE, OMEZENÍ A ZÁVĚRY

V tomto rukopisu jsme se zaměřili na terapeutické účinky Li plus, abychom zdůraznili společné mechanismy účinku u různých neuropsychiatrických poruch. Tyto mechanismy poskytují cenné informace, které pomáhají porozumět etiologii poruch, na kterých se podílejí, a poukazují na možný terapeutický vývoj. Li plus moduluje řadu biochemických drah v mozku zapojených do neuroplasticity a neuroprotekce.

Li plusneuroprotektivníúčinek závisí na modulaci několika intracelulárních drah zapojených do stresu ER, mitochondriální funkce, toxicity Ca2 plus, UPR a autofagie. Účinky na autofagický aparát zůstávají klíčovými molekulárními mechanismy pro vysvětlení ochranných účinků Li plusneurodegenerativníonemocnění, což ukazuje, jak Li plus využívá podobný molekulární aparát k modifikaci průběhu různých poruch patřících do různých domén.

Takový molekulární aparát může mít aneuroprotektivnía neurotrofické působení na AD a další degenerativní demence. Ve skutečnosti upregulace aktivity GSK-3, která je inhibována Li plus,

se vyskytuje u AD.

Selhání manipulace se špatně poskládanými proteiny závislé na autofagii brání clearance těchto substrátů, které se hromadí v buňce. Základem je tedy společná patogenezeneurodegenerativníporuchy byly spojeny s inhibicí autofagie v důsledku aktivace mTOR. Společné mechanismy se podílejí na Li plus ochranné účinkyneurodegenerativníOnemocnění ALS/FTD, jak bylo prokázáno signifikantním zlepšením motorických funkcí léčbou Li plus během posledních dvou desetiletí v klinických a preklinických studiích.

Li plus vlastnost modulovat autofagii nabízí potenciální terapeutické strategie pro léčbu neuropsychiatrických poruch a zdůrazňuje křižovatku spojující autofagii,neurodegenerativníporuchy a stabilizace nálady (antimanická aktivita). Je pozoruhodné, že molekulární události v progresi mánie se týkají neuroplastických mechanismů zapojených do neurotransmise, jakož i mechanismůneurodegenerace.

Senzitizace je neuroplastický proces, který je zásadní v patogenezi hlavních afektivních poruch, i nepatrné rozdíly v procesu senzibilizace mezi těmito poruchami mohou pomoci identifikovat, proč jsou některé z nich citlivé na Li plus, což je případ BD1. Senzibilizace psychostimulancii je řízena molekulárními cestami spojenými s přenosem DA a ukazuje na řadu mechanismů zapojených do psychopatologie, z nichž většina je také rozhodující vneurodegenerativníporuchy.

Li plus, jak se běžně uznává, má multifunkční sílu v tom smyslu, že zasahuje do různých molekulárních drah. V případě manické fáze BD1 mohou mnohé dráhy a různé mechanismy, na které Li plus působí, tvořit multifunkční komplex podporující jeho aktivitu (obr. 1).

Během "manie rostoucí" senzibilizace na intracelulární úrovni rekrutuje řadu molekulárních drah, kterým odpovídá stejný počet substrátů vázající Li plus.

cistanche zdravotní přínos: antiparkinsonská onemocnění

Proces senzibilizace se rozvíjí dysregulací různých subtypů DAR, především D1, D2 a D3, na presynaptické a/nebo postsynaptické úrovni [126], včetně zapojení DA transportéru. Je třeba mít na paměti, že ačkoli jsou mesoaccumbens a striatální dráhy výrazně ovlivněny, kortikální struktury, které regulují subkortikální oblasti v integrovaných systémech, mají zásadní roli. V důsledku senzibilizace tedy monoaminergní systémy v mediálním prefrontálním kortexu podléhají receptorovým nebo metabolickým adaptacím, které nejsou paralelní s těmi, které probíhají v subkortikálních oblastech [105, 106, 132, 141–143]. Proto je pravděpodobné, že molekulární dráhy zapojené do změn v síti poskytují další substráty pro účinnost Li plus.

Pozoruhodné je, že některé zjevně protichůdné účinky Li plus na molekulární a/nebo systémové úrovni mohou být svědky současné aktivity na těchto různých systémech nebo subsystémech [14, 144].

Jedinečná terapeutická účinnost Li plus u mánie může být také založena na schopnosti iontu působit na velké množství molekulárních drah a faktorů regulujících neurotransmisi [145], neuroplasticitu a neuroprotekci. Lze předpokládat, že funkční změny při „vzrůstající mánii“ přivádějí do hry molekulární události, na kterých se Li plus angažuje, aby působily proti pohybu pryč z ustáleného stavu (homeostáze). Je pozoruhodné, že Li plus bylo prokázáno, že je „přitahován“ z mozkových neuronů pacientů s BD, a nikoli z neuronů zdravých subjektů [133], což prokazuje „afinitu“ iontu k dysfunkčním nervovým molekulárním substrátům. Tato afinita může být také modulována genetickými faktory, které se zjevně podílejí na individuálních rozdílech v terapeutické účinnosti. U poruch rychlého cyklování symptomy těchto dvou stavů v krátké době vylučují cykličnost, která charakterizuje progresi BD1. Je lákavé vyslovit hypotézu, že nižší účinnost Li plus u těchto poruch je způsobena nedostatkem cykličnosti a delším časovým průběhem a intenzivnějšími biochemickými změnami. To ostře kontrastuje s tím, co se vyskytuje u BD1, a předpokládá se, že to zabrání podstatnému substrátu, aby byl zachycen Li plus pro jeho účinný terapeutický účinek. Mnohočetné funkce Li plus dokazují jeho výjimečnou farmakologii, která může pomoci objasnit jeho mechanismy účinku. Akce Li plus mohou sloužit jako vodítko k multidrogové strategii a lepšímu rozvoji účinnějšího terapeutického přístupu.

Náš pohled není prostý omezení. Zvažovali jsme molekulární mechanismy společné pro řadu poruch a zdůrazňovali jejich rolineurodegeneracea neuroprotekce, zaměřená na autofagický aparát jako relevantní mechanismus pro nervovou regulaci a dysregulaci v obouneurodegenerativnía psychiatrické poruchy. Potenciální omezení spočívá v nedostatku hluboké analýzy toho, jak k tomu všechny tyto mechanismy vedouneurodegeneracev různých populacích neuronů v různých oblastech mozku. Ve skutečnosti dochází k prudké změně mozkové tkáně u neurodegenerativních poruch, stejně jako u schizofrenie a BD [146].

výhody cistanche tubolosa: neuroprotekce

Dalším omezením, inherentně analyzovaným v předchozím textu, je nedostatek rozsáhlé analýzy různých buněčných populací včetně různých interakcí mezi neuronovými sítěmi, stejně jako neurony a gliemi [147, 148] Tyto zahrnují specifickou analýzu neuronů hostovaných ve specifických oblastech mozku. být součástí komplexních sítí, jejichž propojení může zvýhodňovat nebo tlumitneurodegenerativníProcesy [131] Takový nedostatek diverzifikované analýzy může být zásadní, když se odkazuje na proces senzibilizace, který je ústředním bodem zde uvedeného scénáře. Ve skutečnosti jsme se cíleně a možná zaujatým způsobem zaměřili na dysregulaci přenosu DA, což vedlo ke zdůraznění různých typů DAR, jejichž změna může mít různé účinky v závislosti na tom, zda jsou presynaptické nebo postsynaptické. Kromě toho dopaminergní neurony přijímají spojení z řady neuronů v recipročních DA kortikálně-subkortikálních sítích s různými neurotransmitery a neuromodulátory, které zase mohou modulovat neurodegenerativní procesy. Toto jsou pouze příklady, které ukazují, jak porozumět zde řešeným procesům; K dosažení relevantních translačních výsledků je u lidí a preklinických modelů zapotřebí širší systémová perspektiva.

Zobrazovací metody a metody molekulární analýzy mohou skutečně usnadnit objev molekulárních a neurobehaviorálních biomarkerů. Z tohoto pohledu se Li plus ukazuje jako mimořádný nástroj pro pochopení patogenních mechanismů a pro vývoj účinných terapií.

S rizikem, že se budeme jevit příliš „konzervativní“, znovu potvrzujeme jedinečnost Li plus jako terapeutického prostředku i jako mimořádného nástroje v neurovědním výzkumu. To je založeno přímo na jeho schopnosti podporovat neurotransmisi a neuroprotekci. Tyto vlastnosti také odhalují, že psychiatrické a neurologické poruchy sdílejí společné dysfunkční molekulární mechanismy, které lze stejně zmírnit, pokud jde o symptomatickou léčbu i události modifikující onemocnění.