Odhad hodnoty kinetické glomerulární filtrace při dávkování léků u akutního poškození ledvin

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Yuengling D. KwongID1*, Sheldon Chen2, Rima Bouajram3, Fanny Li3, Michael A. Matthay4, Kala M. Mehta5, David V. Glidden5, Kathleen D. Liu1,6

1 Department of Medicine, Division of Nephrology, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené státy americké, 2 Department of Medicine, Division of Nephrology, MD Anderson, Houston, TX, Spojené státy americké, 3 Department of Pharmaceutical Services, University of California at San Francisco Medical Center, San Francisco, CA, United States of America, 4 Department of Medicine, Division of Pulmonary, Critical Care, Allergy and Sleep Medicine, University of California San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené státy americké, 5 Department of Epidemiology and Biostatistika, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené státy americké, 6 Department of Anesthesia, Division of Critical Care Medicine , University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené státy americké.

Citace: Kwong YD, Chen S, Bouajram R, Li F, Matthay MA, Mehta KM, et al. (2019) Hodnotaodhad rychlosti kinetické glomerulární filtrace na dávkování léků při akutním poškození ledvin. PLoS ONE 14(11): e0225601. https://doi.org/10.1371/ deník. pone.0225601 Editor: Petter Bjornstad, University of Colorado Denver School of Medicine, SPOJENÉ STÁTY AMERICKÉ Přijato: 10. července 2019, přijato: 7. listopadu 2019, publikováno: 26. listopadu 2019 Copyright: © 2019 Kwong et al. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný za podmínek licence Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je uveden původní autor a zdroj. Prohlášení o dostupnosti dat: Údaje, na kterých jsou založeny výsledky uvedené ve studii, jsou k dispozici od National Heart, Lung, and Blood Institute prostřednictvím (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/factt/). Financování: Tato práce byla podpořena Národním ústavem pro diabetes a tráveníNemoc ledvin(NIDDK) Národního institutu zdraví (NIH uděluje T32 DK007219 a F32DK118870 Dr. Kwongovi a 1K24DK113381 Dr. Liu) a Dr. Kwongovi stipendium Americké nefrologické společnosti Donalda E. Wessona. Financovatelé této studie nehráli žádnou roli při návrhu studie, sběru, analýze a interpretaci dat. Konkurenční zájmy: Autoři prohlásili, že neexistují žádné konkurenční zájmy.

Abstraktní

Pozadí

vakutní poškození ledvin(AKI), dávkování léků na základě Cockcroft-Gaultovy clearance kreatininu (CrCl) popř.Chronické onemocnění ledvinOdhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) nejsou platné, pokud sérový kreatinin (SCr) není v ustáleném stavu. Cílem této studie bylo určit dopad kinetické odhadovací rovnice, která zahrnuje fluktuace SCrs na dávkování léků u kriticky nemocných pacientů. ledvinové

Metody

Použili jsme data od účastníků zařazených do studie NIH Acute Respiratory Distress Syndrome Network Fluid and Catheters Treatment Trial k simulaci změn kategorie dávkování léků s použitím rovnice kinetického odhadu vyvinuté Chenem. Hodnotili jsme, zda kinetický odhadfunkce ledvinby změnily kategorie dávkování léků (*60, 30–59, 15–29 a<15ml in)="" compared="" with="" the="" use="" of="" crcl="" or="" ckd-epi="">

Výsledek

Použití kinetického CrCl a CKD-EPI eGFR vedlo k dostatečně velké změně v odhadované renální funkci na to, aby vyžadovala rekategorizaci dávkování léků u 19,3 procenta [95 CI 16,8 procenta – 21,9 procenta] a 23,4 procenta [95 procent CI 20,7 procenta – 26,1 procenta]. účastníků, resp. Jak se očekávalo, k rekategorizaci docházelo častěji u pacientů s AKI. Když jsme zkoumali jednotlivé dny u pacientů s AKI, byla pozorována odchylka v dávkování u 8,5 procenta z celkového počtu dnů s použitím CG CrCl a 10,2 procenta z celkového počtu dnů s použitím rovnice CKD-EPI ve srovnání s kinetickými protějšky.

Závěr

U kriticky nemocné populace je použití kinetických odhadůfunkce ledvinovlivnilo dávkování léků u podstatné části účastníků AKI. Použití kinetických odhadů v klinické praxi by mělo snížit výskyt toxicity medikace a také se vyhnout subterapeutickému dávkování během obnovy ledvin.

Cistanchetubulosabráníledvinachoroba, kliknutím sem získáte vzorek

Úvod

Akutní poškození ledvin(AKI) je častým jevem u hospitalizovaných pacientů [1,2] a je spojován se zvýšenou mortalitou a delší délkou pobytu [3]. Ačkoli novější definice AKI zahrnují výdej moči, AKI byla tradičně definována na základě změn sérového kreatininu (SCr). Během AKI, když SCr kolísá, standardní odhady clearance kreatininu (CrCl) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) nejsou platné, protože tyto rovnice předpokládají, že SCr je v ustáleném stavu. Kromě toho mohou změny v SCr zaostávat za skutečnými změnami renální funkce a může trvat několik dní, než se dosáhne ustáleného stavu během rozvoje a zotavení z AKI. Odhadovaný CrCl nebo eGFR tedy může být vyšší než skutečná GFR, zatímco AKI se vyvíjí, což vede k předávkování léky a nižší než skutečná GFR během zotavování, což vede k poddávkování léků.

K odhadu okamžité GFR během AKI byly navrženy rovnice [4–8], které zahrnují rychlost změny SCr. Nebyly však široce používány. V roce 2013 Chen [9] vyvinul jednodušší algebraickou kinetickou rovnici eGFR (keGFR). V několika malých kohortách se ukázalo, že tato rovnice předpovídá výsledky zaměřené na ledviny, včetně opožděné funkce štěpu, AKI vyžadující dialýzu aobnovení ledvinlepší nebo stejně jako eGFR nebo nové biomarkery [10–15]. V důsledku těchto studií je keGFR zahrnut do Agendy intenzivní péče o AKI [16] a pracovní skupiny iniciativy pro kvalitu akutních onemocnění 16 [17] jako nástroj vyžadující další výzkum [18]. Není však nutně překvapivé, že keGFR je lepší než standardní odhadyfunkce ledvinv predikci renálně centrovaných výsledků, protože první z nich podle definice zahrnuje změnu SCr, zatímco druhý nikoli.

Kinetické eGFR může mít významný dopad na dávkování léků během vývoje a zotavení z AKI. Dosud dvě studie [19,20] zkoumaly použití keGFR v dávkování léků, ale ani jedna nekvantifikovala rozsah změn, ke kterým by došlo, kdyby keGFR nahradil tradiční metody v dávkování léků. Úprava dávky na základě funkce ledvin historicky používala Cockcroft-Gault (CG) CrCl, protože to bylo doporučeno Food and Drug Administration pro kategorie dávkování léků během procesu schvalování léků. Většina elektronických zdravotních záznamů však uvádíChronické onemocnění ledvin- Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eGFR [21] spolu s SCr. Ve skutečnosti byl návrh pokynů FDA z roku 2010 aktualizován tak, aby kromě CrCl zahrnoval i eGFR [22], aby bylo možné definovat stadia poškození ledvin a připravit farmakokinetické výsledky [23].

Předpokládali jsme, že použití kinetických odhadů funkce ledvin by mohlo ovlivnit dávkování léku u značného počtu kriticky nemocných pacientů s fluktuující funkcí ledvin. Cíl současné studie. bylo zkoumat frekvenci, s jakou by docházelo ke změnám dávkování léků. Abychom tuto hypotézu ověřili, provedli jsme simulaci s použitím dat z velké, dobře charakterizované, kriticky nemocné populace se syndromem akutní respirační tísně (ARDS), protože je známo, že tato populace má vysoký výskyt AKI [24].

Materiály a metody

Zdroj dat

Použili jsme data shromážděná od účastníků studie Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Network Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT) ke kvantifikaci změn dávkování léků, ke kterým by došlo při aplikaci keGFR u kriticky nemocné populace [25,26]. Tato data jsou veřejně dostupná prostřednictvím National Heart, Lung and Blood Institute prostřednictvím BioLINCC (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/home/). FACTT byla faktoriální, randomizovaná klinická studie, která přiřadila 1000 účastníkům s akutním poškozením plic buď katetr plicní tepny nebo centrální žilní katétr, stejně jako strategii léčby liberální versus tekuté konzervativní. Pokus shromažďoval denní SCr nejbližší 8 is a denní maximální hodnoty po dobu prvních 7 dnů po registraci. Vyhodnocení kinetických odhadů jsme omezili na hodnoty SCr v 8 hodin ráno. Pokud hodnota SCr v 8 hodin ráno chyběla (9 procent), byla použita maximální denní hodnota SCr. SCR byla cenzurována, jakmile byla zahájena dialýza. Do studie byli zahrnuti účastníci, u kterých po cenzuře zbyly alespoň 2 hodnoty SCr.

Definice AKI

AKI byl definován konsensuální definicí KDIGO jako absolutní zvýšení 0,3 mg/dl za 48-hodinové okno nebo relativní zvýšení sérového kreatininu o 50 procent oproti výchozí hodnotě nebo potřeba dialýzy do 7 dnů zápisu. Výchozí SCr byl definován jako hodnota nejbližší době před randomizací studie.

Analýza renálních funkcí a kategorií dávkování léků

Denní funkce ledvin byla zpočátku stanovena pomocí rovnic CG CrCl [27] nebo CKD-EPI eGFR [21]. CKD-EPI eGFR byly neupraveny pro plochu tělesného povrchu pomocí Mostellerova vzorce – přičemž se vzala druhá odmocnina z (výška v cm *hmotnost v kg/3600) a hodnota se vydělila 1,73 m² [28,29] . Ty byly porovnány s kinetickými verzemi těchto odhadů vypočtenými pomocí vzorce vyvinutého Chenem (obr. 1: Rovnice A) [9]. Maximální změna plazmatického kreatininu byla založena na rychlosti tvorby kreatininu dělené distribučním objemem (obr. 1: Rovnice B). Celková tělesná voda (TBW), použitá ke stanovení distribučního objemu, byla definována jako 0,6 x výchozí hmotnost v kilogramech (kg).

Rovnice A:

Rovnice B:

Klasifikovali jsme standardní a kinetické odhadyfunkce ledvin as recommended by the FDA Guidance to Industry (>= 60, 30–59, 15–29 nebo < 15="" ml/min="" nebo="" ml/min/1,73="" m2)[23].="" pro="" účastníky="" a="" pro="" jednotlivé="" dny="" studie="" byl="" vypočítán="" podíl="" shodných="" a="" nesouhlasných="" kategorií="" přiřazení="" mezi="" standardním="" versus="" kinetickým="" měřením.="" účastníky="" jsme="" považovali="" za="" souhlasné,="" pokud="" byly="" standardní="" a="" kinetické="" kategorie="" crcl="" nebo="" egfr="" stejné="" po="" všech="" 7="" dní="" po="" zařazení.="" účastníci="" byli="" považováni="" za="" nesouhlasné,="" pokud="" standardní="" a="" kinetické="" kategorie="" crcl="" nebo="" egfr="" nebyly="" stejné="" alespoň="" v="" jednom="" z="" těchto="" 7="" dnů.="" u="" účastníků="" s="" nesouhlasnými="" kategoriemi="" dávkování="" léků="" byla="" počáteční="" změna="" v="" kategorii="" použita="" ke="" kvantifikaci="" dopadu="" použití="" rovnice="" kinetického="" egfr="" nebo="" crcl.="" 95procentní="" intervaly="" spolehlivosti="" pro="" procenta="" shody="" a="" neshody="" byly="" vypočteny="" pomocí="" binomických="" rozdělení.="" byla="" také="" provedena="" analýza="" citlivosti,="" kde="" ti,="" jejichž="" odhady="" (standardní="" versus="" kinetické)="" byly="" od="" sebe="" menší="" než="" 5="" ml/min="" nebo="" 5="" ml/min/1,73="" m2,="" byly="" započítány="" do="" podílu="" těch,="" kteří="" nevyžadovali="">

Tabulka 1. Základní charakteristiky všech subjektů FACTT byly zahrnuty do analýzy kinetické GFR a poté rozděleny přítomností a nepřítomností AKI.

Data jsou zobrazena jako průměr ± SD, medián [IQR] an ( procenta ).

Tekutinově upravené analýzy

Vzhledem k tomu, že studie FACTT zahrnovala strategii hospodaření s tekutinami a přetížení tekutinou může ovlivnit stanovení sérového kreatininu a AKI [24], byla dokončena sekundární analýza s použitím kreatininu s úpravou tekutin metodou popsanou Macedem et al [30]. Pro každý den studie byla vypočtena kumulativní bilance tekutin během studie pomocí 24-hodinového příjmu a výdeje tekutin, kde Upravte Cr=SCr *[1 plus na studijní kumulativní čistou bilanci tekutin/TBW]. Zkoumali jsme podíl subjektů vyžadujících reklasifikaci dávkování léků ve 4 skupinách: ti, kteří neměli AKI před nebo po úpravě bilance tekutin, ti, kteří měli AKI pouze po úpravě bilance tekutin, ti, kteří měli AKI před, ale ne po úpravě bilance tekutin a ti s AKI před i po úpravě rovnováhy tekutin, jak bylo popsáno dříve.

Statistické analýzy

Rozdíly v průměrech byly porovnány pomocí analýzy rozptylu (ANOVA), zatímco rozdíly v pořadí byly porovnány pomocí Kruskal-Wallisova testu. Rozdíly v proporcích byly provedeny pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu. Analýza dat byla provedena pomocí Stata 15.1 (StataCorp, College Station, TX). Hodnoty P < 0,05="" byly="" považovány="" za="" statisticky="">

cistanche může tonizovat ledviny

Výsledek

Celkem 54 účastníků FACTT bylo vyloučeno v důsledku potřeby dialýzy nebo úmrtí během prvního dne od náboru [N=28] nebo chybějících údajů, které neumožňovaly kinetické odhady [N=26]. Konečná populace se skládala z 946 účastníků se základními charakteristikami uvedenými v tabulce 1. 496 (52 procent) vyvinulo AKI do 7 dnů od zařazení. Dalších 110 účastníků vyvinulo AKI později ve studii, ale nebyli považováni za osoby s AKI pro tuto analýzu. Věk, pohlaví a váha byly u lidí s AKI i bez AKI podobné. Nicméně, tam bylo pozoruhodně více Afroameričanů, kteří měli AKI. Pacienti, u kterých se rozvinula AKI, měli také vyšší pravděpodobnost, že budou mít cukrovku, hypertenzi a na začátku měli vyšší kreatinin. V době náboru měli také větší pravděpodobnost, že budou mít větší závažnost onemocnění, s vyšší mírou užívání vazopresorů a vyšším skóre akutní fyziologie a chronického zdravotního hodnocení III (APACHE III). V primární analýze (kde nedošlo k žádné úpravě pro rozdíly v rovnováze tekutin mezi léčebnými rameny) bylo u účastníků s AKI méně pravděpodobné než u těch bez AKI, že budou randomizováni do liberálního ramene (45 vs 54 procent, p<0.01), similar="" to="" prior="" work="" [24,31].="" those="" with="" aki="" had="" fewer="" ventilator-free="" days="" (median="" 10="" vs="" 21,="" p="" <="" 0.01)="" and="" higher="" 60-day="" mortality="" (16%="" vs="" 34%,="" p="" <="" 0.01).="">

Dále jsme porovnávali dávkování léků CrCl nebo eGFR kategorie (*60, 30–59, 15–29 a<15ml min)="" using="" standard="" and="" kinetic="" estimates.="" fig="" 2="" illustrates="" crcl="" over="" time="" in="" a="" subject="" who="" had="" to="" worsen="" aki="" followed="" by="">obnovení ledvin.U tohoto subjektu byly kinetické odhady nižší než CrCl v nastavení AKI a zhoršovaly sefunkce ledvin, zatímco kinetické odhady byly vyšší než CrCl během regenerace.

Když byly kinetické odhady porovnány se standardními odhady, 19,3 procenta [95 procent CI 16,8 procenta – 21,9 procenta ] účastníků a 23,4 procenta [95 procent CI 20,7 procenta –26,1 procenta] vyžadovalo jakoukoli změnu v kategorii dávkování na alespoň jeden den studie s použitím CG CrCl a neupravené pro rovnice BSA CKD-EPI, v daném pořadí (tabulka 2). U pacientů s AKI byla pravděpodobnější, že budou mít nesouhlasné kategorie standardního a kinetického dávkování. Například, když byl použit CG CrCl, 33,5 procenta [95 procent CI 29,3 procenta – 37,6 procenta ] těch s AKI oproti 3,8 procenta [95 procent CI 2,0 procenta -5,5 procenta ] těch bez AKI potřebovalo nějaké AKI většinou vyžadovaly úpravu dávkování během poklesu sérového Cr, což pravděpodobně představuje zotavení z AKI. V analýze citlivosti jsme odstranili malé změny (< 5ml/min="" between="" kinetic="" and="" non-kinetic="" estimates)="" from="" the="" recategorization="" analysis.="" for="" example,="" in="" the="" sensitivity="" analysis,="" if="" the="" crcl="" was="" 32ml/min="" and="" the="" kinetic="" crcl="" was="" 28ml/min,="" the="" participant="" was="" not="" considered="" to="" have="" a="" change="" in="" the="" medication="" dosing="" category="" for="" that="" day.="" there="" was="" a="" smaller="" proportion="" of="" individuals="" with="" discordant="" dosing="" categories="" (13.6%="" for="" cg="" cl,="" [95%="" ci="" 11.4%-15.8%];="" 16.0%="" [95%="" ci="" 13.7–18.4%]="" for="" ckd-epi="" egfr,="" s1="" table)="" but="" the="" proportion="" was="" still="">

kinetické odhady. Vodorovné čáry na obrázku vymezují kategorie dávkování FDA (např. 15, 30 a 60 ml/min). Po rychlém vzestupu kreatininu během rozvoje těžkého AKI klesla kinetická CG CrCl v rámci dávkovací kategorie 15–30 ml/min v den 1, zatímco dávková kategorie CG CrCl byla 30–60 ml/min. Tento subjekt by byl považován za subjekt, který má v tento den nesouhlasné kategorie dávkování drog. Naopak v den 7 je kinetický odhad vyšší než CG CrCl kvůli zpoždění poklesu SCr během renálního zotavení. Při použití rovnice CKD-EPI se neshodné kategorie dávkování léků vyskytly pouze v den 1. V jiných dnech studie byly kategorie dávkování léků shodné.

Table 2. Dosing recategorization using kinetic estimates of CrCl and eGFR. The percentage of patients who required recategorization with the use of kinetic estimates of each formula is shown, stratified by AKI status. The number of drug dosing categories crossed (>60, 30–60, 15–29, < 15 ml/min) označuje počáteční den studie, kdy bylo nutné předávkování.

U daného účastníka může použití kinetických odhadů ovlivnit postupy dávkování léků pouze v podskupině dnů studie. Jak ilustrují údaje od účastníka studie s AKI na obr. 2, kinetické odhady by změnily denní praktiky dávkování ve 3 ze 7 dnů studie (1., 3. a 7. den). Když jsme zkoumali jednotlivé dny pro celou studovanou populaci (tabulka 3), nesoulad v dávkování byl pozorován u 4,6 procenta z celkového počtu dnů s použitím CG CrCl a 6.{10}} procent z celkového počtu dnů s použitím rovnice CKD-EPI (tabulka S2 ). Bez ohledu na stav AKI se shoda mezi CG CrCl a kinetickou GFR odhadovanými kategoriemi léků snižovala s nižší GFR. U pacientů s AKI se nesoulad v dávkování léku zvýšil na 8,5 procenta z celkového počtu dnů při použití rovnice CG CrCl a na 10,2 procenta z celkového počtu dnů při použití rovnice CKD-EPI. K nesouladu došlo jak při zakládání AKI, tak při obnově. Nesrovnalosti se vyskytovaly nejčastěji bezprostředně po zařazení do studie a časem se snižovaly (tabulka S3). Pokles diskordance přesčas byl výraznější, když byl aplikován CG CrCl ve srovnání s rovnicí CKD-EPI.

Vzhledem k tomu, že studie FACTT zahrnovala specifickou strategii hospodaření s tekutinami, byla jako konečná analýza citlivosti analýza opakována s použitím SCr korigovaného tekutinou, jak je popsáno v Macedo et al (tabulka S4) [30]. 3 subjekty byly vyloučeny, protože měli pouze 1 den údajů o tekutinách. S korekcí tekutin se podíl subjektů vyžadujících rekategorizaci dávkování léků celkově zvýšil (z 19,4 procent na 23,4 procent pomocí rovnice CG CrCl a z 23,4 procent na 25,2 procent pomocí rovnice CKD-EPI). K rekategorizaci došlo nejméně u těch, kteří nesplňovali definici AKI pomocí hodnot kreatininu buď nekorigovaných nebo korigovaných tekutinami (3,2 procenta pomocí rovnice CG CrCl a 3,9 procenta pomocí rovnice CKD-EPI) a nejvíce u těch, kteří splnili definice AKI pomocí jak skupina bez korekce tekutin, tak skupina s korekcí tekutin (44,0 procent pomocí rovnice CG CrCl a 44,2 procent pomocí rovnice CKD-EPI).

Tabulka 3. Rekategorizace dávkování podle dnů studie. Porovnání kategorií dávkování pro všechny dny studie pomocí kinetické versus standardní Cockcroft Gault CrCl u všech subjektů a poté rozděleno podle stavu AKI. Subjekty podél diagonály mají shodné dávkování léku pomocí dvou odhadů, zatímco subjekty v mimodiagonálních buňkách mají nesouhlasné dávkování léku pomocí dvou odhadů. K většině předávkování drog dochází u subjektů, které zažily AKI.

Diskuse

V současné době neexistuje žádný standardizovaný způsob dávkování léků u AKI podávaných kolísavěfunkce ledvina filtrační markery, jako je SCr. To je problematické během vývoje AKI, kdy CrCl nebo eGFR nadhodnocují renální funkce a může vést k akumulaci léčiva a potenciální toxicitě, stejně jako během renálního zotavení, kdy CrCl nebo eGFR podhodnocují renální funkci a terapeutické hladiny léčiva nemusí být dosaženo. Zajímavé bylo použití kinetických rovnic ke zpřesnění odhadů funkce ledvin. Zde ukazujeme na kriticky nemocné populaci pacientů s ARDS, že použití Chen kinetické odhadovací rovnice může ovlivnit dávkování léku u čtvrtiny kriticky nemocných pacientů. U pacientů s AKI by dávkování léku bylo ovlivněno u 33,5 procenta a 37,9 procenta pacientů používajících rovnici CrCl a rovnici CKD-EPI, v daném pořadí.

Dále jsme zjistili, že kinetická rovnice nejvíce ovlivňuje dávkování léku při nižších eGFR. To může být způsobeno tím, že při nižších odhadech funkce ledvin vede úprava 50 ml/min (např. z 60 na 10 ml/min) kinetickou rovnicí ke změně dvou kategorií dávkování. Naproti tomu při vyšších úrovních renálních funkcí by podobné úpravy (např. ze 120 na 70 ml/min) nevyžadovaly žádné opětovné dávkování léku. Vliv kinetických rovnic je také nejvýraznější v prvních dnech hospitalizace a postupem času slábne, zvláště když byl použit kinetický CrCl spíše než kinetická rovnice CKD-EPI. Domníváme se, že rozdílný dopad těchto dvou rovnic v čase je sekundární vzhledem k nižším hodnotám sérového kreatininu pozorovaným během renálního zotavení později během hospitalizace. Tradičně má rovnice CG CrCl za následek vyšší odhadyfunkce ledvinve srovnání s rovnicí CKD-EPI při nízkých hodnotách sérového kreatininu a, jak je popsáno výše, při vyšších hladinách odhadované renální funkce je méně pravděpodobné, že kinetické úpravy povedou ke změnám v kategoriích dávkování léků.

Během několika posledních let byla Chenova kinetická rovnice stále více používána a ověřována v různých prostředích. V prostředí intenzivní péče měl keGFR v predikci lepší výsledky než několik nových biomarkerůobnovení ledvina velké nepříznivéledvinaudálosti [11]. KeGFR byl také testován u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon za účelem predikce AKI a operační mortality [14]. Rovnice byla také implementována v populaci po transplantaci ledvin ke zlepšení časné detekce AKI u žijících dárců [32], k predikci opožděné funkce štěpu u příjemců transplantace ledvin [10,13] a jako sekundární cíl pro randomizovanou klinickou studii, kde tito randomizovaní k vyváženým solným roztokům (Plasma-Lyte) oproti normálnímu fyziologickému roztoku s trendem k lepšímu keGFR [33]. Tyto studie společně ukazují, že keGFR zlepšuje predikci a porozumění renální funkci u AKI, když sérový kreatinin rychle kolísá. Existují však omezené studie hodnotící keGFR pro účely dávkování léků [19,20]. Harada [19] a kol. porovnali naměřené koncentrace vankomycinu s předpokládanými koncentracemi vankomycinu odvozenými pomocí různých odhadů renálních funkcí, ale předpokládaná koncentrace [34] byla odvozena z CG CrCl, což zkresluje výsledky ve prospěch rovnice CG. Dávkování léků pod vedením lékárníka má tendenci používat CG CrCl, protože předchozí pokyny US Food and Drug Administration týkající se farmakokinetických kategorií jsou založeny na CrCl. Naproti tomu nefrologové typicky používají odhady eGFR pro dávkování medikace u CKD, což může vést k rozporným doporučením ohledně dávkování [35,36].

cistanche může zlepšit funkci ledvin

V AKI fungují odhadovací rovnice v ustáleném stavu špatně. Ve studii provedené Bragadottirem et al. [37], chyba v rámci skupiny byla 68,7 procenta, 67,7 procenta a 68.0 procenta pro MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR a CG CrCl ve srovnání s naměřenou GFR (měřenou pomocí 51Cr-EDTA) na počátku AKI. Rovnice, které zohledňují kinetiku SCr, mohou zlepšit hodnocení funkce ledvin u AKI. Jelliffeův vzorec, jedna z prvních kinetických rovnic GFR, se ukázal být lepší než odhadovací rovnice v malých předchozích studiích [6,38]. U AKI eGFR pomocí CG CrCl, MDRD eGFR a Jelliffe nadhodnocovaly clearance kreatininu v moči v 80 procentech, v 33 procentech a v 10 procentech případů [38]. Ačkoli Chenův vzorec nebyl testován, tyto výsledky naznačují, že kinetické přístupy mohou zlepšit hodnocenífunkce ledvinv AKI. Ve srovnání s dřívějšími vzorci poskytuje vzorec Chen algebraickou jednoduchost, která umožňuje snadnější implementaci do klinické praxe.

Naše studie se snažila určit dopad keGFR na dávkování léku, pokud byl keGFR široce aplikován do elektronických zdravotních záznamů, čímž se eliminovala potřeba časově náročná měření clearance moči. Ačkoli u některých léků (např. vankomycin) lze použít terapeutické monitorování hladiny léčiva, existuje relativně málo léků, kde je monitorování v reálném čase proveditelné. Běžně používané důležité léky u kriticky nemocných pacientů často vyžadují opakované dávkování na základě kategorie GFR. Například rozmezí terapeutické dávky cefepimu se pohybuje od 2 g každých 8 hodin při normální funkci ledvin po 1 g intravenózně každých 24 hodin při nastavení GFR < 10="" ml/min="" u="" pseudomonálních="" infekcí.="" akumulace="" cefepimu="" může="" vést="" k="" encefalopatii="" a="" kómatu,="" ale="" poddávkování="" může="" vést="" k="" nedostatečné="" léčbě="" infekcí.="" začlenění="" kegfr="" do="" elektronického="" zdravotního="" záznamu="" může="" pomoci="" poskytovatelům="" kritické="" péče="" snadno="" upravit="" denní="" dávkování="" cefepimu,="" aby="" se="" vyhnuli="" toxicitě="" při="" zhoršení="" aki,="" a="" co="" je="" stejně="" důležité,="" vyhnout="" se="" poddávkování="">obnovení ledvin. Budoucí přístupy mohou také zahrnovat použití nových filtračních biomarkerů, jako je cystatin C a měření GFR v reálném čase, které budou pravděpodobně brzy dostupné pro hodnocení clearance léčiv u AKI. Je však nepravděpodobné, že měření GFR v reálném čase bude možné implementovat u všech pacientů ve všech nastaveních. Proto jsou nutné další studie k porovnání keGFR s naměřenou GFR, aby byl umožněn nákladově efektivní a efektivní způsob odhadu GFR v AKI.

Mezi silné stránky této studie patří použití různorodé, velké populace kriticky nemocných s denními údaji o kreatininu. Vybrali jsme kategorie dávkování léků, které jsou velké a klinicky významné. Výsledky by proto měly být relativně robustní vůči malým změnám v eGFR. Kromě toho chybí omezená data. V případech, kdy byli pacienti vyloučeni z důvodu nedostupnosti kinetických odhadů sekundárně po úmrtí/časné dialýze, předpokládá se, že pokud by byla kinetická GFR aplikována později, zvýšil by se podíl účastníků, kteří potřebují úpravu dávkování s aplikací keGFR. Tato studie tedy poskytuje relativně konzervativní odhad těch, kteří by byli postiženi.

Tato studie má určitá omezení. Za prvé, i když jsme kvantifikovali podíl účastníků a dnů, které vyžadovaly změnu dávkování léků, neměli jsme k dispozici toxicitu ani úrovně léků; ve skutečnosti jsou hladiny léčiva zřídka k dispozici jako vodítko pro dávkování. Nemůžeme tedy určit, zda by opakované dávkování léků pomocí těchto kinetických vzorců přímo ovlivnilo výsledky účastníků. Vyšší úmrtnost byla pozorována u těch, kteří by vyžadovali opakované dávkování léků, ale to je pravděpodobně způsobeno závažností onemocnění spojeného s AKI spíše než toxicitou léků nebo subterapeutickými léky.

Závěry

V této velké kriticky nemocné populaci s ARDS a celkovou mírou AKI 52 procent je použití kinetických odhadůfunkce ledvinby pravděpodobně ovlivnilo dávkování drog u čtvrtiny všech subjektů během prvního týdne přijetí. K většině tohoto předávkování drog by došlo u účastníků s AKI a v této analýze by bylo ovlivněno přibližně 8–10 procent dnů studie u pacientů s AKI. Rozsah opakovaného dávkování léku, ke kterému může dojít u kriticky nemocných pacientů při použití keGFR, tedy vyžaduje další studie k dalšímu testování klinické užitečnosti keGFR.

Podpůrné informace

Tabulka S1. Analýza citlivosti eliminující změny v kategorii dávkování způsobené rozdíly mezi standardními a kinetickými odhady menšími než 5 ml/min. (DOCX)

Tabulka S2. Změny kategorie dávkování pomocí standardního a kinetického CKD-EPI eGFR. (DOCX)

Tabulka S3. Nesouhlasné kategorie dávkování v obou rovnicích ve dnech studie. (DOCX)

Tabulka S4. Fluidně upravená analýza standardní versus kinetické funkce ledvin. (DOCX)

Poděkování

Rádi bychom ocenili příspěvky účastníků FACTT, kteří přispěli daty pro naši analýzu.

Autorské příspěvky

Konceptualizace: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Správa dat: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Formální analýza: Yuenting D. Kwong

Vyšetřování: Yuenting D. Kwong.

Metodika: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

Dozor: Kathleen D. Liu. Vizualizace: Rima Bouajram.

Psaní – původní návrh: Yuenting D. Kwong.

Psaní – recenze a editace: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Michael A. Matthay, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

cistanche pro ledviny

Reference

1. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, et al. Akutní selhání ledvin u kriticky nemocných pacientů: mezinárodní, multicentrická studie. JAMA. 2005; 294: 813–818.

2. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Savage BR, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Spektrum akutního selhání ledvin na jednotce intenzivní péče: zkušenost PICARD. Kidney Int. 2004; 66: 1613–1621.

3. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW. Akutní poškození ledvin, mortalita, délka pobytu a náklady u hospitalizovaných pacientů. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3365–3370.

4. Mark Moran S, Myers BD. Průběh akutního selhání ledvin byl studován na modelu kinetiky kreatininu. Kidney International. 1985; 27: 928-937.

5. Chiou WL, Hsu FH. Nová jednoduchá a rychlá metoda k monitorování funkce ledvin založená na farmakokinetickém posouzení endogenního kreatininu =. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975; 10: 315–330. PMID: 1153839

6. Jelliffe R. Odhad clearance kreatininu u pacientů s nestabilní funkcí ledvin, bez vzorku moči. Am J Nephrol. 2002; 22: 320–324.

7. Jelliffe RW, Jelliffe SM. Počítačový program pro odhad clearance kreatininu z nestabilních hladin kreatininu v séru, věku, pohlaví a hmotnosti. Matematické biologické vědy. 1972; 14: 17–24.

8. Yashiro M, Ochiai M, Fujisawa N, Kadoya Y, Kamata T. Hodnocení odhadované clearance kreatininu před ustáleným stavem u akutního poškození ledvin kinetikou kreatininu. Clin Exp Nephrol. 2012; 16: 570–579.

9. Chen S. Úprava rovnice clearance kreatininu pro odhad kinetické GFR, když se plazmatický kreatinin akutně mění. JASON. 2013; 24: 877-888.

10. Pianta TJ, Endre ZH, Pickering JW, Buckley NA, Peake PW. Kinetický odhad GFR zlepšuje predikci dialýzy a zotavení po transplantaci ledviny. PLoS ONE. 2015; 10: e0125669.

11. Dewitte A, Joannès-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P a kol. Kinetické eGFR a nové biomarkery AKI k predikci obnovy ledvin. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 1900–1910.

12. O'Sullivan ED, Doyle A. Klinická užitečnost rychlosti kinetické glomerulární filtrace. Clin Kidney J. 2017; 10: 202–208.

13. Endre ZH, Pianta TJ, Pickering JW. Včasná diagnostika akutního poškození ledvin pomocí kinetického eGFR a poměru vylučování kreatininu k produkci, E/eG — kreatinin může být užitečný! Nephron. 2016; 132: 312–316.

14. Seelhammer TG, Maile MD, Heung M, Haft JW, Jewell ES, Engoren M. Kineticko odhadovaná rychlost glomerulární filtrace a akutní poškození ledvin u pacientů po kardiochirurgické operaci. J Crit Care. 2016; 31: 249–254.

15. de Oliveira Marques F, Oliveira SA, de Lima E Souza PF, Nojoza WG, da Silva Sena M, Ferreira TM a kol. Kineticky odhadovaná rychlost glomerulární filtrace u kriticky nemocných pacientů: mimo klasifikační systém závažnosti akutního poškození ledvin. Crit Care. 2017; 21:280.

16. Pickkers P, Ostermann M, Joannidis M, Zarbock A, Hoste E, Bellomo R, et al. Agenda intenzivní medicíny o akutním poškození ledvin. Intensive Care Med. 2017; 43: 1198–1209. PMID: 28138736 17. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM a kol. Akutní onemocnění ledvin a zotavení ledvin: zpráva o konsenzu pracovní skupiny Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16. Nat Rev Nephrol. 2017; 13: 241–257. PMID: 28239173

18. Chen S. Kinetická glomerulární filtrace v rutinní klinické praxi-aplikace a možnosti. Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25: 105–114.

19. Harada D, Uchino S, Kawakubo T, Takinami M. Předvídatelnost sérových koncentrací vankomycinu pomocí vzorce pro odhadovanou kinetickou rychlost glomerulární filtrace pro kriticky nemocné pacienty. Int J Clin Pharmacol Ther. 2018; 56: 612–616.

20. Carrie´ C, Rubin S, Sioniac P, Breilh D, Biais M. Rychlost kinetické glomerulární filtrace není zaměnitelná s naměřenou clearance kreatininu pro predikci podexpozice piperacilinu u kriticky nemocných pacientů s augmentovanou renální clearance. Intenzivní péče. 2018; 22: 177.

21. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, a kol. Nová rovnice pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann Intern Med. 2009; 150: 604–612.

22. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. Přesnější metoda pro odhad rychlosti glomerulární filtrace ze sérového kreatininu: nová predikční rovnice. Úprava stravy ve studijní skupině onemocnění ledvin. Ann Intern Med. 1999; 130: 461–470. PMID: 10075613

23. Ministerstvo zdravotnictví a sociálních služeb USA. Pokyny pro průmysl: Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin – Návrh studie, analýza dat a dopad na dávkování a značení. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. Centrum pro hodnocení a výzkum drog; 2010. K dispozici

24. Liu KD, Thompson BT, Ancukiewicz M, Steingrub JS, Douglas IS, Matthay MA a kol. Akutní poškození ledvin u pacientů s akutním poškozením plic: Vliv akumulace tekutin na klasifikaci akutního poškození ledvin a související výsledky. Crit Care Med. 2011; 39: 2665–2671. PMID: 21785346

25. The National Heart Lung, Network BIARDS (ARDS) CT. Srovnání dvou strategií řízení tekutin u akutního poranění plic. New England Journal of Medicine. 2006; 354: 2564–2575. PMID: 16714767

26. National Heart, Lung, and Blood Institute Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) Clinical Trials Network, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP, et al. Plicní tepna versus centrální žilní katétr jako vodítko pro léčbu akutního poškození plic. N Engl J Med. 2006; 354: 2213–2224. PMID: 16714768

27. Cockcroft DW, Gault MH. Predikce clearance kreatininu ze sérového kreatininu. Nephron. 1976; 16: 31–41. PMID: 1244564

28. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, Feldman HI, Lewis JB, Rodby R a kol. Porovnání doporučení dávkování léků na základě naměřených rovnic GFR a odhadu funkce ledvin. Am J Kidney Dis. 2009; 54: 33–42. PMID: 19446939

29. Jones GR. Odhad funkce ledvin pro rozhodnutí o dávkování léku. Clin Biochem Rev. 2011; 32: 81–88. PMID: 21611081

30. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Akumulace tekutin, rozpoznání a staging akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů. Crit Care. 2010; 14: R82.

31. Grissom CK, Hirshberg EL, Dickerson JB, Brown SM, Lanspa MJ, Liu KD a kol. Tekutinový management se zjednodušeným konzervativním protokolem pro syndrom akutní respirační tísně*. Crit Care Med. 2015; 43: 288–295. PMID: 25599463

32. Hekmat R, Eshraghi H, Esmailpour M, Hassankhani GG. Odhad rychlosti kinetické glomerulární filtrace ve srovnání s jinými vzorci pro hodnocení stádia akutního poškození ledvin časně po darování ledvin. Exp Clin Transplant. 2017; 15: 104–109. PMID: 28260446

33. Weinberg L, Harris L, Bellomo R, Merino FL, Story D, Eastwood G, et al. Účinky intraoperačního a časně pooperačního normálního fyziologického roztoku nebo Plasma-Lyte 148® na hyperkalémii při transplantaci ledvin od zemřelého dárce: dvojitě zaslepená randomizovaná studie. British Journal of Anaesthesia. 2017; 119: 606–615.

34. Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T, Yano Y a kol. Populační farmakokinetika vankomycinu u dospělých japonských pacientů. Ther Drug Monit. 1998; 20: 139–148. PMID: 9558127 35. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O, Levin A. Použití rovnic GFR k úpravě dávek drog u starší multietnické skupiny – varovný příběh. Transplantace nefrolového číselníku. 2007; 22: 2894–2899. PMID: 17575316

36. Golik MV, Lawrence KR. Srovnání doporučení dávkování antimikrobiálních léků na základě dvou metod hodnocení funkce ledvin: Cockcroft-gault a úprava diety při onemocnění ledvin. Farmakoterapie. 2008; 28: 1125–1132.

37. Bragadottir G, Redfors B, Ricksten SE. Hodnocení glomerulární filtrace (GFR) u kriticky nemocných pacientů s akutním poškozením ledvin – skutečná GFR versus clearance kreatininu v moči a rovnice odhadu. Crit Care. 2013; 17: R108.

38. Bouchard J, Macedo E, Soroko S, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Srovnání metod pro odhad rychlosti glomerulární filtrace u kriticky nemocných pacientů s akutním poškozením ledvin. Transplantace nefrolového číselníku. 2010; 25: 102–107.