Slizniční vakcíny, sterilizační imunita a budoucnost virulence SARS-CoV-2
Apr 06, 2023
Abstraktní:
Sterilizace imunity po očkování je žádoucí, aby se zabránilo šíření infekce z vakcín, což může být zvláště nebezpečné v nemocničním prostředí při léčbě křehkých pacientů. Sterilizace imunity vyžaduje neutralizační protilátky v místě infekce, což u respiračních virů, jako je SARS-CoV-2, znamená výskyt neutralizujících IgA ve slizničních sekretech. Systémová vakcinace intramuskulárním podáním neindukuje žádný nebo nízký titr neutralizující IgA proti antigenům vakcíny. K zajištění sterilizační imunity je zapotřebí slizniční primer nebo booster.
Na druhé straně by sterilizace imunity vynulováním mezilidského přenosu mohla omezit SARS-CoV-2 ve zvířecích rezervoárech, čímž by se zabránilo spontánnímu oslabení virulence u lidí, jak se pravděpodobně stalo u endemických koronavirů. Zde uvádíme klady a zápory každé očkovací strategie, současné vyvíjené slizniční vakcíny proti SARS-CoV-2 a jejich důsledky pro veřejné zdraví.
Kromě posílení imunity pomocí vakcín, pokud je naše strava nezdravá, nedostatek pohybu, máme časté úzkosti a nedostatek odpočinku a snadno onemocníme. Někdy z neznámých důvodů, může to být způsobeno nedostatečnou zdravotní péčí, může být oslabený imunitní systém těla. Imunitní systém je naší první linií obrany proti nemocem. Proto bychom měli zlepšit naši imunitu. Kromě toho studie zjistily, že polysacharidy bohaté na Cistanche mohou odolávat inhibičnímu účinku isoprenalinu (ISO) a dexamethasonu (DEX) na proliferaci lymfocytů ve vyšších koncentracích a odolávat inhibičnímu účinku vysokých koncentrací supresoru tumoru na proliferaci lymfocytů, spolupracovat s nízkou koncentrací tumor supresoru- k podpoře proliferace lymfocytů, k posílení imunity.
Click cistanche tubulosa extraktový práškový produkt
klíčová slova:
COVID-19; SARS-CoV-2}}; neutralizační protilátka; BNT162b2; mRNA-1273; IgA; IgG; sterilizační imunita; slizniční vakcíny; intranazální vakcína; orální vakcíny.
1. Úvod
Aktuálně schválené, intramuskulárně aplikované vakcíny COVID{0}} (shrnuté na obrázku 1) účinně snižují závažnost onemocnění a symptomatické případy, ale stále umožňují asymptomatickou infekci. Z epidemiologického hlediska je nejvíce znepokojivé, že tyto vakcíny umožňují přenos SARS-CoV-2 a schopnost viru replikovat se u očkovaného hostitele má potenciál pro výběr variant odolných vůči vakcíně. Současné vakcíny proti COVID-19 indukují primárně protilátky třídy IgG (převážně podtřídy IgG1 a IgG3 [1]) a malé nebo žádné respirační IgA.
Přestože hladiny IgG jsou běžně monitorovány v séru za účelem posouzení imunity, tento izotyp se na rozdíl od IgA nevylučuje do lumen sliznice prostřednictvím polymerního Ig receptoru (pIgR) a musí se spoléhat na pasivní transport k akumulaci v těchto místech. Po systémovém podání IgG se pouze jedna z 1000 molekul v séru dostane do tekutiny z bronchoalveolární laváže (BAL) [2–4]. V souladu s tím jsou IgG uměle fúzované s peptidy vázajícími pIgR více zastoupeny v respiračních sekretech a více chrání v modelech zvířecí provokace [5].
Vzhledem k tomu, že sérový IgG účinně neproniká do slizničního prostoru a sérová měření IgG vyvolaného vakcínou neodrážejí ochranu před respirační infekcí. Nicméně po primování intramuskulární vakcínou následný zánět spouští migraci paměťových B-buněk a sekreci IgA v místech sliznice [6]. Kromě toho jakýkoli zánět v dýchacích cestách zvyšuje pronikání sérových protilátek do místa, takže sérová imunita může poskytnout časnou ochranu při rozvíjející se infekci. Intramuskulární očkování tedy poskytuje určitou míru ochrany v nosních dýchacích cestách proti SARS-CoV-2, o čemž svědčí snížení symptomatického onemocnění po infekci.
Asymptomatická infekce představuje jednu třetinu SARS-CoV-2-pozitivních nasofaryngeálních výtěrů (NPS) a téměř 75 procent případů je asymptomatických v době, kdy pozitivní NPS zůstane asymptomatických [7]. Tyto odhady budou pravděpodobně ještě vyšší u očkovaných osob, kde byly u asymptomatických subjektů prokázány průlomové infekce [8]. Člověk se může cítit dobře, ale replikuje SARS-CoV-2 v nosohltanové sliznici a může jej přenášet na ostatní. Vzhledem k tomu, že systematické denní testování PCR by bylo příliš invazivní a nákladné v rámci randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), několik výzkumníků obhajovalo použití náhodné NPS PCR ke zlepšení odhadů účinnosti vakcíny (VE) proti infekci SARS-CoV-2. Taková měření virové nálože by mohla být také použita k odhadu účinnosti proti přenosu, za předpokladu existence vztahu mezi virovou náloží a přenosností [9].
Tento názor dále podporují údaje z klinicky schválených monoklonálních protilátek (mAb) proti Spike proteinu – intravenózní nebo subkutánní injekce anti-SARS-CoV-2 mAb vede k suboptimální biologické dostupnosti v dýchacích cestách a potlačuje SARS-CoV-2 replikace a poškození plic, ale umožňuje robustní infekci v nosních skořepinách na zvířecích modelech [10]. Z tohoto důvodu se zkoumá topické podávání anti-SARS-CoV-2 mAb [11].
Diskutujeme zde strategie prevence asymptomatického nosičství u očkovaných (tj. jak navodit tzv. "sterilizační imunitu") a teoretická rizika tohoto přístupu.
2. Rozdíl mezi infekcí a nemocí
Na tuto jednoduchou otázku je těžké přesně odpovědět. Vakcíny vyvolávají imunitní reakce, které jsou na místě, když se hostitel setká se specifickým mikrobem. Abychom prozkoumali, jak vakcíny fungují, je důležité rozlišovat mezi infekcí a nemocí. Infekce je získání mikroba hostitelem, zatímco onemocnění je stavem interakce mezi hostitelem a mikrobem, kdy hostitel utrpěl dostatečné poškození k ovlivnění homeostázy [12]. U nejúspěšnějších vakcín bylo měřítkem účinnosti snížení onemocnění, protože frekvence infekce nebyla měřena. Většina současných vakcín vyvolává odpovědi T-lymfocytů a primárně IgG, který chrání před systémovou infekcí. Robbins a kol. navrhli, že vakcíny fungují tak, že neutralizují infekční inokulum a že tento proces vyžaduje určité množství protilátek [13].
Pokud jsou místa, kde může dojít k počáteční infekci, místa dostupná pro sérový IgG, pak vakcíny mohou zabránit infekci, ale ve většině případů vakcíny předcházejí onemocnění snížením inokula, což zase snižuje poškození hostitele a pravděpodobnost onemocnění. V případě SARS-CoV-2 existují důkazy, že k počáteční infekci a replikaci dochází v nazálních řasinkových buňkách [14], což je místo, které není přístupné sérovému IgG, pokud nedojde k zánětlivému poškození slizničních tkání. umožňuje transudaci sérových proteinů do místa. Současné vakcíny proti COVID-19 tedy předcházejí onemocnění, ale nikoli infekci.
3. Jak funguje sterilizace imunity
Sterilizace imunity vyžaduje včasnou neutralizaci náročného vetřelce humorálním imunitním systémem. To znamená, že protilátky jsou obvykle relevantnější než imunita zprostředkovaná buňkami, alespoň u virů a mikrobů, kde může být infekce přímo interferována specifickými protilátkami. Na respiračních sliznicích je IgA nejúčinnější třídou protilátek. Sekreční IgA (sIgA), sestávající z dimerního IgA, J řetězce a sekreční složky, je vylučován ze žláz (např. slin nebo mléčné žlázy) a lymfoidní tkáně asociované se sliznicí (MALT) na sliznice, kde neutralizuje patogeny.
Zajímavé je, že sIgA v prepandemickém lidském mateřském mléce [15,16] a slinách [17] zkříženě reagují se SARS-CoV-2, ale není známo, zda je taková heterologní imunita protektivní. sIgA se svým krátkým poločasem 6,3 dne také představují užitečný biomarker pro stanovení nedávné infekce SARS-CoV-2. Slizniční imunita se také využívá pro pasivní imunoterapii. Několik výzkumníků například navrhlo jedlé [18] nebo intranazální [19] IgY pocházející z vajec pro pasivní imunoterapii a exprese virových antigenů v listech jedlých rostlin (např. hlávkového salátu) se také zkoumá za účelem navození imunity [20]. Podobně inhalovatelné bispecifické jednodoménové protilátky neutralizují Omicron na myším modelu [21].
4. Klinicky úspěšné historické precedenty s mukózními vakcínami
Mnoho povrchů sliznic jsou potenciálními místy pro aplikaci vakcíny (např. spojivková, nosní, orální, plicní, vaginální a rektální sliznice); logistické a kulturní důvody však vedly výzkumníky k tomu, aby se zaměřili především na orální, nazální a plicní cesty [22]. Respirační slizniční vakcíny nabízejí několik praktických výhod oproti tradičním očkovacím přístupům, usnadňují hromadné vakcinační kampaně [23] — zvýšenou stabilitu vakcíny a skladovatelnost suchých práškových vakcín, bezbolestné podávání pomocí jednorázových inhalátorů doma [24] (což snižuje požadavky na vysoce vyškolený zdravotnický personál) a slibují vyvolání imunitní odpovědi včetně sIgA [23].
Příklady klinicky úspěšných slizničních vakcín na bázi oslabených virů zahrnují orální vakcíny pro gastrointestinální viry (poliovirus a rotavirus) a intranazální vakcíny pro respirační viry (virus chřipky a adenovirus).
První úspěšná vakcína proti obrně vyvinutá Jonasem Salkem v roce 1955 byla inaktivována a aplikována intramuskulárně. Stejně jako současné vakcíny proti COVID-19 snížila riziko onemocnění, ale nedokázala zabránit infekci. V roce 1960 Albert Sabin vyvinul orální vakcínu proti obrně s použitím tří oslabených kmenů polioviru; tento přístup vedl k téměř úplnému vymýcení dětské obrny po celém světě, přičemž v roce 2020 bylo v Pákistánu a Afghánistánu hlášeno pouhých 140 případů. Nicméně rekombinace atenuovaného kmene s divokým poliovirem vedla k lokálním propuknutím způsobeným poliovirem typu 2 obsaženým v trivalentní perorální vakcíně (tzv. poliovirus odvozený z vakcíny (cVDPDV2)), s 1089 případy ve 26 zemích v roce 2020. To povzbudilo, po dubnu 2016 odstranění kmene z trivalentní orální vakcíny a nakonec návrat k inaktivovaným vakcínám [25,26].
Orální vakcíny proti rotavirům se již nějakou dobu používají u dětí, což prokazuje vysokou účinnost a bezpečnost [27,28].
Intranazální vakcíny proti chřipce byly poprvé použity v 60. letech minulého století v bývalém Sovětském svazu. Licencované intranazální vakcíny proti chřipce pro lidi využívající lymfoidní tkáň spojenou s nosohltanem (NALT) zahrnují FluMist/Fluenz™ (MedImmune, Gaithersburg, MD, USA) [29] a Nasovac™ živý atenuovaný nosní sprej vyráběný Serum Institute of India. Stejný ústav také vyvinul intranazální, živý oslabený virus chřipky A(H1N1), vakcínu [30]. Žádný z hlavních výrobců vakcín proti chřipce se zatím nezabýval slizničními vakcínami, takže většina očkování proti chřipce se v dnešní době stále podává intramuskulárně.
Oral vaccines against wild-type adenovirus serotype 4 and 7 (Ad4 and Ad7) were developed by the National Institutes of Health (NIH) and the US Department of Defense (DoD) in the 1970s. They were originally co-administered [31,32] and then re-formulated in 2011 [33–37]. Both vaccines have increased safety since they do not disseminate systemically while inducing systemic serum homotypic nAb [34,36,37], and providing >90procentní účinnost proti onemocnění po 12 týdnech [33,34,36,37], která je trvalá po dobu nejméně 6 let [38].
Vakcíny podávané slizničními cestami jsou tedy účinné a v klinickém použití. Tyto vakcíny poskytují důležité precedenty pro kontrolu pandemie COVID-19 a poskytují velkou podporu, že podobné vakcíny lze nasadit proti SARS-CoV-2.
5. Protilátky IgA hrají klíčovou roli při neutralizaci SARS-CoV-2, ale po intramuskulární vakcinaci se vyskytují jen zřídka
Přirozená infekce SARS-CoV-2 obvykle odezní s výskytem monomerního IgA v séru. Velká část neutralizační aktivity v rekonvalescentní plazmě spočívá ve frakcích IgM a IgA [39,40]. Zatímco však sérový IgG až Spike protein je po 7 měsících stále přítomen u 92 procent účastníků, sérové IgA (a IgM) protilátky rychle klesají po prvním měsíci po nástupu onemocnění [41–43].
Dimerní IgA v sekretech má podobně zásadní roli při neutralizaci SARS-CoV-2 [44] – po infekci se u pacientů se závažným syndromem akutní respirační tísně (ARDS) souvisejícím s COVID-19-vyvinou velmi vysoké hladiny IgA v séru. [45] a Spike-specifický IgA je dominantní v lidském mateřském mléce [15,16,46].
In general, intramuscularly delivered vaccines induce poor mucosal IgA responses. After the first immunization, BNT162b2 induces anti-Spike IgG1, IgG3, and IgA1 (and sometimes IgG2 and IgA2) in serum, but only IgG in saliva. One to two weeks after the second dose, IgG levels in saliva and the upper respiratory tract are boosted, while IgA appears in some subjects [47]. Serum IgA has kinetics of induction and time to peak levels (21 days after the first dose and 7–10 days after the second dose) that are similar to IgG, but a faster decline (>23procentní snížení od vrcholu v den plus 80 po první dávce) [48].
U lidského mateřského mléka se izotypový profil liší v protilátkové odpovědi po COVID-19 a po očkování. Na rozdíl od přirozené infekce zvyšuje imunizace mRNA vakcínami během laktace hladiny IgA pro doménu vázající antireceptor (RBD) v mléce [49,50], ale ne v séru [50]. Bohužel jen<10% of milk samples from vaccinees have high IgA endpoint titers, but secretory antibody released in milk is both stable and resistant to enzymatic degradation in neonatal mucosal tissues [3,4].
Nedostatek IgA po neslizniční vakcinaci naznačuje, že systémově očkovaní pacienti, i když jsou mírně symptomatickí nebo asymptomatičtí, se stále mohou nakazit SARS-CoV-2. Zatím neexistuje přesvědčivý důkaz o tom, zda jsou asymptomaticky infikovaní očkovaní infekční, protože viriony by teoreticky mohly být imunokomplexované a neinfekční [51–54], ale podobná virová zátěž pozorovaná u NPS od infikovaných očkovaných osob oproti infikovaným domorodcům naznačuje, že existuje vážné riziko přenosu. Nicméně očkovaní jedinci, u kterých se rozvinou symptomatické (např. průlomové) infekce, jsou nakažliví SARS-CoV-2 [55]. Byly také hlášeny mírné případy COVID-19 u séropozitivních lidských očkovaných s pozitivní PCR v různých biologických matricích (např. rektální výtěry) [56] a naznačují, že infekce v těchto vakcínách není omezena na nosohltan. Případ asymptomatických očkovaných nosičů je zvláště znepokojivý v nemocničních zařízeních [8], kde pacienti podstupující klinické a chirurgické endonazální procedury běžně vytvářejí aerosoly [57].
Ne všechny systémové vakcíny jsou stejně neúčinné při indukci slizničního IgA. Například BNT162b2, ale ne CoronaVac, vyvolal nosní anti-S1 IgA odpovědi již 14 dní po první dávce u 72 procent subjektů, které přetrvávaly až 50 dní po druhé dávce u 45 procent subjektů [58] a také indukoval IgA v mateřském mléce [59]. Nicméně hladiny IgA ve sliznicích indukované BNT162b2 nebo mRNA-1273 jsou nízké po první dávce a klesají po druhé dávce.
6. K dosažení sterilní imunity proti SARS-CoV je zapotřebí respirační aplikace vakcín-2
Zvířecí modely zahrnující příbuzné koronaviry SARS-CoV [60–70] a MERSCoV [60,71–74] ukazují, že slizniční vakcinace navozuje dlouhotrvající systémovou a slizniční imunitu. Předklinické důkazy ze studií na hlodavcích (myších, zlatých křečcích a fretkách) byly podobně pozitivní na SARS-CoV-2 (přehled v [23,75–79] a shrnuty v tabulce 1), s upozorněním, že studie dosud nebyly recenzovány. Nejméně 14 slizničních vakcín postoupilo do první fáze klinických studií k 14. prosinci 2021 (tabulka 2) a několik by mohlo vstoupit na trh v roce 2022.
Jiné cesty než intramuskulární by také mohly vést k úspoře dávky antigenu, což může být důležité pro zmírnění výrobních úzkých míst během pandemií. Zatímco u subkutánní cesty to bylo prokázáno [80], u slizničních cest to nebylo formálně prokázáno.
Přestože postrádáme formální studie o účinnosti perorálních nebo inhalačních vakcín u lidských subjektů, kterým chybí části slizničního imunitního systému (např. děti po odstranění adenoidů a mandlí [81] nebo po apendektomii), zdá se rozumné předpokládat, že zbývající slizniční imunitní systém stačí k vyvolání odpovědi na základě skutečnosti, že neexistuje žádný historický záznam, že by tito jedinci byli vnímavější po podání jiných typů vakcín.
7. Sterilizace imunity a budoucnost virulence SARS-CoV-2
V případě vakcíny, která nenavozuje sterilizační imunitu, se očekává, že pokračující přenos usnadní oslabení lidského hostitele, ačkoli zkušenosti s takovými „děravými“ vakcínami u chovaných zvířat nebyly přesvědčivé. Například použitím viru Marekovy choroby (MDV) u kuřat mohou nesterilizační vakcíny zvýšit [104] nebo snížit [105] virulenci. Obecně platí, že čím více virus cirkuluje, tím lepší by měla být jeho adaptace na hostitele. Evoluční modely naznačují, že kompromis mezi virulencí a transmisivitou maximalizuje způsobilost patogenu a zároveň snižuje virulenci, ale není jasné, zda se jedná o univerzální jev pro všechny viry [106]. Hodně záleží na vztahu mezi virulencí a přenositelností a na ceně virulence pro dotyčného mikroba [107].
U organismů, které pro přenos na nového hostitele vyžadují virulenci, je kapacita patogenity nezbytná pro jejich přežití a útlum by se neměl nutně očekávat [107]). U SARS-CoV-2 již víme, že je možné asymptomatické šíření, což znamená, že virulence není pro přenosnost nezbytná. Rychlost útlumu (desítky až miliony let) pramení z proměnných, jako je letalita a účinnost přenosu, což znemožňuje předpovědi. I když útlum s cirkulací mezi lidmi není univerzální trajektorií, v minulosti se mnoho respiračních virů spontánně časem utlumilo, včetně koronavirů (např. OC-43, který se vyvinul z původce pandemie ruské chřipky v letech 1885–1894). [108] na virus, který v současnosti způsobuje běžnou chřipku). Důkazy o mírném spontánním oslabení lidských virů také pocházejí z více RNA virů (např. chřipkový virus A(H1N1) [109,110], virus dengue typu 2 [111] a Ebolavirus, z HIV [112,113], ačkoli takové patogeny jsou daleko od je avirulentní. Probíhající pandemie SARS-CoV-2 byla bezprecedentní příležitostí ke sledování reprodukčních čísel (Rt) v reálném čase a pozorovali jsme nárůst z 1,2 u původního kmene Wuhan na 4,0 u současného Delta-plus varianta obav (VOC) [114]: jinými slovy, virulentnější a méně transmisivní varianty byly rychle nahrazeny více transmisivními a méně virulentními variantami.
V současné době probíhá evoluční proces s více než 170 podskupinami Delta, které si navzájem konkurují [115] a další VOC, nazvaná Omicron, nedávno zveřejněná [116,117]. Vzhledem k rostoucímu šíření atenuovaných kmenů SARS-CoV-2 od asymptomatických přenašečů během období blokování se předpokládá, že konkurence oslabených kmenů SARS-CoV-2 s neoslabenými kmeny přispívá ke snížení celkové virulence [ 118]. Oslabené virové kmeny jsou pilířem imunizačních kampaní po celá desetiletí a jejich zamýšlená cirkulace by neměla být podceňována.
Na druhé straně vakcíny způsobující sterilizační imunitu u lidí přinášejí další riziko, že zabrání spontánnímu oslabení tím, že zruší replikaci a evoluci viru, čímž virus vytlačí do zvířecích rezervoárů, kde zůstává zoonózou s možností reintrodukce do lidských populací s variantami s zvýšená nemocnost a letalita (zpětná adaptace). SARS-CoV-2 je panzootický virus a zajímavé je, že všechny čtyři současné VOC mohou zcela překonat dřívější Spikeovo omezení pro myší ACE2 a jednotlivé VOC vykazují vyšší afinitu k potkaním, fretkovým a cibetkovým receptorům ACE2 díky na substituce N501Y a E484K v RBD Spika.
To znamená, že zvýšená cirkulace přichází s vážným rizikem, že se oslabená linie vrátí k virulentnější linii prostřednictvím jednoduchých nukleotidových mutací, delecí nebo rekombinací. Mnoho podrodů koronavirů má tendenci k rekombinaci v oblastech genomu s nízkou GC, nekódujících oblastech, okrajích genů a nerušivých místech Spike [119]. U SARS-CoV-2 jsou již v oběhu dvě rekombinantní linie (XA a XB).
Kromě toho jsou RNA viry extrémně náchylné k mutaci a vystavují je takzvané „smrtelné mutagenezi“ [120], která měla způsobit náhlé vymizení SARS-CoV-1 [121]. U SARS-CoV-2 byla tato hypotéza nedávno použita k vysvětlení náhlého snížení výskytu delta VOC v Japonsku [114], ale alternativním vysvětlením zůstává konkurence více vhodných podlinií. Sterilizační i nesterilizační vakcíny tedy pravděpodobně budou mít velký dopad na průběh vývoje virulence SARS-CoV{10}} u lidí, což by mohlo představovat nové budoucí výzvy, protože lidstvo bude nadále čelit hrozbě tohoto viru.
8. Výzva pro osoby, které nereagují na vakcínu
Jako u každé sociální potřeby je často vyžadován kompromis mezi nenaplněnými potřebami zranitelných jedinců a obecnou bezpečností imunokompetentní populace. Špatná odpověď na vakcínu, přetrvávající po třech dávkách, zůstává vážným problémem pro imunokompromitované pacienty [122]. Tito jedinci zůstávají v riziku infekce a onemocnění a představují významnou populaci vzhledem k úspěchu moderní medicíny při léčbě mnoha onkologických a revmatologických stavů pomocí terapií, které narušují imunitu. Problém imunosuprimovaných jedinců, kteří nereagují na vakcínu, tedy pravděpodobně zkomplikuje jakékoli úsilí o potlačení nebo ukončení pandemie, protože tito hostitelé zůstávají zranitelní vůči SARS-CoV-2 a replikací viru po dlouhou dobu představují ideální krajina pro vznik virových variant. Profylaxe pomocí pasivních imunoterapií je dnes možná pomocí sc mAb koktejlů (včetně dlouhodobě působících protilátek), im hyperimunních sér nebo iv rekonvalescentní plazmy. Zatímco RCT probíhají, existuje obrovský důvod pro očekávání účinnosti od takovéto preexpoziční profylaxe.
9. Jsou systémové vakcíny proti COVID-19 jen „sobecké“ vakcíny?
Systémové vakcíny, které nejsou schopny zajistit stádní imunitu, jsou všeobecně uznávaným tiskem považovány za „sobecké“, tj. jsou považovány za prospěšné výhradně pro samotného očkovaného, který je ušetřen těžké nemoci. Toto je mylná představa vzhledem ke zřejmým společenským přínosům snížení úmrtnosti a nemocnosti na COVID{0}} a úbytku nemocničních zácp, přičemž výhody systémových vakcín jdou daleko za zmírnění průběhu COVID-19.
Například kratší doba šíření viru u NPS (navzdory maximální zátěži do značné míry podobné neočkovaným případům) vede ke snížení komunitního přenosu a ke snížení pravděpodobnosti mutací uvnitř hostitele. Z širšího pohledu je heterogenita linií SARS-CoV-2 nepřímo korelována s mírou očkování (konkrétně prokázáno pro Delta VOC z individuální perspektivy, virové izoláty získané od pacientů s průlomovou vakcínou ukazují 2).{{{101} 4}}krát nižší diverzita u známých epitopů SARS-CoV-2 B buněk ve srovnání s neočkovanými pacienty s COVID-19 [123]. Vakcíny si proto již potenciálně vybírají biologickou daň na virové zdatnosti tím, že snižují jeho genetická rozmanitost.
10. Závěry
Vakcíny zůstávají nejlepší nadějí na ukončení pandemie COVID-19 a snížení úmrtnosti. Vývoj několika účinných vakcín během prvního roku pandemie byl pozoruhodným úspěchem. Slizniční vakcíny nebyly primárním/prvním přístupem u SARS-CoV-2, protože jsme na začátku pandemie neměli dostatečné znalosti o tom, jak funguje sterilizační imunita proti koronavirům.
Nicméně vakcíny, které vyvolávají systémovou imunitu bez slizniční imunity, pravděpodobně neukončí pandemii, protože zabraňují onemocnění, nikoli infekci a každý případ infekce zahrnuje virovou replikaci s možností vzniku variant odolných vůči vakcíně. Každý preventivní nebo terapeutický zásah člověka proti patogenu vytváří selektivní tlak, který může vést ke vzniku únikových variant [124] a vakcíny nejsou výjimkou. To se může týkat konkurence mezi liniemi i zrychleného vývoje uvnitř vakcíny. Situace s COVID-19 vyžaduje pokračující výzkum ve vývoji vakcín a vzhledem k rozsahu globální pohromy způsobené SARS-CoV-2 očekáváme potřebu a vývoj nové generace vakcín, které vyvolat slizniční imunitu proti více virovým antigenům. Další studie kombinující postvakcinační monitorování a genetické sekvenování SARS-CoV-2-pozitivních případů jsou oprávněné k objasnění účinků změny přirozeného vývoje viru vakcinačními kampaněmi.
Financování:
Tento výzkum nezískal žádné externí financování.
Prohlášení institucionální revizní komise:
Nelze použít.
Prohlášení o informovaném souhlasu:
Nelze použít.
Prohlášení o dostupnosti dat:
Data jsou dostupná ve veřejně přístupném úložišti.
Střet zájmů:
DF obdržel honorář za poradní sbor od Novavaxu. Ostatní autoři neprohlašují žádný střet zájmů související s tímto rukopisem.
Reference
1. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; Bittaye, M.; a kol. Reakce T buněk a protilátek vyvolané jednou dávkou vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) v klinické studii fáze 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278. [CrossRef]
2. Hart, TK; Cook, RM; Zia-Amirhosseini, P.; Minthorn, E.; Prodejci, TS; Maleeff, BE; Eustis, S.; Schwartz, LW; Tsui, P.; Appelbaum, ER; a kol. Preklinická účinnost a bezpečnost mepolizumabu (SB-240563), humanizované monoklonální protilátky proti IL-5, u opic cynomolgus. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 250–257. [CrossRef]
3. Peebles, RS, Jr.; Liu, MC; Lichtenštejnsko, LM; Kvantifikace Hamilton, RG IgA, IgG a IgM v tekutinách z bronchoalveolární laváže od alergické rýmy, alergických astmatiků a normálních jedinců pomocí imunoenzymatických testů na bázi monoklonálních protilátek. J. Immunol. Methods 1995, 179, 77–86. [CrossRef]
4. Wu, H.; Pfarr, DS; Johnson, S.; Brewah, YA; Woods, RM; Patel, NK; Bílá, WI; Young, JF; Kiener, PA Vývoj motavizumabu, ultrapotentní protilátky pro prevenci respiračních syncyciálních virových infekcí v horních a dolních cestách dýchacích. J. Mol. Biol. 2007, 368, 652–665. [CrossRef]
5. Borrok, MJ; DiGiandomenico, A.; Beyaz, N.; Marchetti, GM; Barnes, AS; Lekstrom, KJ; Phipps, SS; McCarthy, MP; Wu, H.; Dall'Acqua, WF; a kol. Zvýšení distribuce IgG do tkáně plicní sliznice zlepšuje ochranný účinek protilátek proti pseudomonas aeruginosa. JCI Insight 2018, 3, e97844. [CrossRef] [PubMed]
6. Piano Mortari, E.; Russo, C.; Vinci, MR; Terreri, S.; Fernandez Salinas, A.; Piccioni, L.; Alteri, C.; Colagrossi, L.; Coltella, L.; Ranno, S.; a kol. Generace vysoce specifických paměťových B buněk po 2. dávce vakcíny BNT162b2 kompenzuje pokles sérových protilátek a absenci slizničního IgA. Buňky 2021, 10, 2541. [CrossRef] [PubMed]
7. Oran, D.; Topol, E. Podíl asymptomatických infekcí SARS-CoV-2. Ann. Internovat. Med. 2021, 174, 1344–1345. [CrossRef] [PubMed]
8. Novazzi, F.; Taborelli, S.; Baj, A.; Focosi, D.; Maggi, F. Průlomové infekce vakcíny SARS-CoV-2 bez příznaků u pracovníků ve zdravotnictví identifikované rutinním testováním univerzálního dozoru. Ann. Internovat. Med. 2021, 174, 1770–1772. [CrossRef] [PubMed]
9. Kennedy-Shaffer, L.; Kahn, R.; Lipsitch, M. Odhadování účinnosti vakcíny proti přenosu prostřednictvím účinku na virovou zátěž. Epidemiologie 2021, 32, 820–828. [CrossRef]
10. Zhou, D.; Chan, JF-W.; Zhou, B.; Zhou, R.; Li, S.; Shan, S.; Liu, L.; Zhang, AJ; Chen, SJ; Chan, CC-S.; a kol. Silná infekce SARS-CoV-2 v nosních skořepinách po léčbě systémovými neutralizačními protilátkami. Cell Host Microbe 2021, 29, 551–563.e555. [CrossRef] [PubMed]
11. Halwe, S.; Kupke, A.; Vanshylla, K.; Liberta, F.; Gruell, H.; Zehner, M.; Rohde, C.; Kraehling, V.; Gellhorn-Serra, M.; Kreer, C.; a kol. Intranazální podání monoklonální neutralizační protilátky chrání myši před infekcí SARS-CoV-2. Viry 2021, 13, 1498. [CrossRef]
12. Casadevall, A.; Pirofski, LA Interakce hostitel-patogen: Předefinování základních konceptů virulence a patogenity. Infikovat. Immun. 1999, 67, 3703-3713. [CrossRef]
13. Robbins, JB; Schneerson, R.; Szu, SC Perspektiva: Hypotéza: Protilátka IgG v séru je dostatečná k poskytnutí ochrany proti infekčním onemocněním inaktivací inokula. J. Infect. Dis. 1995, 171, 1387–1398. [CrossRef]
14. Ahn, JH; Kim, J.; Hong, SP; Choi, SY; Yang, MJ; Ju, YS; Kim, YT; Kim, HM; Rahman, MDT; Chung, MK; a kol. Nosní řasinkové buňky jsou primárními cíli replikace SARS-CoV-2 v rané fázi COVID-19. J. Clin. Vyšetřování. 2021, 131, e148517. [CrossRef]
15. Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Krammer, F.; Hahn-Holbrook, J.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Robustní a specifické sekreční IgA proti SARS-CoV-2 zjištěné v lidském mléce. iScience 2020, 23, 101735. [CrossRef] [PubMed]
16. Demers-Mathieu, V.; Do, DM; Mathijssen, GB; Sela, DA; Seppo, A.; Järvinen, KM; Medo, E. Rozdíl v hladinách SARS-CoV-2 podjednotek S1 a S2 a protilátek SIgM/IgM, IgG a SIgA/IgA reaktivních na nukleokapsidový protein v lidském mléce. J. Perinatol. Vypnuto. J. Kalifornie Perinat. Doc. 2020, 1, 1–10. [CrossRef]
17. Tsukinoki, K.; Yamamoto, T.; Handa, K.; Iwamiya, M.; Ino, S.; Sakurai, T. Detekce zkříženě reaktivního IgA ve slinách proti SARS-CoV-2 podjednotce Spike1. PLoS ONE 2021, 16, e0249979. [CrossRef] [PubMed]
18. Kadiyala, G.; Iyer, S.; Meher, K.; Vangala, S.; Chandran, S.; Saxena, U. Příprava poživatelných protilátek k neutralizaci vazby SarsCoV2 RBD (receptor binding domain) na lidský ACE2 receptor. bioRxiv 2021. [CrossRef]
19. Frumkin, LR; Lucas, M.; Scribner, CL; Ortega-Heinly, N.; Rogers, J.; Yin, G.; Hallam, TJ; Yam, A.; Bedard, K.; Begley, R.; a kol. Anti-SARS-CoV-2 imunoglobulin Y (IgY) odvozený z vajec se širokou variantní aktivitou jako intranazální profylaxe proti COVID-19: Preklinické studie a randomizovaná kontrolovaná klinická studie fáze 1. medRxiv 2022. [CrossRef]
20. Power, M.; Azad, T.; Bell, JC; MacLean, A. Exprese SARS-CoV-2 antigenů na rostlinné bázi pro použití v perorální vakcíně. bioRxiv 2021. [CrossRef]
21. Li, C.; Zhan, W.; Yang, Z.; Tu, C.; Zhu, Y.; Song, W.; Huang, K.; Gu, X.; Kong, Y.; Zhang, X.; a kol. Široká neutralizace variant SARS-CoV-2 inhalovatelnou bispecifickou jednodoménovou protilátkou. bioRxiv 2021. [CrossRef]
22. Yusuf, H.; Kett, V. Současné vyhlídky a budoucí výzvy pro dodávání nosní vakcíny. Hučení. Vakcíny Immunother. 2017, 13, 34–45. [CrossRef] [PubMed]
23. Heida, R.; Hinrichs, WL; Frijlink, HW Doručování inhalační vakcíny v boji proti respiračním virům: Přehled nedávného vývoje a důsledků pro COVID v roce 2021-19. Expert Rev. Vaccines 2021, 1–18. [CrossRef]
24. Jhaveri, R.; Allyne, K. Zkouška proveditelnosti domácího podání intranazální vakcíny rodiči způsobilým dětem. Clin. Ther. 2017, 39, 204–211. [CrossRef] [PubMed] 25. Bandyopadhyay, AS; Garon, J.; Seib, K.; Orenstein, WA Očkování proti obrně: minulost, přítomnost a budoucnost. Budoucí Microbiol. 2015, 10, 791–808. [CrossRef] [PubMed]
26. Jain, S.; P, B.; Singh, S.; Singla, A.; Kundu, H.; Singh, K. Vymýcení dětské obrny-lekce z minulosti a budoucnosti. J. Clin. Diagn. Res. JCDR 2014, 8, Zc56–Zc60. [CrossRef]
27. Kirkwood, CD; Ma, LF; Carey, JÁ; Steele, AD Vývoj rotavirových vakcín. Vakcína 2019, 37, 7328–7335. [CrossRef]
28. Sklo, RI; Parashar, UD; Bresee, JS; Turcios, R.; Fischer, TK; Widdowson, MA; Jiang, B.; Gentsch, JR Rotavirové vakcíny: Současné vyhlídky a budoucí výzvy. Lancet 2006, 368, 323–332. [CrossRef]
29. Carter, NJ; Curran, MP Živá atenuovaná vakcína proti chřipce (FluMist®; Fluenz™): Přehled jejího použití v prevenci sezónní chřipky u dětí a dospělých. Drogy 2011, 71, 1591–1622. [CrossRef]
30 Wattů, PJ; Smith, A. Přeformulování léků a vakcín pro intranazální podávání: maximální přínosy pro minimální rizika? Drug Discov. Dnes 2011, 16, 4–7. [CrossRef]
31. Top, FH, Jr.; Grossman, RA; Bartelloni, PJ; Segal, HE; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Imunizace živými adenovirovými vakcínami typu 7 a 4. I. Bezpečnost, infekčnost, antigenicita a účinnost vakcíny proti adenoviru typu 7 u lidí. J. Infect. Dis. 1971, 124, 148–154. [CrossRef] [PubMed]
32. Top, FH, Jr.; Dudding, BA; Russell, PK; Buescher, EL Kontrola respiračního onemocnění u rekrutů s adenovirovými vakcínami typu 4 a 7. Dopoledne. J. Epidemiol. 1971, 94, 142–146. [CrossRef]
33. Kuschner, RA; Russell, KL; Abuja, M.; Bauer, KM; Faix, DJ; Hait, H.; Henrick, J.; Jacobs, M.; Liss, A.; Lynch, JA; a kol. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 bezpečnosti a účinnosti živé orální vakcíny proti adenoviru typu 4 a typu 7 u rekrutů americké armády. Vaccine 2013, 31, 2963–2971. [CrossRef] [PubMed]
34. Lyons, A.; Longfield, J.; Kuschner, R.; Rovný, T.; Binn, L.; Seriwatana, J.; Reitstetter, R.; Froh, IB; Craft, D.; McNabb, K.; a kol. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie bezpečnosti a imunogenicity živých, perorálních vakcín proti adenoviru typu 4 a typu 7 u dospělých. Vaccine 2008, 26, 2890–2898. [CrossRef]
35. Choudhry, A.; Mathena, J.; Albano, JD; Yacovone, M.; Collins, L. Hodnocení bezpečnosti vakcíny proti adenoviru typu 4 a typu 7 živé, orální u vojenských rekrutů. Vakcína 2016, 34, 4558–4564. [CrossRef]
36. Gaydos, CA; Gaydos, JC Adenovirus vakcíny v americké armádě. Mil. Med. 1995, 160, 300–304. [CrossRef]
37. Hilleman, MR; Stallones, RA; Gauld, RL; Warfield, MS; Anderson, SA Očkování proti akutnímu respiračnímu onemocnění adenovirové (RI-APC-ARD) etiologie. Dopoledne. J. Veřejné zdraví Zdraví národa 1957, 47, 841–847. [CrossRef] [PubMed]
38. Collins, ND; Adhikari, A.; Yang, Y.; Kuschner, RA; Karasavvas, N.; Binn, LN; Stěny, SD; Graf, PCF; Myers, CA; Jarman, RG; a kol. Živá orální vakcína proti adenoviru typu 4 a typu 7 indukuje trvalou protilátkovou odpověď. Vaccines 2020, 8, 411. [CrossRef] [PubMed]
39. Gasser, R.; Cloutier, M.; Prevost, J.; Fink, C.; Ducas, E.; Ding, S.; Dussault, N.; Landry, P.; Tremblay, T.; Laforce-Lavoie, A.; a kol. Hlavní role IgM v neutralizační aktivitě rekonvalescentní plazmy proti SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 34, 108790. [CrossRef] [PubMed]
40. Verkerke, H.; Saeedi, BJ; Boyer, D.; Allen, JW; Owens, J.; Shin, S.; Horwath, M.; Patel, K.; Paul, A.; Wu, SC; a kol. Zapomínáme na IgA? Opětovné vyšetření rekonvalescentní plazmy koronavirového onemocnění 2019. Transfuze 2021, 61, 1740–1748. [CrossRef] [PubMed]
41. den Hartog, G.; Vos, ERA; van den Hoogen, LL; van Boven, M.; Schepp, RM; Smits, G.; van Vliet, J.; Woudstra, L.; WijmengaMonsuur, AJ; van Hagen, CCE; a kol. Přetrvávání protilátek proti SARS-CoV-2 o symptomech v celostátní prospektivní studii. Clin. Infikovat. Dis. 2021, 73, 2155–2162. [CrossRef]
42. Klingler, J.; Weiss, S.; Itri, V.; Liu, X.; Oguntuyo, KY; Stevens, C.; Ikegame, S.; Hung, C.-T.; Enyindah-Asonye, G.; Amanat, F.; a kol. Role IgM a IgA protilátek při neutralizaci SARS-CoV-2. J. Infect. Dis. 2020, 223, 957–970. [CrossRef]
43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claer, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Ghillani, P.; Gunn, C.; a kol. IgA dominuje časné neutralizační protilátkové odpovědi na SARS-CoV-2. Sci. Přel. Med. 2021, 13, 2223. [CrossRef] [PubMed]
44. Wang, Z.; Lorenzi, JCC; Muecksch, F.; Finkin, S.; Viant, C.; Gaebler, C.; Cipolla, M.; Hoffmann, HH; Oliveira, TY; Oren, DA; a kol. Vylepšená neutralizace SARS-CoV-2 dimerním IgA. Sci. Přel. Med. 2021, 13, eabf1555. [CrossRef] [PubMed]
45. Cervia, C.; Nilsson, J.; Zurbuchen, Y.; Valaperti, A.; Schreiner, J.; Wolfensberger, A.; Raeber, ME; Adamo, S.; Weigang, S.; Emmenegger, M.; a kol. Systémové a slizniční protilátkové odpovědi specifické pro SARS-CoV-2 během mírného versus těžkého COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 147, 545–557.e549. [CrossRef] [PubMed]
46. Fox, A.; Marino, J.; Amanat, F.; Oguntuyo, K.; Hahn-Holbrook, J.; Lee, B.; Krammer, F.; Zolla-Pazner, S.; Powell, RL Špičkově specifický IgA v mléce běžně vyvolaný po infekci SARS-CoV-2 je souběžný s robustní sekreční protilátkovou odpovědí, vykazuje neutralizační schopnost silně korelující s vazbou IgA a je vysoce trvanlivý v průběhu času. medRxiv 2021. [CrossRef]
47. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Golden, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; a kol. Protilátkové reakce na SARS-CoV-2 mRNA vakcíny jsou detekovatelné ve slinách. Patog. Immun. 2021, 6, 116–134. [CrossRef]
48. Wisnewski, AV; Campillo-Luna, J.; Redlich, CA Lidské IgG a IgA reakce na COVID-19 mRNA vakcíny. PLoS ONE 2021, 16, e0249499. [CrossRef]
49. Baird, JK; Jensen, SM; Urba, WJ; Fox, BA; Baird, JR SARS-CoV-2 protilátky zjištěné v mateřském mléce po vakcinaci. J. Hum. Lact. 2021, 37, 492–498. [CrossRef]
50. Šedá, KJ; Bordt, EA; Atyeo, C.; Deriso, E.; Akinwunmi, B.; Young, N.; Baez, AM; Shook, LL; Cvrk, D.; James, K.; a kol. Odpověď na vakcínu COVID-19 u těhotných a kojících žen: kohortová studie. Dopoledne. J. Obstet. Gynecol. 2021, 225, 303.e301–303.e317. [CrossRef]
51. Andersson, MI; Arancibia-Carcamo, CV; Auckland, K.; Baillie, JK; Barnes, E.; Beneke, T.; Bibi, S.; Brooks, T.; Carroll, M.; Crook, D.; a kol. SARS-CoV-2 RNA zjištěná v krevních produktech pacientů s COVID-19 není spojena s infekčním virem. Vítejte Open Res. 2020, 5, 181. [CrossRef]
52. Despres, HW; Mills, MG; Shirley, DJ; Schmidt, MM; Huang, M.-L.; Jerome, KR; Greninger, AL; Bruce, EA Kvantitativní měření infekčního viru ve variantách SARS-CoV-2 Alfa, Delta a Epsilon odhaluje vyšší infekčnost (titr viru: poměr RNA) v klinických vzorcích obsahujících varianty Delta a Epsilon. medRxiv 2021. [CrossRef]
53. Ke, R.; Martinez, PP; Smith, RL; Gibson, LL; Achenbach, CJ; McFall, S.; Qi, C.; Jacob, J.; Dembéle, E.; Bundy, C.; a kol. Podélná analýza průlomových infekcí vakcínou SARS-CoV{2}} odhaluje omezené vylučování infekčního viru a omezenou distribuci ve tkáních. medRxiv 2021. [CrossRef]
54. Puhach, O.; Adea, K.; Hulo, N.; Sattonnet-Roche, P.; Genecand, C.; Iten, A.; Jacquerioz Bausch, F.; Kaiser, L.; Vetter, P.; Eckerle, I.; a kol. Infekční virová zátěž u neočkovaných a očkovaných pacientů infikovaných SARS-CoV-2 WT, Delta a Omicron. medRxiv 2022. [CrossRef]
55. Singanajagam, A.; Hakki, S.; Dunning, J.; Madon, KJ; Crone, MA; Koycheva, A.; Derqui-Fernandez, N.; Barnett, JL; Whitfield, MG; Varro, R.; a kol. Komunitní přenos a kinetika virové zátěže varianty SARS-CoV-2 delta (B.1.617.2) u očkovaných a neočkovaných jedinců ve Spojeném království: Prospektivní, longitudinální, kohortová studie. Lancet Infect. Dis. 2021. [CrossRef]
56. Baj, A.; Novazzi, F.; Genoni, A.; Ferrante, FD; Taborelli, S.; Pini, B.; Partenope, M.; Valli, M.; Gasperina, DD; Capuano, R.; a kol. Symptomatické infekce SARS-CoV-2 po plném očkování BNT162b2 u séropozitivních zdravotnických pracovníků: Série případů z jedné instituce. Emerg. Infikují mikroby. 2021, 10, 1254–1256. [CrossRef] [PubMed]
57. Bleier, BS; Ramanathan, M., Jr.; Vakcíny Lane, AP COVID-19 nemusí zabránit nazální infekci SARS-CoV-2 a asymptomatickému přenosu. Otolaryngol. Operace hlavy a krku. Vypnuto. J. Am. Akad. Otolaryngol. Operace hlavy a krku. 2021, 164, 305–307. [CrossRef] [PubMed]
58. Chan, RWY; Liu, S.; Cheung, JY; Tsun, JGS; Chan, KC; Chan, KYY; Fung, GPG; Li, AM; Lam, HS Slizniční a sérologické imunitní odpovědi na nové vakcíny proti koronaviru (SARS-CoV-2). Přední. Immunol. 2021, 12, 744887. [CrossRef] [PubMed]
59. Rosenberg-Friedman, M.; Kigel, A.; Bahar, Y.; Werbner, M.; Alter, J.; Yogev, Y.; Dror, Y.; Lubetzky, R.; Dessau, M.; Gal-Tanamy, M.; a kol. BNT162b2 mRNA vakcína vyvolala protilátkovou odpověď v krvi a mléce kojících žen. Nat. Commun. 2021, 12, 6222. [CrossRef]
60. Zhao, J.; Zhao, J.; Mangalam, AK; Channappanavar, R.; Fett, C.; Meyerholz, DK; Agnihothram, S.; Baric, RS; David, CS; Perlman, S. Paměťové CD4(plus) T buňky dýchacích cest zprostředkovávají ochrannou imunitu proti vznikajícím respiračním koronavirům. Imunita 2016, 44, 1379–1391. [CrossRef] [PubMed]
61. Shim, BS; Stadler, K.; Nguyen, HH; Yun, CH; Kim, DW; Chang, J.; Czerkinsky, C.; Song, MK Sublingvální imunizace rekombinantním adenovirem kódujícím spike protein SARS-CoV indukuje systémovou a slizniční imunitu bez přesměrování viru do mozku. Virol. J. 2012, 9, 215. [CrossRef] [PubMed]
62. Raghuwanshi, D.; Mishra, V.; Das, D.; Kaur, K.; Suresh, MR nanočástice chitosanu cílené na dendritické buňky pro imunizaci nosní DNA proti nukleokapsidovému proteinu SARS-CoV. Mol. Pharm. 2012, 9, 946–956. [CrossRef] [PubMed]
63. Gai, WW; Zhang, Y.; Zhou, DH; Chen, YQ; Yang, JY; Yan, HM PIKA poskytuje adjuvantní účinek k navození silné slizniční a systémové humorální imunity proti SARS-CoV. Virol. Hřích. 2011, 26, 81–94. [CrossRef]
64. Lu, B.; Huang, Y.; Huang, L.; Li, B.; Zheng, Z.; Chen, Z.; Chen, J.; Hu, Q.; Wang, H. Účinek slizniční a systémové imunizace virovými částicemi koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu u myší. Imunologie 2010, 130, 254–261. [CrossRef] 65. Shim, BS; Park, SM; Quan, JS; Jere, D.; Chu, H.; Píseň, MK; Kim, DW; Jang, YS; Yang, MS; Han, SH; a kol. Intranazální imunizace plazmidovou DNA kódující spike protein SARS-koronavirových/polyethyleniminových nanočástic vyvolává antigenně specifické humorální a buněčné imunitní reakce. BMC Immunol. 2010, 11,
65. [CrossRef]
66. Huang, X.; Lu, B.; Yu, W.; Fang, Q.; Liu, L.; Zhuang, K.; Shen, T.; Wang, H.; Tian, P.; Zhang, L.; a kol. Nový replikačně kompetentní vektor vakcínie MVTT je lepší než MVA pro indukci vysokých hladin neutralizačních protilátek prostřednictvím slizniční vakcinace. PLoS ONE 2009, 4, e4180. [CrossRef]
67. Schulze, K.; Staib, C.; Schätzl, HM; Ebensen, T.; Erfle, V.; Guzman, CA Protokol prime-boost vakcinace optimalizuje imunitní reakce proti nukleokapsidovému proteinu koronaviru SARS. Vaccine 2008, 26, 6678–6684. [CrossRef]
68. Du, L.; Zhao, G.; Lin, Y.; Sui, H.; Chan, C.; Ma, S.; Ahoj.; Jiang, S.; Wu, C.; Yuen, KY; a kol. Intranazální vakcinace rekombinantního adeno-asociovaného viru kódujícího receptor vázající doménu koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV) s vrcholovým proteinem indukuje silné slizniční imunitní reakce a poskytuje dlouhodobou ochranu proti infekci SARS-CoV. J. Immunol. 2008, 180, 948–956. [CrossRef]
69. Hu, MC; Jones, T.; Kenney, RT; Barnard, DL; Burt, DS; Lowell, GH Intranasal Protollin formulovaný rekombinantní SARS S-protein vyvolává respirační a sérové neutralizační protilátky a ochranu u myší. Vaccine 2007, 25, 6334–6340. [CrossRef]
70. Luo, F.; Feng, Y.; Liu, M.; Li, P.; Pan, Q.; Ježa, VT; Xia, B.; Wu, J.; Zhang, XL Promotor pilusového operonu typu IVB řídící expresi nukleokapsidového genu koronaviru souvisejícího s těžkým akutním respiračním syndromem v Salmonella enterica Serovar Typhi vyvolává plnou imunitní odpověď intranazální vakcinací. Clin. Vaccine Immunol. CVI 2007, 14, 990–997. [CrossRef] [PubMed]
71. Stephen, J.; Váhy, HE; Benson, RA; Erben, D.; Garside, P.; Brewer, JM Rojení neutrofilů a tvorba extracelulárních pastí hrají významnou roli v aktivitě adjuvans Alum. NPJ Vaccines 2017, 2, 1. [CrossRef] [PubMed]
72. Li, E.; Chi, H.; Huang, P.; Yan, F.; Zhang, Y.; Liu, C.; Wang, Z.; Li, G.; Zhang, S.; Mo, R.; a kol. Nová částicová vakcína podobná bakteriím vykazující doménu vázající receptor MERS-CoV indukuje u myší specifické slizniční a systémové imunitní reakce. Viry 2019, 11, 799. [CrossRef] [PubMed]
73. Ma, C.; Li, Y.; Wang, L.; Zhao, G.; Tao, X.; Tseng, ČT; Zhou, Y.; Du, L.; Jiang, S. Intranazální vakcinace s rekombinantní receptor-vazebnou doménou MERS-CoV spike proteinu indukuje mnohem silnější lokální slizniční imunitní reakce než subkutánní imunizace: Důsledky pro navrhování nových slizničních MERS vakcín. Vakcína 2014, 32, 2100–2108. [CrossRef]
74. Haagmans, BL; van den Brand, JM; Raj, VS; Volz, A.; Wohlsein, P.; Smits, SL; Schipper, D.; Bestebroer, TM; Okba, N.; Fux, R.; a kol. Vakcína na bázi orthopoxviru snižuje vylučování viru po infekci MERS-CoV u velbloudů dromedárů. Věda 2016, 351, 77–81. [CrossRef]
75. Mudgal, R.; Nehul, S.; Tomar, S. Vyhlídky na slizniční vakcínu: Zavírání dveří před SARS-CoV-2. Hučení. Vakcíny Immunother. 2020, 16, 2921–2931. [CrossRef]
76. Moreno-Fierros, L.; García-Silva, I.; Rosales-Mendoza, S. Vývoj vakcín proti SARS-CoV-2: Měli bychom se zaměřit na slizniční imunitu? Expert Opin. Biol. Ther. 2020, 20, 831–836. [CrossRef]
77. Park, JH; Lee, HK Doručovací trasy pro vakcíny COVID-19. Vaccines 2021, 9, 524. [CrossRef] [PubMed]
78. Tiboni, M.; Casettari, L.; Illum, L. Nosní očkování proti SARS-CoV-2: Synergické nebo alternativa k intramuskulárním vakcínám? Int. J. Pharm. 2021, 603, 120686. [CrossRef]
79. Ashraf, MU; Kim, Y.; Kumar, S.; Seo, D.; Ashraf, M.; Vakcíny Bae, YS COVID-19 (přezkoumány) a orální-mukózní vektorový systém jako potenciální očkovací platforma. Vaccines 2021, 9, 171. [CrossRef] [PubMed]
80. Roozen, GVT; Prins, M.; van Binnendijk, R.; den, G.; Kuiper, V.; Prins, C.; Janse, JJ; Kruithof, AC; Feltkamp, MCW; Kuijer, M.; a kol. Snášenlivost, bezpečnost a imunogenicita intradermálního podání frakční dávky vakcíny mRNA-1273 SARS-CoV-2 u zdravých dospělých jako strategie šetřící dávku. medRxiv 2021. [CrossRef]
81. Jung, KY; Lim, HH; Choi, G.; Choi, JO Věkem související změny IgA imunocytů a sérového a slinného IgA po tonzilektomii. Acta Oto-Laryngologica. Suppl. 1996, 523, 115–119.
82. Yu, J.; Collins, N.; Mercado, NB; McMahan, K.; Chandrashekar, A.; Liu, J.; Anioke, T.; Chang, A.; Giffin, V.; Hope, D.; a kol. Ochranná účinnost gastrointestinálního podávání SARS-CoV-2 proti intranazální a intratracheální infekci SARS-CoV-2 u makaků rhesus. J. Virol. 2021, JVI0159921. [CrossRef] [PubMed]
83. Du, Y.; Xu, Y.; Feng, J.; Hu, L.; Zhang, Y.; Zhang, B.; Guo, W.; Mai, R.; Chen, L.; Fang, J.; a kol. Intranazální podání rekombinantní vakcíny RBD indukované ochranné imunity proti SARS-CoV-2 u myší. Vakcína 2021, 39, 2280–2287. [CrossRef] [PubMed]
84. Kim, YI; Kim, D.; Yu, KM; SEO, HD; Lee, SA; Casel, MAB; Jang, SG; Kim, S.; Jung, W.; Lai, CJ; a kol. Vývoj nanočástice domény vázající spike receptor jako kandidáta vakcíny proti SARS-CoV-2 infekci u fretek. Mbio 2021, 12, e00230-21. [CrossRef] [PubMed]
85. Pitcovski, J.; Gruzdev, N.; Abzach, A.; Katz, C.; Ben-Adiva, R.; Brand Schwartz, M.; Yadid, I.; Haviv, H.; Rapoport, I.; Bloch, I.; a kol. Perorální podjednotková vakcína SARS-CoV-2 indukuje systémové neutralizační IgG, IgA a buněčné imunitní reakce a může posílit neutralizační protilátkové reakce vyvolané injekčně podanou vakcínou. bioRxiv 2021. [CrossRef]
86. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Elyard, HA; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, RE; Teow, E.; Velasco, J.; a kol. Ochrana proti infekci SARS-CoV-2 slizniční vakcínou u makaků rhesus. JCI Insight 2021, 6, e148494. [CrossRef]
87. Sui, Y.; Li, J.; Andersen, H.; Zhang, R.; Prabhu, S.; Hoang, T.; Venzon, D.; Cook, A.; Brown, R.; Teow, E.; a kol. Intranazálně podávaná beta varianta SARS-CoV-2 booster vakcíny brání replikaci viru beta varianty u makaků rhesus. bioRxiv 2021. [CrossRef]
88. Jiang, L.; Driedonks, T.; Lowman, M.; Jong, WSP; van den Berg van Saparoea, HB; Dhakal, S.; Zhou, R.; Caputo, C.; Littlefield, K.; Sitaras, I.; a kol. Bakteriální extracelulární intranazální vakcína proti SARS-CoV-2. bioRxiv 2021. [CrossRef]
89. Rothen, DA; Krenger, PS; Nonic, A.; Balke, I.; Vogt, A.-C.; Chang, X.; Manenti, A.; Vedovi, F.; Reševica, G.; Walton, S.; a kol. Intranazální podání vakcíny proti COVID-19 na bázi VLP vyvolává neutralizační protilátky proti SARS-CoV-2 a variantám obav. bioRxiv 2021. [CrossRef]
90. Bellier, B.; Saura, A.; Lujan, L.; Molina, C.; Lujan, HD; Klatzmann, D. Termostabilní perorální vakcína proti SARS-CoV-2 indukuje slizniční a ochrannou imunitu. bioRxiv 2021. [CrossRef]
91. Král, RG; Silva-Sanchez, A.; Peel, JN; Botta, D.; Meza-Perez, S.; Allie, R.; Schultz, MD; Liu, M.; Bradley, JE; Qiu, S.; a kol. Jednodávkové intranazální podání AdCOVID vyvolává u myší systémovou a slizniční imunitu proti SARS-CoV-2. Vaccines 2020, 9, 881. [CrossRef] [PubMed]
92. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Píseň, X.; Chen, Y.; a kol. Jedna dávka vakcíny s adenovirovým vektorem chrání před infekcí SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]
93. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Case, JB; a kol. Jednodávková intranazální chadova vakcína chrání horní a dolní dýchací cesty před SARS-CoV-2. Buňka 2020, 183, 169–184. [CrossRef]
94. Hassan, AO; Shrihari, S.; Gorman, MJ; Ying, B.; Yuan, D.; Raju, S.; Chen, RE; Dmitriev, IP; Kashentseva, E.; Adams, LJ; a kol. Intranazální vakcína trvale chrání před variantami SARS-CoV-2 u myší. Cell Rep. 2021, 36, 109452. [CrossRef] [PubMed]
95. Lapuente, D.; Fuchs, J.; Willar, J.; Antao, AV; Everlein, V.; Uhlig, N.; Issmail, L.; Schmidt, A.; Oltmanns, F.; Petr, AS; a kol. Ochranná slizniční imunita proti SARS-CoV-2 po imunizaci heterologním systémovým RNA-slizničním adenovirovým vektorem. Nat. Commun. 2021, 12, 6871. [CrossRef] [PubMed]
96. Chandrasekar, SS; Phanse, Y.; Hildebrand, RE; Hanafy, M.; Wu, CW; Hansen, CH; Osorio, JE; Suresh, M.; Talaat, AM Lokalizované a systémové imunitní reakce proti SARS-CoV-2 po imunizaci sliznic. Vakcíny 2021, 9, 132. [CrossRef]
97. Kibler, KV; Szczerba, M.; jezero, DF; Roeder, AJ; Rahman, M.; Hogue, BG; Wong, LYR; Perlman, S.; Li, Y.; Jacobs, BL Intranazální imunizace vakcinačním vektorem viru vakcínie exprimujícím předfúzní stabilizovaný hrot SARS-CoV-2 plně ochránil myši proti smrtelné expozici silně mutovaným SARS2-N501YMA30 kmenem SARS-CoV -2. bioRxiv 2021. [CrossRef]
98. Ku, MW; Bourgine, M.; Authié, P.; Lopez, J.; Nemirov, K.; Moncoq, F.; Noirat, A.; Vesin, B.; Nevo, F.; Blanc, C.; a kol. Intranazální očkování lentivirovým vektorem chrání před SARS-CoV-2 v preklinických zvířecích modelech. Buněčný hostitelský mikrob 2021, 29, 236–249. [CrossRef] [PubMed]
99. Peng, KW; Carey, T.; Lech, P.; Vandergaast, R.; Munoz-Alia, MA; Packiriswamy, N.; Gnanadurai, C.; Krotová, K.; Tesfay, M.; Ziegler, C.; a kol. Posílení imunity SARS-CoV-2 u primátů pomocí perorální rabdovirové vakcíny. bioRxiv 2021. [CrossRef]
100. Zhou, R.; Wang, P.; Wong, Y.-C.; Xu, H.; Lau, S.-Y.; Liu, L.; Mok, BW-Y.; Peng, Q.; Liu, N.; Deng, S.; a kol. Nosní prevence infekce SARS-CoV-2 intranazální posilovací vakcinací na bázi chřipky. bioRxiv 2021. [CrossRef]
101. Sieling, P.; Král, T.; Wong, R.; Nguyen, A.; Wnuk, K.; Gabitzsch, E.; Rice, A.; Adisetiyo, H.; Hermreck, M.; Verma, M.; a kol. Primární vakcinace hAd5 spike plus nukleokapsidová indukuje desetinásobné zvýšení středních odpovědí T-buněk u subjektů fáze 1, které jsou trvalé proti spike variantám. medRxiv 2021. [CrossRef]
102. Moore, AC; Dora, EG; Peinovich, N.; Tucker, KP; Odkaz.; Cortese, M.; Tucker, SN Předklinické studie rekombinantní adenovirové slizniční vakcíny k prevenci infekce SARS-CoV-2. bioRxiv 2020. [CrossRef]
103. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; a kol. Bezpečnost, snášenlivost a imunogenicita aerosolizované vakcíny COVID{1}} na bázi vektoru adenoviru typu COVID-19 (Ad5-nCoV) u dospělých: Předběžná zpráva o otevřené a randomizované klinické fázi 1 soud. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]
104. Čti, AF; Baigent, SJ; Powers, C.; Kgosana, LB; Blackwell, L.; Smith, LP; Kennedy, DA; Walkden-Brown, SW; Nair, VK Nedokonalé očkování může zvýšit přenos vysoce virulentních patogenů. PLoS Biol. 2015, 13, e1002198. [CrossRef]
105. Bailey, RI; Cheng, HH; Chase-Topping, M.; Mays, JK; Anacleto, O.; Dunn, JR; Doeschl-Wilson, A. Přenos patogenu z očkovaných hostitelů může způsobit na dávce závislé snížení virulence. PLoS Biol. 2020, 18, e3000619. [CrossRef]
106. Acevedo, MA; Dillemuth, FP; Flick, AJ; Faldyn, MJ; Elderd, BD Virulence řízené kompromisy v přenosu nemocí: metaanalýza. Evol. Int. J. Org. Evol. 2019, 73, 636–647. [CrossRef]
107. Casadevall, A.; Pirofski, LA Výhody a náklady zvířecí virulence pro mikroby. mBio 2019, 10, e00863-19. [CrossRef]
108. Vijgen, L.; Keyaerts, E.; Moës, E.; Thoelen, I.; Wollants, E.; Lemey, P.; Vandamme, AM; Van Ranst, M. Kompletní genomová sekvence lidského koronaviru OC43: Analýza molekulárních hodin naznačuje relativně nedávnou událost přenosu zoonotického koronaviru. J. Virol. 2005, 79, 1595–1604. [CrossRef]
109. Carter, RW; Sanford, JC Nový pohled na starý virus: Vzorce akumulace mutací v lidském viru chřipky H1N1 od roku 1918. Teor. Biol. Med. Modelka. 2012, 9, 42. [CrossRef] [PubMed]
110. Vánoce, MC; Kedwaii, A.; Xu, J.; Donis, RO; Lu, G. Pandemic (H1N1) 2009 virus revisited: An evoluční retrospektiva. Infikovat. Genet. Evol. J. Mol. Epidemiol. Evol. Genet. Infikovat. Dis. 2011, 11, 803–811. [CrossRef]
111. Steel, A.; Gubler, DJ; Bennett, SN Přirozené zeslabení viru dengue typu-2 po sérii ostrovních ohnisek: Retrospektivní fylogenetická studie událostí v jižním Pacifiku před třemi desetiletími. Virologie 2010, 405, 505–512. [CrossRef] [PubMed]
112. Ariën, KK; Vanham, G.; Arts, EJ Vyvíjí se HIV-1 u lidí do méně virulentní formy? Nat. Microbiol. 2007, 5, 141–151. [CrossRef] [PubMed]
113. Blanquart, F.; Grabowski, MK; Herbeck, J.; Nalugoda, F.; Serwadda, D.; Eller, MA; Robb, ML; Gray, R.; Kigozi, G.; Laeyendecker, O.; a kol. Evoluční kompromis mezi přenosem a virulence vysvětluje útlum HIV-1 v Ugandě. eLife 2016, 5, e20492. [CrossRef] [PubMed]
114. Dominantní delta varianta „Může se zmutovat do zániku“, říkají vědci.
115. Souhrn určených linií AY.
116. Bernasconi, A.; Pinoli, P.; Al Khalaf, R.; Alfonsi, T.; Canakoglu, A.; Cilibrasi, L.; Ceri, S. Zpráva o mutacích omikronových špiček na epitopech a imunologických/epidemiologických/kinetických účincích z literatury. Dostupné online: https://virological.org/t/reporton-omicron-spike-mutations-on-epitopes-and-immunological-epidemiological-kinetics-effects-from-literature/770 (přístup 20. prosince 2021).
117. Venkatakrishnan, A.; Praveen, A.; Lenehan, P.; Suratekar, R.; Raghunathan, B.; Niesen, M.; Soundararajan, V. Omicron Varianta SARS-CoV-2 obsahuje jedinečnou inzerční mutaci domnělého virového nebo lidského genomického původu. Dostupné online: https: //osf.io/f7txy/ (vstup 20. prosince 2021).
118. Armengaud, J.; Delaunay-Moisan, A.; Thuret, J.-Y.; van Anken, E.; Acosta-Alvear, D.; Aragón, T.; Arias, C.; Blondel, M.; Braakman, I.; Collet, J.-F.; a kol. Význam přirozeně oslabeného SARS-CoV-2v boji proti COVID-19. Environ. Microbiol. 2020, 22, 1997–2000. [CrossRef] [PubMed]
119. De Klerk, A.; Swanepoel, PI; Lourens, RF; Zondo, M.; Abodunran, I.; Lytras, S.; MacLean, O.; Robertson, DL; Kosakovský rybník, SL; Zehr, JD; a kol. Zachované vzorce rekombinace napříč podrodami koronavirů. bioRxiv 2021. [CrossRef]
120. Brewer, WH; Smith, FD; Sanford, JC Ztráta informací: Potenciál pro urychlení přirozeného genetického oslabení RNA virů. In Biologické informace; World Scientific: Singapur, 2013; s. 369–384. [CrossRef]
121. Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium. Molekulární vývoj koronaviru SARS během epidemie SARS v Číně. Věda 2004, 303, 1666–1669. [CrossRef] [PubMed]
122. Bergman, P.; Blennow, O.; Hansson, L.; Mielke, S.; Nowak, P.; Chen, P.; Söderdahl, G.; Österborg, A.; Edvard Smith, CI; Wullimann, D.; a kol. Bezpečnost a účinnost vakcíny mRNA BNT162b2 proti SARS-CoV-2 u pěti skupin imunokompromitovaných pacientů a zdravých kontrol v prospektivní otevřené klinické studii. EBioMedicine 2021, 74, 103705. [CrossRef]
123. Niesen, M.; Anand, P.; Silvert, E.; Suratekar, R.; Pawlowski, C.; Ghosh, P.; Lenehan, P.; Hughes, T.; Zemmour, D.; Ohoro, JC; a kol. COVID-19 vakcíny tlumí genomovou diverzitu SARS-CoV-2: Neočkovaní pacienti vykazují více antigenních mutačních rozptylů. medRxiv 2021. [CrossRef]
124. Focosi, D.; Maggi, F.; Franchini, M.; McConnell, S.; Casadevall, A. Analýza variant imunitního úniku z terapeutik proti COVID na bázi protilátek-19: Systematický přehled. Int. J. Mol. Sci. 2021, 23, 29. [CrossRef]
For more information:1950477648nn@gmail.com
