Trénovaná imunita při aterosklerotickém kardiovaskulárním onemocnění

ABSTRAKTNÍ:

Ateroskleróza je charakterizována neustálým zánětem v arteriální stěně, ve kterém hrají klíčovou roli monocyty a makrofágy. Během několika posledních let bylo hlášeno, že buňky z vrozeného imunitního systému mohou vyvinout dlouhodobý prozánětlivý fenotyp po krátké stimulaci nejen mikrobiálními produkty, ale také endogenními aterogenními stimuly.

Tato přetrvávající hyperaktivace vrozeného imunitního systému se nazývá trénovaná imunita a může přispívat k patofyziologii aterosklerózy. Trénovaná imunita je zprostředkována epigenetickým a metabolickým přeprogramováním a vyskytuje se jak ve zralých vrozených imunitních buňkách, tak i v jejich progenitorech kostní dřeně. Kromě monocytů si srovnatelné paměťové charakteristiky mohou vyvinout i další vrozené imunitní a neimunitní buňky zapojené do různých stádií aterosklerózy. Tento mechanismus poskytuje vzrušující nové farmakologické cíle, které lze použít k prevenci nebo léčbě kardiovaskulárních onemocnění.

Vrozený imunitní systém zahrnuje řadu buněk a souvisejících mechanismů, které se mohou bránit proti cizím infekcím nespecifickým způsobem. Buňky vrozeného imunitního systému rozpoznávají a působí na patogeny nespecificky. Na rozdíl od získaného imunitního systému neposkytuje vrozený imunitní systém dlouhodobou ochrannou imunitu, ale je přítomen u všech živočichů a rostlin jako rychlá obrana proti infekci.

Kromě vrozeného imunitního systému lidského těla musíme imunitu zlepšovat také každodenním životem, jako je zdravá strava a cvičení. Zároveň může Cistanche zlepšit imunitu. Cistanche je jednou z hlavních složek Cistanche, která má antioxidační a protizánětlivé účinky, dokáže omezit tvorbu volných radikálů, vychytávat volné radikály a chránit buňky před poškozením z vnějšího prostředí. Současně může cistanche také podporovat množení a aktivitu imunitních buněk a posilovat lidskou imunitu.

Klikněte na doplňkový produkt cistanche deserticola

GRAFICKÝ ABSTRAKT:

K tomuto článku je k dispozici grafický abstrakt.

klíčová slova:

ateroskleróza ◼ kardiovaskulární onemocnění ◼ zánět ◼ vrozená imunita ◼ monocyt.

Ateroskleróza je hlavní příčinou kardiovaskulárních onemocnění (CVD). V procesu aterosklerózy hrají monocyty důležitou roli při tvorbě, (de)stabilizaci a ruptuře aterosklerotického plátu.1 Navzdory tomu, co bylo historicky popsáno, si buňky vrozeného imunitního systému mohou vyvinout fenotyp připomínající imunologickou paměť, která se nazývá trénovaná imunita.

To je charakterizováno dlouhotrvajícím prozánětlivým fenotypem se silnější cytokinovou odpovědí na následnou stimulaci.2 Tato přetrvávající nadměrná aktivace vrozeného imunitního systému by mohla přispět k neustálému zánětu cévní stěny, který je charakteristický pro aterosklerózu.1

V tomto přehledu probereme různé spouštěče a mechanismy trénované imunity v kontextu aterosklerózy in vitro a in vivo a jak by funkční změny trénovaných buněk (imunitních i neimunitních) mohly ovlivnit patofyziologii aterosklerózy.

STRUČNÝ ÚVOD K VROZENÉ IMUNITNÍ PAMĚTI

Během posledního desetiletí důkazy naznačovaly, že vrozené imunitní buňky, jako jsou monocyty, makrofágy a přirozené zabíječské buňky (NK), mohou po krátké expozici mikroorganismům vyvinout vlastnosti imunologické paměti. Tato vrozená imunitní paměť, nazývaná trénovaná imunita, je charakterizována zvýšenou cytokinovou odpovědí na sekundární výzvu prostřednictvím funkčního přeprogramování buněk.2 Krátké vystavení monocytů patogenům, jako jsou Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans nebo jejich složka buněčné stěny -glukan může změnit buněčnou funkci prostřednictvím epigenetického a metabolického přeprogramování, a tím vyvolat zvýšenou produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů v reakci na sekundární poškození, které může být odlišné od počátečního poškození.3–5 Klasický model imunity trénovaný in vitro se skládá z vystavení izolovaných lidských monocytů po dobu 24 hodin různým podnětům, které by mohly vyvolat trénink, následované 6-denní vymývací a klidovou fází, kdy se monocyty diferencují na makrofágy. Makrofágy odvozené od monocytů jsou poté restimulovány po dobu dalších 24 hodin pomocí agonistů TLR (Toll-like receptor), většinou lipopolysacharidů.6 Pro úplný přehled trénované imunity, jejích mechanismů a jejích účinků odkazujeme na budoucí přehledový článek Tercana et al v této sérii.

Z evolučního hlediska funguje trénovaná imunita jako ochranná reakce hostitele proti opakujícím se infekcím, ale může také vést k maladaptivnímu stavu.7 Tento škodlivý účinek může být přítomen v situacích, kdy imunitní buňky přispívají k patofyziologii chronických zánětlivých onemocnění, jako je např. jako ateroskleróza. Za prvé, trénovaná imunita by mohla být jedním z mechanismů, které přispívají ke známé epidemiologické asociaci mezi infekční zátěží a aterosklerotickým CVD.8 Za druhé, kromě mikrobiálních produktů může být trénovaná imunita indukována také endogenními aterogenními stimuly, což je zdůrazněno níže.

ENDOGENNÍ ATEROGENNÍ STIMULY, KTERÉ MOHOU VYVOLAT Trénovanou imunitu IN VITRO A IN VIVO

Nemikrobiální endogenní stimuly, které mohou navodit trénovanou imunitu, zahrnují mezi další faktory lipoproteiny a hormony nadledvin, o kterých je známo, že přispívají k rozvoji aterosklerotického CVD (ASCVD). V této části probereme některé aterogenní endogenní stimuly, které spouštějí trénovanou imunitu v monocytech a makrofázích in vitro a jejich související klinické scénáře in vivo.

Lipoproteiny

Lipoproteiny jsou biochemické konstrukty, které umožňují transport hydrofobních lipidů v krvi a jsou důležité pro vývoj CVD.9 oxLDL (oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou) je modifikovaný lipoprotein a je jednou z klíčových aterogenních molekul v plakech, které aktivují imunitní systém. buňkami, vazbou na membránově vázané receptory a spuštěním tvorby pěnových buněk po příjmu makrofágy.10 Makrofágy odvozené z monocytů byly krátce vystaveny nízké koncentraci oxLDL in vitro a restimulovány relevantními agonisty TLR o 6 dní později, jako je Pam3CSK4 a lipopolysacharidy pro TLR 2 a 4 produkují více aterogenních cytokinů a chemokinů, jako je TNF (tumor necrosis factor), IL (interleukin) 6, MCP1 (monocytový chemoatraktant protein 1) a více matrixových metaloproteináz než netrénované kontroly.

Kromě toho je tvorba pěnových buněk zesílena 6 dní po počáteční expozici oxLDL v důsledku nadměrné exprese SR-A (scavenger receptor-A) a CD36 a downregulace efluxních transportérů cholesterolu ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) a ABCG1 ( ATP-vazebný kazetový transportér G1).11 Mechanicky je oxLDL-indukovaný trénink závislý na aktivaci TLR2 a 411 a na signalizaci interleukinu-1, protože mu brání současná inkubace s antagonistou receptoru IL-1 .12

Podobně jako Bacille Calmette-Guérin a -glukanem indukovaný trénink, tyto oxLDL-trénované makrofágy vykazují hluboké metabolické a epigenetické přepojení.

Glykolýza a oxidativní fosforylace jsou upregulovány v buňkách indukovaných oxLDL a to je závislé na signální dráze mTOR/HIF1 (savčí cíl rapamycinu/hypoxií indukovatelný faktor 1-).13 Farmakologická inhibice dráhy mTOR a signalizace Zapojené molekuly, stejně jako inhibice glykolýzy pomocí 2-deoxyglukózy, zabránily nárůstu glykolýzy a prozánětlivému fenotypu v makrofázích.14

Další důkaz zásadní role glykolýzy v tréninku indukovaném ox-LDL pramení z pozorování, že u velké kohorty zdravých jedinců je genetická variace v klíčových glykolytických enzymech spojena s indukcí produkce cytokinů podle ex vivo tréninkového protokolu izolovaných monocyty.13 oxLDL-trénované makrofágy se také vyznačují epigenetickým přeprogramováním: dochází k obohacení aktivační histonové modifikace H3K4me3 (trimethylace lysinu 4 na histonu 3), na promotory genů kódujících prozánětlivé a proaterogenní cytokiny a chemokiny, jako je IL6, TNF, SR-A a CD36.11 Farmakologické blokování histon methyltransferáz zcela zabránilo tréninku pomocí ox-LDL, což ukazuje, že epigenetické změny podmiňují trénovanou imunitu pomocí oxLDL.11

Pacienti s familiární hypercholesterolémií, kteří mají silně zvýšené hladiny LDLc (cholesterolu lipoproteinů s nízkou hustotou), mají zvýšené riziko rozvoje ASCVD. Jejich monocyty mají trénovaný fenotyp ve smyslu zvýšené produkce cytokinů, zvýšených markerů aktivace monocytů a upregulace imunitní aktivace, metabolických a zánětlivých drah ve srovnání se zdravými kontrolami.15 To je spojeno s obohacením H3K4me3 a nižší přítomností H3K9me3 v promotorová oblast TNF. 15

Na rozdíl od předchozích studií, kde bylo úspěšně zabráněno trénované imunitě in vitro pomocí statinů,16 bylo zjištěno, že tříměsíční léčba statiny nevrací trénovanou imunitu in vivo u pacientů s familiární hypercholesterolemií.15 Ex vivo analýza monocytů od pacientů s familiární hypercholesterolemií ukázaly, že i přes snížení hladiny cholesterolu po 3 měsících léčby statiny prozánětlivý fenotyp v monocytech přetrvával, což naznačuje, že statiny mohou bránit tréninku, ale ne jej zvrátit.15

Dalším lipoproteinem, který dokáže navodit trénovanou imunitu, je Lp(a) (lipoprotein[a]), hlavní cirkulující nosič oxidovaných fosfolipidů, který hraje důležitou roli v aterogenezi.17 Monocyty od zdravých dárců inkubované in vitro po dobu 24 hodin s Lp(a ) izolované od pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a) vykazují zvýšenou produkci prozánětlivých cytokinů po stimulaci ligandem TLR o 6 dní později ve srovnání s netrénovanými kontrolami. Tento trénink makrofágů odvozený od monocytů byl oslaben antioxidovanými fosfolipidovými protilátkami, což naznačuje, že tento proces je zprostředkován oxidovanými fosfolipidy.18 Monocyty izolované od pacientů se zvýšenými hladinami Lp(a) vykazovaly zvýšenou transendoteliální migrační kapacitu.

In vivo měli pacienti se zvýšenými hladinami cirkulujícího Lp(a) zvýšenou vazbu leukocytů na arteriální stěnu a zvýšený arteriální zánět. Po ex vivo stimulaci Pam3Cys a lipopolysacharidy monocyty vykazovaly zvýšenou schopnost produkovat prozánětlivé cytokiny, jako je IL6 a TNF. 18 V nedávné studii bylo zjištěno, že silné snížení hladin Lp(a) může zvrátit prozánětlivou aktivaci monocytů u pacientů s CVD, což ukazuje, že alespoň část tohoto prozánětlivého účinku je reverzibilní.19

Nedávná studie na myších zkoumala vrozenou imunitní paměť vyvolanou hypercholesterolemií vystavením myši Ldlr-/- náchylné k ateroskleróze stravě západního typu. Bylo prokázáno, že 4-týdenní období diety západního typu vyvolané dlouhodobým prozánětlivým přeprogramováním cirkulujících vrozených imunitních buněk a jejich myeloidních progenitorových buněk v kostní dřeni, které přetrvávalo po návratu na normální stravu 4 týdny.

Tyto trénované hematopoetické kmenové a progenitorové buňky se vyznačovaly zvýšenou proliferací a inklinací k myelopoéze a následnou zvýšenou zánětlivou odpovědí na následující následné provokace.12 Je zajímavé, že v tomto modelu se trénovaná imunita také zdála být závislá na zánětlivých drahách, jako je IL1 a Aktivace NLRP3 (NLR rodina pyrin doména-obsahující 3).12 Zjištění, že trénovaná imunita se vyskytuje na úrovni myeloidních progenitorů, vysvětluje pozorování u lidí in vivo, že trénovaná imunita (v tomto případě očkováním Bacille Calmette-Guérin) přetrvává minimálně několik měsíců navzdory krátkému poločasu rozpadu cirkulujících monocytů.3,20 Chcete-li si přečíst více o trénované imunitě v kostní dřeni, odkazujeme čtenáře na budoucí článek Chavakise et al v této sérii.

Hormony nadledvin

Akutní stres, například při infarktu myokardu, nebo chronický psychosociální stres je spojen se zvýšeným rizikem ASCVD a na zvířecích modelech s dočasnou akcelerací aterosklerózy.21 Je známo, že akutní infarkt myokardu urychluje aterosklerózu a zvyšuje budoucí riziko ASCVD aktivací sympatického nervového systému a následným uvolněním zánětlivých imunitních buněk kostní dření.22

Abychom pochopili souvislost mezi katecholaminy, zánětem a CVD, nedávno bylo navrženo, že katecholaminy indukují trénovanou imunitu. později. Podobně jako u oxLDL byl tento trénovaný imunitní fenotyp spojen se zvýšenou glykolytickou kapacitou a oxidativní fosforylací. Farmakologické inhibiční studie ukázaly, že -adrenergní receptor 1 a 2 a dráha cAMP-proteinkinázy A byly zásadní pro trénink indukovaný katecholaminy.23

Tento prozánětlivý monocytární fenotyp byl také pozorován u pacientů s feochromocytomem, vzácným neuroendokrinním nádorem v nadledvinách způsobujícím nadprodukci katecholaminů, kteří jsou denně vystaveni přechodným záchvatům uvolňování katecholaminů.24 Tito pacienti vykazovali známky systémového zánětu a vyšší ex vivo cytokinová odpověď ve stimulovaných monocytech. Je zajímavé, že zvýšená produkce TNF se měsíc po chirurgickém odstranění nádoru významně nesnížila. Epigenetická analýza ukázala, že H3K4me3 byl obohacen v promotorových oblastech prozánětlivých genů, i když to nedosáhlo významnosti kvůli nízkému počtu pacientů.23

Aldosteron je další hormon nadledvin, který je spojen s CVD. Zvýšená autonomní produkce aldosteronu v nadledvinách, označovaná také jako primární hyperaldosteronismus, je běžnou příčinou hypertenze, která je spojena s vyšším rizikem ASCVD. aldosteronu pomocí klasicky trénovaného modelu imunity. Jejich produkce prozánětlivých cytokinů po restimulaci lipopolysacharidů a Pam3Cys makrofágy odvozenými od monocytů o 6 dní později byla zvýšena, což bylo regulováno prostřednictvím MR (mineralokortikoidní receptor).

Mechanicky aldosteron neindukoval žádné změny v glykolýze a oxidativní fosforylaci, jak je vidět u tréninku oxLDL, ale ovlivnil intracelulární metabolismus indukcí syntézy mastných kyselin. prozánětlivé cytokiny, jako je TNF a IL6, což ukazuje, že aldosteron způsobuje trénink makrofágů odvozených od monocytů in vitro. U pacientů s primárním hyperaldosteronismem však cirkulující monocyty nebyly charakterizovány zvýšenou kapacitou produkce cytokinů.

Pouze po ex vivo diferenciaci na makrofágy v autologním séru vykazovaly makrofágy pacientů s primárním hyperaldosteronismem vyšší expresi TNF.27 Důležité je, že pacienti s primárním hyperaldosteronismem zřejmě měli zánět arteriální stěny, jak bylo hodnoceno vychytáváním radioaktivně značené fluorodeoxyglukózy.27 Tyto nálezy naznačují že aldosteron se liší od dobře zavedených trénovaných imunitních mechanismů indukovaných jinými stimuly a měl by být proveden další výzkum, aby se zjistilo, jaké mechanismy stojí za zánětem cévní stěny a zvýšeným rizikem KVO u těchto pacientů.

Trénovaná imunita u pacientů s prokázanou KVO

Kromě pacientů s rizikovými faktory pro aterosklerózu byly charakteristiky trénované imunity hlášeny také u pacientů s prokázanou ASCVD. Čerstvě izolované monocyty od pacientů se symptomatickým onemocněním koronárních tepen vykazovaly zvýšenou kapacitu produkce cytokinů ve srovnání se zdravými kontrolami, která přetrvávala po ex vivo diferenciaci na makrofágy po dobu 5 dnů. Tento aktivní stav zánětu vede k tvorbě reaktivních forem kyslíku v mitochondriích regulovaných glykolytickým enzymem PKM2 (pyruvát kináza M2), což zvyšuje produkci IL6 a IL1 prostřednictvím STAT3 (převodník signálu a aktivátor transkripce 3).28

V nezávislé studii byla zvýšená kapacita produkce cytokinů cirkulujících monocytů spojena s metabolickými a epigenetickými charakteristikami trénované imunity: upregulace klíčových glykolytických enzymů a epigenetické přepojení v histonových značkách klíčových prozánětlivých genů souvisejících s aterosklerózou.29

Nedávno se ukázalo, že tento zánětlivý fenotyp byl zvrácen zásahem do životního stylu v malém důkazu principiální studie u pacientů s rizikem KVO. U skupiny pacientů s obezitou s hypertenzí nebo bez ní vykázala intervence ke snížení sedavého chování po dobu 16 týdnů příznivé výsledky. Tato intervence vedla k významnému snížení kapacity produkce cytokinů izolovaných monocytů po ex vivo stimulaci TLR. To přišlo spolu se snížením glykolýzy a oxidativní fosforylace, což naznačuje, že je zapojena trénovaná imunita. Tato studie však nezkoumala epigenetickou úroveň; Zbývá tedy zjistit, zda životní styl skutečně cílí na trénovanou imunitu.30 Celkově by snížení sedavého chování mohlo představovat důležitý přístup k prevenci nebo snížení zánětu u aterosklerózy.

Nedávná studie navíc naznačuje, že trénovaná imunita může také přispět k onemocnění malých cév mozku. Toto je nejdůležitější vaskulární příčina kognitivního poklesu a demence, která je charakterizována arteriosklerózou a sdílí důležité rizikové faktory s aterosklerózou. V rámci kohorty pacientů s onemocněním malých cév v mozku byla produkce cytokinů po ex vivo stimulaci izolovaných monocytů spojena s rychlostí progrese onemocnění na MRI zobrazení.31 Je zaručena další analýza možných základních epigenetických změn.

VYŠKOLOVANÁ IMUNITA ZA MONOCYTEM

Nedávné důkazy naznačují, že trénovaná imunita se vyskytuje nejen v monocytech, ale také v jiných vrozených imunitních a neimunitních buňkách, které hrají klíčovou roli v ateroskleróze, včetně NK, endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva cév (SMC).

NK buňky jsou vrozené imunitní granulární buňky, které poskytují hostiteli protinádorovou a antivirovou ochranu.32 Existuje řada dokumentů o přítomnosti NK buněk v aterosklerotickém plátu. Chemokiny, jako je MCP1 a fraktalkin (CX3CL1 [chemokin (CX3-C motiv) ligand 1]), mohou rekrutovat NK buňky do arteriální stěny a následná aktivace vede k produkci proaterogenních cytokinů, jako je IFN (interferon).

Je zajímavé, že infiltrace NK buňkami je vyšší u symptomatických karotických plaků než u asymptomatických plaků.33 V arteriální stěně v přítomnosti ox-LDL interagují NK buňky s dendritickými buňkami, což vede ke zvýšené aktivaci NK buněk a maturaci dendritických buněk, následně podpora zánětlivého potenciálu obou buněčných populací a zhoršení aterosklerotické léze.34 Zajímavé je, že podobně jako jiné vrozené imunitní buňky mají NK buňky potenciál vyvinout imunologickou paměť. Bacille Calmette-Guérin vakcinace zdravých dobrovolníků zvýšila produkci prozánětlivých cytokinů v NK buňkách po nesouvisející mikrobiální restimulaci prostřednictvím epigenetického přeprogramování 3 měsíce po očkování.35

Podobně infekce cytomegalovirem propůjčuje NK buněčnou paměť nezávislou na imunologické paměti T a B lymfocytů.36,37 Vzhledem k tomu, že oxLDL hraje roli v aktivaci NK buněk a zánětu, je lákavé spekulovat o efektu trénované imunity u NK buňky a jejich role v aterogenezi. Je možné, že (ne)infekční nebo endogenní stimuly by také mohly indukovat trénovanou imunitu v NK buňkách přispívajících k zánětu plaku, ale vyžaduje se další vyšetřování.

Bylo také prokázáno, že neimunní buňky vykazují paměťové fenotypy38 a pravděpodobně by tento mechanismus mohl také přispívat k aterogenezi. Endoteliální buňky a vSMC, oba přispívající k tvorbě plaků, mají imunitní vlastnosti se schopností vylučovat cytokiny, rozpoznávat molekulární vzorce a prezentovat antigeny.

V kulturách endoteliálních buněk krátkodobá expozice vysoké hladině glukózy indukuje dlouhotrvající prozánětlivý fenotyp se zvýšenou produkcí cytokinů. Tato hyperglykemická paměť je zprostředkována epigenetickými modifikacemi napsanými methyltransferázou Set7,39 regulující expresi klíčových aterogenních proteinů, jako je MCP1.40 Chcete-li se dozvědět více o potenciální roli glukózy v trénované imunitě, odkazujeme na budoucí článek Choudhuryho et al. tato série. Nedávno se také ukázalo, že Lp(a) a konkrétně jeho oxidované fosfolipidy jsou schopny přeprogramovat endoteliální buňky na více prozánětlivý a proaterogenní fenotyp prostřednictvím upregulace glykolýzy, podobně jako při tréninku monocytů.41

U vSMC je pro iniciaci a progresi aterosklerózy důležitá řada receptorů včetně LOX-1 (lektinu podobný oxidovaný lipoproteinový receptor s nízkou hustotou) a TLR.42 Nadměrná exprese těchto genů, někdy způsobená epigenetická modifikace H3K9me3, vede k aktivaci prozánětlivých drah a signálů, které ovlivňují nejen buněčný metabolismus, ale také indukují produkci cytokinů a chemokinů souvisejících s aterosklerózou.43

Podobný fenotyp byl pozorován po krátké stimulaci vSMC pomocí oxLDL, což ukazuje na tréninkový potenciál vaskulárních neimunitních buněk.44 Navíc další neimunitní buňky, jako jsou fibroblasty, mohou podstoupit epigenetické přeprogramování a vykazovat zvýšenou zánětlivou reakci po restimulaci u artritidy, což posiluje teorii. imunologické paměti v neimunitních buňkách.45,46 Přestože úloha endoteliálních buněk a vSMC při ateroskleróze byla široce prokázána, nedávné studie naznačují, že trénovaná imunita může přispívat k dlouhodobým funkčním účinkům spouštěným aterogenními stimuly.

KLINICKÉ APLIKACE A ZBÝVAJÍCÍ OTÁZKY

Ačkoli se v posledních několika letech ukázalo, že protizánětlivé terapie, jako je kanakinumab47 a kolchicin,48 snižují KVO, existují významné nežádoucí účinky a přetrvává velké zbytkové riziko. Proto jsou naléhavě zapotřebí nové terapie a trénovaná imunita by mohla poskytnout vzrušující nové farmakologické cíle, které lze v tomto ohledu použít.

Centrálními mechanismy regulujícími zánětlivou krajinu v trénované imunitě jsou metabolické a epigenetické přeprogramování myeloidních buněk, které jsou podrobně popsány Lutgensem et al v této sérii a předchozích přehledech.2 Teoreticky jsou tyto procesy přístupné pro farmakologickou modulaci, jak již bylo popsáno podrobně Mulder et al.49 Specifické epigenetické enzymy, které regulují trénovanou imunitu, jsou KDM5 (lysindemethyltransferáza 5) a Set7 (doména SET obsahující 7, histon lysin methyltransferáza).

Konkrétně u trénované imunity může akumulace fumarátu vyvolat epigenetické přeprogramování inhibicí histondemethyláz KDM5.50 Dále bylo zjištěno, že methyltransferáza Set7 hraje důležitou roli v trénované imunitě indukované glukanem, která reguluje změny zprostředkované H3K4me1- v oxidativní fosforylaci. Set7 také reguluje genovou expresi dříve spojenou s indukcí myelopoézy progenitorů kostní dřeně.51 Kromě metylace histonů a acetylace histonů (hlavně H3K27ac [acetylace histonu 3 lysinu 27]) se na trénované imunitě podílejí další epigenetické mechanismy, včetně metylace DNA. a dlouhé nekódující RNA, které jsou podrobně popsány jinde.2,4.

Kromě epigenetické remodelace nabízejí potenciální terapeutické cíle metabolické adaptace, ke kterým dochází během tréninku. Důležité metabolické dráhy, které byly identifikovány, jsou dráha glykolýzy, glutaminolýza a dráha mevalonátu.2 V izolovaných lidských monocytech inhibice indukovatelného glykolytického enzymu PFKFB3 (6-fosfofrukto-2-kináza/fruktóza2,{{5 }}bisfosfatáza 3) s malou molekulou 3PO (3-[3-pyridinyl]-1-[4-pyridinyl]-2-vlastní-1- ) zabraňuje oxLDL-indukované trénované imunitě in vitro.13 Je zajímavé, že 3PO inhibuje glykolýzu pouze částečně a nedávno bylo oznámeno, že systémové podávání 3PO myším náchylným k ateroskleróze skutečně významně redukuje rozvoj aterosklerotických lézí, i když se tento článek zaměřil na glykolytický metabolismus endotelových buněk.52 Statiny mohou bránit trénované imunitě navozené -glukanem a oxLDL in vitro.16 Je však důležité si uvědomit, že statiny nebyly schopny vrátit trénovaný imunitní fenotyp u pacientů s hypercholesterolemií, u kterých se epigenetické známky byly již napsány.15

Nejdůležitější nevýhodou farmakologického zasahování do epigenetických a metabolických procesů je to, že tyto procesy probíhají v každé jednotlivé buňce lidského těla s různými funkcemi. Proto je důležité kombinovat léky, které se specificky zaměřují na enzymy zapojené do trénované imunity, s metodami dodávání, které umožňují specifické cílení na typy buněk. Nanočástice byly používány při léčbě zánětlivých onemocnění kvůli jejich potenciálu zacílit specifické buňky.49

Například v modelech myší aterosklerózy byly nanočástice rHDL (rekonstituovaný lipoprotein s vysokou hustotou) nabité statiny schopny blokovat tvorbu plaku specifickým zacílením na makrofágy plaku.53 Podobně uhlíkové nanotrubice naplněné inhibitory antifagocytárních cest reaktivovaly fagocytózu a snížily expresi prozánětlivých cytokiny v makrofázích lézí u myší s deficitem Ldlr.54 Vzhledem k všestrannosti nanočástic je možné vyvinout různé imunoterapie, které mohou poskytnout specifitu a zaměřit se pouze na oblasti a typy buněk, které jsou předmětem zájmu.

ZÁVĚRY

Důkazy naznačují, že zánět nízkého stupně je součástí patogeneze aterosklerózy a je z velké části zprostředkován imunitním systémem. V tomto přehledu jsme zdůraznili mechanismy, které by mohly spojit trénovanou imunitu s vývojem a progresí ASCVD na základě současných klinických a in vitro dat (obrázek). Lepší pochopení molekulárních a systémových důsledků trénované imunity a jejího účinku na aterosklerózu umožní vývoj nových cílených léčeb k prevenci a regulaci ASCVD.

INFORMACE K ČLÁNKU

Přijato 17. června 2020; přijato 19. října 2020.

Afiliace

Ústav interního lékařství a Radboudovo centrum pro molekulární biologické vědy, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nizozemsko (DF-G., SB, MGN, NPR). Ústav imunologie a metabolismu, Life & Medical Sciences Institute, University of Bonn, Německo (MGN).

Poděkování

Obrázek byl vytvořen pomocí BioRender.com.

Zdroje financování

Tato práce byla podpořena grantem IN-CONTROL CVON (CardioVascular Research the Netherlands) (CVON2012-03 a CVON2018-27) a výzkumným a inovačním programem Evropské unie Horizont 2020 REPROGRAM na základě grantové smlouvy č. 667837 k NP Riksen a MG Netea. MG Netea je podporována pokročilým grantem Evropské výzkumné rady (ERC) (ERC 833247) a grantem nizozemské organizace pro vědecký výzkum Spinoza (NWO SPI 94- 212). NP Riksen je příjemcem grantu ERA-CVD (European Research Area Network on Cardiovascular Diseases) Joint Transnational Call 2018, který je podporován Dutch Heart Foundation (JTC2018, projekt MEMORY); 2018T093). S. Bekkering je podporována Dutch Heart Foundation (Dekker grant 2018-T028).

Zveřejnění

MG Netea je vědeckým zakladatelem Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

REFERENCE

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Makrofágy v ateroskleróze: dynamická rovnováha. Nat Rev Immunol. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM a kol. Definice trénované imunity a její role ve zdraví a nemoci. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–388. doi: 10,1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG a kol. Bacille Calmette-Guerin indukuje NOD2-závislou nespecifickou ochranu před reinfekcí prostřednictvím epigenetického přeprogramování monocytů. Proč Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA a kol. Epigenetické programování diferenciace monocytů na makrofágy a trénovaná vrozená imunita. Věda. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/science.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. mTOR- a HIF-1 -zprostředkovaná aerobní glykolýza jako metabolický základ pro trénovanou imunitu. Věda. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Infekce Candida albicans poskytuje ochranu proti reinfekci prostřednictvím funkčního přeprogramování monocytů. Buněčný hostitelský mikrob. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Trénovaná imunita: program vrozené imunitní paměti ve zdraví a nemoci. Věda. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Trénovaná vrozená imunita jako nový mechanismus spojující infekci a rozvoj aterosklerózy. Circ Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipidy, lipoproteiny, ateroskleróza a kardiovaskulární onemocnění. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Makrofágy v patogenezi aterosklerózy. Buňka. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou indukuje dlouhodobou produkci prozánětlivých cytokinů a tvorbu pěnových buněk prostřednictvím epigenetického přeprogramování monocytů. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. Západní strava spouští NLRP3-závislé přeprogramování vrozené imunity. Buňka. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T a kol. Změna glukózového metabolismu definuje trénovanou imunitu indukovanou oxidovaným lipoproteinem s nízkou hustotou. J Mol Med (Berl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Oxidační stres závislý na mTOR reguluje oxLDL-indukovanou trénovanou vrozenou imunitu v lidských monocytech. Front Immunol. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. Léčba statiny nevrací trénovanou imunitu u pacientů s familiární hypercholesterolemií. Cell Metab. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. cement.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT a kol. Metabolické navození trénované imunity prostřednictvím mevalonátové dráhy. Buňka. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Oxidované fosfolipidy jako sjednocující teorie pro lipoprotein(a) a kardiovaskulární onemocnění. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10 1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. Oxidované fosfolipidy na lipoproteinu (a) vyvolávají zánět arteriální stěny a zánětlivou odpověď monocytů u lidí. Oběh. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. Silné snížení lipoproteinu(a) po antisense léčbě apolipoproteinem(a) snižuje prozánětlivou aktivaci cirkulujících monocytů u pacientů se zvýšenou hladinou lipoproteinu(a). Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. BCG vakcinace u lidí vyvolává trénovanou imunitu prostřednictvím hematopoetického progenitorového kompartmentu. Buněčný hostitelský mikrob. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Poruchy související se stresem a riziko kardiovaskulárních onemocnění: populační, sourozenecká kontrolovaná kohortová studie. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T a kol. Infarkt myokardu urychluje aterosklerózu. Příroda. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/příroda11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM a kol. Katecholaminy indukují trénovanou imunitu v monocytech in vitro a in vivo. Circ Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Pacak K, Tella SH. Feochromocytom a paragangliom. V: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, eds. Endotext. South Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. Poslední aktualizace 4. ledna 2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Kardiovaskulární příhody a poškození cílových orgánů u primárního aldosteronismu ve srovnání s esenciální hypertenzí: systematický přehled a metaanalýza. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosteron navozuje trénovanou imunitu: role syntézy mastných kyselin. Cardiovasc Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. Zánět arteriální stěny a zvýšená hematopoetická aktivita u pacientů s primárním aldosteronismem. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL a kol. Glykolytický enzym PKM2 přemosťuje metabolickou a zánětlivou dysfunkci při onemocnění koronárních tepen. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. Aktivace vrozených imunitních buněk a epigenetická remodelace u symptomatické a asymptomatické aterosklerózy u lidí in vivo. Ateroskleróza. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.aterosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Šestnáctitýdenní intervence fyzické aktivity u subjektů se zvýšeným kardiometabolickým rizikem posouvá vrozenou imunitní funkci směrem k méně prozánětlivému stavu. J Am Heart Assoc. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Charakteristiky trénované imunity jsou spojeny s progresivním onemocněním malých cév mozku. Mrtvice. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Přirozené zabíječské buňky: vývoj, zrání a klinické využití. Front Immunol. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barilla C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. Symptomatické karotické aterosklerotické plaky jsou spojeny se zvýšenou infiltrací buněk přirozených zabíječů (NK) a vyššími hladinami ligandů receptorů aktivujících NK v séru. Front Immunol. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Přirozené zabíječské buňky v síti přirozené imunity aterosklerózy. Immunol Lett. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. Trénovaná imunita v NK buňkách indukovaná BCG: Role nespecifické ochrany před infekcí. Clin Immunol. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. Cytomegalovirová infekce řídí adaptivní epigenetickou diverzifikaci NK buněk se změněnou signalizací a efektorovou funkcí. Imunita. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. imunní.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Prozánětlivá cytokinová signalizace je nezbytná pro vytvoření paměti přirozených zabíječů. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Trénovaná imunita nesená neimunitními buňkami. Přední Microbiol. 2018;9:3225. doi: 10,3389/fmicb. 2018,03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Distinguishing hyperglycemic changes by Set7 in vaskulární endoteliální buňky. Circ Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Epigenetické změny spojené s glykemickou pamětí. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. Aterogenní lipoprotein(a) zvyšuje vaskulární glykolýzu, čímž usnadňuje zánět a extravazaci leukocytů. Circ Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Role buňky hladkého svalstva cév při zánětu aterosklerózy. BMB Rep. 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. Epigenetická regulace buněk hladkého svalstva cév dimethylací histonu H3 lysinu 9 zeslabuje indukci cílového genu zánětlivou signalizací. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Mechanismy trénované vrozené imunity v lidských buňkách hladkého svalstva koronárních cév aktivovaných oxLDL. Front Immunol. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H a kol. Aktivita histondeacetylázy/acetylázy v celkové synoviální tkáni odvozené od pacientů s revmatoidní artritidou a osteoartrózou. Arthritis Rheum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Zvýšená aktivita a exprese histon deacetylázy 1 o tumor nekrotizujícím faktoru-alfa v synoviální tkáni revmatoidní artritida. Arthritis Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, a kol; Zkušební skupina CANTOS. Protizánětlivá léčba kanakinumabem pro aterosklerotické onemocnění. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Účinnost a bezpečnost nízké dávky kolchicinu po infarktu myokardu. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Terapeutické zacílení trénované imunity. Nat Rev Drug Discov. 2019;18:553–566. doi: 10,1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. Glutaminolýza a akumulace fumarátu integrují imunometabolické a epigenetické programy v trénované imunitě. Cell Metab. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. cement.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. Set7 lysin methyltransferáza reguluje plasticitu při oxidativní fosforylaci nezbytné pro trénovanou imunitu indukovanou -glukanem. Cell Rep. 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Částečná inhibice glykolýzy snižuje aterogenezi nezávisle na intraplakové neovaskularizaci u myší. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM a kol. Rekonstituovaná lipoproteinová nanočástice s vysokou hustotou naplněná statiny inhibuje zánět aterosklerotického plátu. Nat Commun. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. Pro-efferocytózní nanočástice jsou specificky vychytávány lézními makrofágy a zabraňují ateroskleróze. Nat Nanotechnol. 2020;15:154–161. doi: 10,1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com