Terapeutická role ketogenní diety u neurologických poruch 2. část

2.3. Vliv ketogenní diety na inzulínovou signalizaci

Inzulin je hormon produkovaný buňkami slinivky břišní, který zvyšuje vychytávání glukózy buňkami, a tím snižuje hladinu glukózy v krvi [60].

Hormony jsou důležité chemické látky v lidském těle, které jsou vylučovány endokrinními žlázami. Hormony mají širokou škálu účinků a mohou řídit mnoho fyziologických funkcí v lidském těle, včetně paměti. Účinky hormonů na paměť se liší od člověka k člověku, ale většina studií ukazuje, že některé hormony mohou zlepšit paměť a zlepšit kognitivní schopnosti.

Tyroxin je hormon, který podporuje růst mozkových buněk. Výzkum ukazuje, že lidé, kteří mají nedostatek hormonů štítné žlázy, jsou náchylní k problémům, jako je zhoršení paměti a kognitivní pokles. Pokud nejsou lidé s onemocněním štítné žlázy včas léčeni, může být ovlivněna jejich paměť a schopnost myšlení.

Testosteron je dalším důležitým hormonem, který má výrazné pozitivní účinky na mozek mužů i žen. Výzkumy ukazují, že hladina testosteronu je silně spojena s pamětí. Lidé s nízkou hladinou testosteronu mají větší pravděpodobnost ztráty paměti. Zvýšení hladiny testosteronu může výrazně zlepšit kognitivní a paměťové schopnosti.

Kromě tyroxinu a testosteronu bylo zjištěno, že s lidskou pamětí souvisí i další hormony, jako je estrogen a kortikosteroidy. Estrogen má ochranný účinek na mozek, může zabránit stárnutí mozku a může také zlepšit paměť. Kortikosteroidy mají vliv na paměť v podmínkách stresu a úzkosti, což může vést ke ztrátě paměti.

Vyzbrojeni těmito zjištěními mohou lidé podniknout určité kroky ke zlepšení své paměti. Můžete například udržovat zdravý životní styl, udržovat přiměřenou dobu spánku, více cvičit, udržovat si dobrou mentalitu atd. Samozřejmě, že pokud dojde k nerovnováze hladiny hormonů, lze ji upravit a léčit na radu lékaře.

Celkově vzato, hormony mají silný vliv na paměť, ale ne všechny hormony mají pozitivní vliv na paměť. Chcete-li si udržet dobrou paměť, musíte vykonávat nějakou praktickou práci, jako je udržování zdravého životního stylu, doplňování živin atd. Prostřednictvím těchto opatření můžeme lépe chránit náš mozek a zlepšit paměť a kognitivní schopnosti. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

Nedostatečná citlivost tkání na inzulín, tj. inzulínová rezistence, stejně jako defektní sekrece tohoto hormonu souvisí s diabetes mellitus 2. typu ('T2D), který je nyní definován jako pandemie 21. století [60-63] . Jeho působení však není omezeno na periferní tkáně.

Inzulin prochází hematoencefalickou bariérou a váže se na inzulinové receptory (lR) v mozku, což vede k aktivaci signálních drah [64]. Některé struktury v mozku, jako je hypotalamus, jsou však náchylnější k jeho působení kvůli absenci BBB, což umožňuje volnější průchod inzulínu [65]. Kaskáda Pl3K/Akt je jednou z hlavních signálních drah aktivovaných inzulínem [64.

Následně může aktivovat další dráhy, jako jsou transkripční faktory asmTОRC1, GSKЗ a Foxí, které se podílejí na mnoha neuronálních funkcích [66]. Tyto dráhy mají také potenciál vést ke smrti neuronů odstraněním poškozených proteinů nebo zvýšenou fosforylací tau proteinů, což je jedna z patologií pozorovaných u Alzheimerovy choroby [67].

Existují omezené informace o vlivu KD na inzulínovou signalizaci v mozku. Výzkum ukazuje, že inzulín může regulovat sekreci neurotrofických faktorů a neurotransmiterů a také interagovat s gastrointestinálním mikrobiomem [15]. Gupta a kol. [68zaměřeno na možný antidepresivní účinek inzulínu na narušený systém neurotransmiterů u diabetu.

Podání inzulínu myším s diabetem vyvolaným streptozocinem vyvolalo vyšší skóre myší v testu nuceného plavání, testu zavěšení ocasu a spontánní lokomotorické aktivity ve srovnání se zdravými myšmi.

Kromě toho diabetické myši vykazovaly vyšší hladiny serotoninu a sníženou aktivitu monoaminooxidázy (MAÃ) A a B v mozku. Vezmeme-li v úvahu, že narušená signalizace inzulínu v mozku je silně spojena s Alzheimerovou chorobou [69-74], může ovlivnění hladin tohoto hormonu zlepšit stav pacienta.

Studie z posledních několika let potvrzují, že KD zvyšuje citlivost na inzulín a snižuje kolísání hladin glukózy 75-77].

Tento účinek se projevuje vyšším skóre v kognitivních testech, jmenovitě Montreal Cognitive Assessment, což naznačuje, že KD může mít významný vliv na zmírnění inzulinové rezistence v mozku. al. [75 a Morrill et al 76] prokázali, že léčba KD po dobu 10 měsíců snížila (1) hladiny glukózy nalačno o 24-25 %, (2) inzulin nalačno o 67-85,3 % %, (3) hodnocení homeostatického modelu inzulinové rezistence (HOMA-IR) o 75-88,8 %, v daném pořadí.

Navíc randomizovaná kontrolovaná studie provedená Fortierem et al. [77prokázali, že podávání ketogenních nápojů pacientům s mírným kognitivním deficitem po dobu měsíců vedlo ke zlepšení paměti epizod, jazykových dovedností a výkonných funkcí.

2.4. Vliv ketogenní diety na oxidační stres

Produkty buněčného dýchání, reaktivní formy kyslíku (ROS) a reaktivní druhy dusíku (RNS), jsou vysoce reaktivní a při snížení jejich detoxikace mohou způsobit peroxidaci lipidů, poškození buněčné membrány, DNA a proteinů [78].

Nerovnováha mezi produkcí ROS a RNS a jejich nedostatečnou neutralizací je definována jako oxidační stres. Zdá se, že hraje klíčovou roli v patogenezi neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba [79,80].

Mnoho in vitro studií a studií na zvířatech potvrzuje příznivé účinky ketogenní diety a ketolátek tím, že zlepšuje vychytávání volných radikálů a zlepšuje aktivitu antioxidačních systémů [11–14]. In vitro podávání ACA a -HB buněčným liniím HT22 a hipokampálním neuronům s glutamátem indukovaným oxidačním stresem zvýšili jejich životaschopnost [11].

Ve studii Maaloufa et al. [12], podávání ACA a -HB do neokortikálních neuronů a izolovaných mitochondrií odvozených z těchto buněk snížilo produkci ROS as tím spojenou zvýšenou oxidaci NADH. Bylo také pozorováno snížení buněčné smrti. Sullivan a kol. [13] pozorovali, že produkce ROS indukovaná oligomycinem (inhibitor ATP-syntázy) byla nižší u myší krmených KD ve srovnání s myšmi krmenými standardní stravou.

Současně byly hladiny uncouplingproteinu 2, 4 a 5 (UCP 2, UCP4 a UCP5) vyšší u myší krmených KD, což vedlo ke zvýšení maximální rychlosti mitochondriálního dýchání. Hasan-Olive a kol. [14] také zjistili, že myši s mutací enzymu uracil-DNA-glykosyláza1, která způsobila mitochondriální toxicitu, vykazovaly vyšší hladiny UCP2 v hipokampálních neuronech CA1, když byly krmeny KD, pravděpodobně kvůli upregulaci osy PGC1 -SIRT3-UCP2, způsobené -HB.

Tato studie také ukázala zvýšenou spotřebu kyslíku a zesílený poměr NAD+/NADH u potkaních hipokampálních neuronů a lidských fibroblastových buněčných linií s H2O2-indukovaným oxidačním stresem.

2.5. Vliv ketogenní diety na neurozánět

Nedávné studie naznačují, že neurozánět může být nejen průvodním příznakem onemocnění nervového systému, jako je epilepsie, roztroušená skleróza, migréna, Alzheimerova choroba (AD) nebo Parkinsonova choroba (PD), ale také důležitým faktorem při jejich rozvoji [69,81].

Neurozánět je spojen s aktivací mikroglií a zvýšeným uvolňováním zánětlivých faktorů, jako je tumor nekrotizující faktor (TNF), interleukiny (IL-1, IL-6) a volné radikály, což může vést k progresivní dysfunkci nebo buněčné smrti v mozku [39,82].

Studie na zvířecích modelech Parkinsonovy choroby prokázaly, že KD může snížit zánět v CNS snížením mikrogliální aktivace a snížením exprese prozánětlivých cytokinů [6,83].

Kromě toho bylo zjištěno, že KD podporuje produkci protizánětlivých a antioxidačních faktorů, což navíc podporuje omezení zánětu v CNS [84]. Předchozí studie ukázaly, že -HB (produkovaný ve zvýšeném množství v KD) inhiboval zánětlivou odpověď up-regulací protizánětlivých genů, jako jsou NF-KBIA, MAP3K8 a TLR5, a down-regulací prozánětlivých genů, jako jsou TNFSF6, TNF - , a jaderný faktor-kB (NF-κB) [6–10].Yang et al. [83] prokázali, že KD významně snižuje hladiny zánětlivých faktorů, jako je IL-1, IL-6 a TNF- v substantia nigra a snižuje aktivaci mikroglií u zvířecího modelu Parkinsonovy choroby vyvolané podáváním {{ 21}}methyl-4-fenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP).

Hlodavci vykazovali snížený zánět, zvýšený dopaminergní přenos v substantia nigra a zlepšenou motorickou funkci. Po injekcích MPTP myši krmené KD skórovaly dvakrát tak vysoko u myší s rota-rod motorickou koordinací varlat krmených standardní stravou. Jak již bylo zmíněno, Taggart et al. [40] ukázali, že -HB je endogenním ligandem receptoru CA2 a jeho účinek je podobný jako u kyseliny nikotinové.

Studie Zandi-Nejad et al. [85] zánět vyvolaný onlipopolysacharidy (LPS) v makrofázích pocházejících z myší kostní dřeně ukázal, že stimulace receptoru HCA2 kyselinou nikotinovou inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů prostřednictvím signálních drah NF-kB. Inhibice NF-kB zase down-reguluje dva geny klíčové pro zánětlivou odpověď, COX2 a enzymy zapojené do syntézy oxidu dusnatého [86].

Studie Fu et al. [6] u potkanů ​​s modelovou Parkinsonovou nemocí indukovanou podáním LPS do substantia nigra také prokázali aneuroprotektivní účinek -HB na dopaminergní neurony a také snížení aktivity mikroglie. Studie in vitro potvrdily, že tyto účinky byly způsobeny aktivací receptoru HCA2. Shimazu et al. [7] poznamenali, že -HB inhibuje histondeacetylázy 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA také vykazuje inhibiční aktivitu proti HDAC třídy I a IIa, ale v koncentracích, které nejsou dosažitelné nutriční ketózou. Zvýšená histonacetylace má za následek up-regulaci antioxidačních systémů, včetně sítě FOXO3A a metalothioneinu 2.

Zvýšená exprese FOXO3 způsobuje zvýšení hladin Mn-SOD a katalázy [87]. Podání ketolátek pumpou do ledvin myší vedlo ke snížení peroxidace lipidů a karbonylaci proteinů v ledvinách ve srovnání s kontrolní skupinou krmenou standardní stravou.

Inhibice HDAC také zvyšuje aktivitu antioxidačních systémů zvýšením aktivity PPAR- [7,88]. Studie Huang et al. [9] ukázali, že -HB indukuje adaptaci makrofágů na protizánětlivou morfologii prostřednictvím podpory rozvětvení a profagocytárních účinků.

To je způsobeno zesílením osy proteinkináza B (Akt)-malá RhoGTPáza, ke kterému může dojít prostřednictvím inhibice HDAC. Studie na myších modelech zánětlivých onemocnění od Youma et al. [8] prokázali, že -HB inhibuje pokles iontů draslíku v cytoplazmě, a tím i aktivitu inflammasomu obsahujícího pyrinovou doménu3 (NLPR3).

Mechanismus tohoto účinku není plně objasněn, ale předpokládá se, že může souviset s kalciovou signalizací. Tuto hypotézu podporuje studie Lee et al. [89], který ukázal, že receptor citlivý na Ca2+-se účastní aktivace NLPR3 u myší.

Inflammasom NLPR3 je považován za jednu z jednotek spojujících imunitní systém a zánětlivé reakce. Jedná se o multiproteinový komplex, vylučovaný převážně imunitními buňkami v reakci na pokles hladiny draslíkových iontů v cytoplazmě.

To má za následek aktivaci kaspázy-1 (která převádí IL-1 na jeho aktivní formu) a produkci prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL-18 v makrofázích [90]. Shao a kol. [91] navrhli inhibici NLPR3 zánětu jako potenciální terapii AD, PD, roztroušené sklerózy a deprese.

2.6. Vliv ketogenní stravy na mozkový neurotrofický faktor (BDNF)

Jak je známo, neurotrofní faktor odvozený z mozku (BDNF) má příznivé účinky na neuroprotekci a neuroregeneraci buněk. BDNF patří do skupiny proteinů, které podporují funkci CNS, konkrétně neurotrofinů (NT).

NT jsou syntetizovány hlavně v CNS, ale také v T a B lymfocytech, monocytech, buňkách hladkého svalstva a buňkách kosterního svalstva a také v endotelu krevních cév [92]. BDNF ovlivňuje vývoj nervového systému. Umožňuje procesy buněčné diferenciace a vývoje neuronů, zlepšuje růst a přežívání neuronů a příznivě ovlivňuje účinnost neurogeneze, synaptogeneze a synaptickou plasticitu [93].

Inhibice histondeacetylázy přispívá ke stimulaci sekrečních procesů BDNF v kortikálních neuronech. KB vytvořené s KD inhibují histondeacetylázu a tím zvyšují sekreci BDNF.

-HB stimuluje expresi genu BNDF, což zvyšuje hladiny proteinu BDNF v kortikálních neuronech.

To se děje prostřednictvím aktivace promotoru IV genu BDNF a mechanismu zahrnujícího transkripční faktor NF-KB a histon acetyltransferázu p300. To je mimořádně důležitá vlastnost pro omezení progrese neurodegenerativních změn [94,95].

2.7. Vliv ketogenní stravy na aktivitu ATP-senzitivních draslíkových kanálů

Vzhledem k tomu, že největší množství draslíkových kanálů se nachází v mozku, je díky tomu nejvíce náchylný ke změnám jejich aktivity a s tím spojeným poruchám funkcí centrálního nervového systému [96]. ATP-senzitivní draslíkové kanály (KATP) jsou podtypem úzce souvisejícím s buněčným metabolismem [96] a spojeným s elektrickou aktivitou [97].

Snižující se poměr ATP/ADP vyvolává otevření těchto kanálů, zatímco zvýšení hladiny ATP vede k jejich uzavření. Je známo, že jejich aktivace má ochranné účinky proti oxidativnímu stresu snížením produkce ROS a zlepšením mitochondriálního metabolismu [98].

Substancia nigra pars reticulate (SNr) a subtalamické jádro (SN) jsou hojné v kanálech KATP [99].

Patří do bazálních ganglií, podílejí se na řízení pohybu [100] a byly považovány za záchvatovou bránu [101]. Poškození těchto struktur je spojeno s epilepsií a Parkinsonovou nemocí [102]. Bylo zjištěno, že časté spontánní spouštění GABA-ergních neuronů v SNr může vyvolat záchvaty [103].

Inhibice těchto neuronů na druhé straně brání vzniku křečí. Bylo prokázáno, že oba -HB a ACA snižují frekvenci neuronových výbojů v SNr v mozku myší [104,105]. To může souviset se snížením důležitosti glykolýzy v metabolismu za ketózy a následně snížením produkce glykolýzy ATP, což má za následek aktivaci KATP a sníženou excitabilitu.

Navíc -HB zvyšuje pravděpodobnost otevření KATP kanálů v hippocampu, což může pomoci granulárním buňkám udržet aktivitu záchvatové brány a zabránit křečím [106].

Juge a kol. [55] prokázali, že podávání ACA snížilo intenzitu záchvatů a snížilo sekreci glutamátu, přičemž neovlivnilo hladiny dopaminu u potkanů ​​se záchvaty vyvolanými 4-aminopyridinem (blokátorem draslíkových kanálů). Tento účinek byl však reverzibilní: po odstranění ACA se účinek 4-aminopyridinu zesílil. Kim et al. [107] se pokusili určit typ kanálů zapojených do snižování metabolického stresu.

Za tímto účelem výzkumníci zkoumali účinky -HB a ACA na kanály KATP umístěné v hipokampech potkanů ​​a myší. Výsledky potvrdily ochranný účinek KB, indukovaný aktivací ATP-dependentních draslíkových kanálů proti oxidačnímu stresu.

Výzkumníci zaznamenali, že blokování mitochondriálních KATP kanálů 5-hydroxydekanoátem a absence plasmalemma KATP kanálů zrušily neuroprotektivní účinek KB, což naznačuje, že neuroprotektivního účinku je dosaženo ovlivněním obou typů kanálů.

2.8. Vliv ketogenní stravy na syntézu beta amyloidů a tau proteinů

Procesy vedoucí k rozvoji AD jsou neoddělitelně spjaty s abnormálními transformacemi beta-amyloidu (A ) a tau proteinu, v jejichž důsledku vznikají patologické konglomeráty těchto struktur.

Základem tohoto procesu je dysfunkční aktivita mitochondrií. To má za následek snížení hladiny energie z metabolismu glukózy a zvýšení akumulace tau proteinu a A [26]. Vzhledem ke komplexní povaze etiologie AD a pozitivním účinkům KD u starších pacientů s diagnózou AD existuje opodstatnění pro široké použití KD u neurodegenerativních onemocnění [108].

Podle studií může KD přispívat ke snížení úrovně akumulace beta-amyloidu a zvrátit jeho toxicitu ovlivněním neuropatologických a biochemických procesů, které se nacházejí u AD [20,26]. Bylo prokázáno, že KD může snížit objem patologických beta agregátů amyloidu a tau proteinu v mozkových homogenátech laboratorních zvířat [78].

U myší léčených ketogenní dietou po dobu 40 dnů došlo k 25% snížení depozit amyloidu beta bez vlivu na schopnost rozpoznávat jednoduché předměty [20,26]. Podobné experimenty prováděné po dobu 43 dnů prokázaly podobné účinky, ale vědci neověřili vliv stravy na kognitivní schopnosti zvířat [109].

Důvodem byla s největší pravděpodobností příliš krátká doba trvání této léčby. Ketolátky získané ze stravy mohou pomoci zlepšit paměť a kognitivní funkce. Byla zjištěna spoluúčast KD na snižování míry rizika rozvoje onemocnění zlepšením funkce mozkové cirkulace a zlepšením metabolických akcí (včetně snížení hladiny glukózy a rozšíření střevní mikroflóry) [78].

V souhrnu se zdá, že role ketogenní diety v léčbě a prevenci Alzheimerovy choroby v poslední době roste. Samotná strava má vliv na mnoho metabolických procesů důležitých u AD a dalších neurodegenerativních onemocnění.

V současné době se věří, že pozitivní účinek na kognitivní, metabolické a biochemické funkce závisí na délce udržení vysokých hladin ketolátek v krvi [26]. Je obtížné určit význam KD v léčbě neurodegenerativních onemocnění do budoucna, už jen kvůli omezením v použití této diety u starších pacientů s konkrétními komorbiditami [78].

Přes chybějící definici přesných mechanismů určujících působení KD u neurodegenerativních onemocnění a nedostatek konzistence výsledků nezávislých laboratorních testů se zdá být vhodné pokračovat ve výzkumu určujícím přesné mechanismy, které stojí za zlepšením stavu pacienta [26]. Stejně důležité je určit dlouhodobý dopad KD na celkovou pohodu pacientů, kteří ji užívají [78].

3. Vliv ketogenní stravy na střevní mikroflóru

V poslední době je stále více studován vliv střevní mikrobioty v kontextu neurologických onemocnění [110–113]. Není však známo, zda jsou změny ve složení mikrobioty příčinou nebo následkem neurologických poruch.

Osa gutmikrobiota–mozek zahrnuje obousměrný tok informací mezi dvěma orgány. Mozek ovlivňuje střevo uvolňováním norepinefrinu, který upravuje podmínky ve střevě [114]. Střevní mikroflóra na druhé straně ovlivňuje centrální nervový systém prostřednictvím nervu vagus a prostřednictvím bioaktivních látek, jako jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA), deriváty tryptofanu a sekundární žlučové kyseliny.

Složení mikrobioty je konstantní po většinu života dospělého a je generováno mimo jiné individuálním životním stylem, stravovacími návyky nebo zdravotním stavem [115]. Některé druhy bakterií, které obývají tlusté střevo, jsou klíčové pro správné fungování lidského těla, a to díky syntéze vitamínů skupiny K a B a také syntéze neurotransmiterů [116,117].

SCFA (acetát, propionát a butyrát) produkované z nestravitelných sacharidů kmeny Firmicutes a Bacteroidetes spolu s bifidobakteriemi jsou nejen zdrojem energie pro kolonocyty, ale také vykazují řadu prospěšných účinků pro lidský organismus [118,119].

Vysoké koncentrace SCFA ve střevním lumen inhibují růst gramnegativních bakterií z čeledi Enterobacteriaceae [120]. Tyto bakterie mohou prostřednictvím produkce LPS vést k zánětu [113,121].

Inhibice jejich růstu tedy může nepřímo potlačit zánětlivý proces. Butyrát navíc vykazuje protizánětlivé účinky a účinky modulující oxidační stres prostřednictvím inhibice aktivace NF-κB, histonových deacetyláz a up-regulace receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR-) [122]. Mnoho studií ukazuje, že účinek probiotik Prebiotika, symbiotika a antibiotika mohou ovlivnit průběh onemocnění, jako je Parkinsonova choroba, deprese a Alzheimerova choroba, což potvrzuje zásadní vliv složení střevní mikroflóry na správné fungování nervového systému [113,123–125].

Studie také naznačují, že příznivý profil mikrobioty může být možný během KD, což vede ke zmírnění epileptických příznaků [126–130]. To může souviset s příznivými účinky některých bakterií obývajících tlusté střevo na záněty nebo obnovení rovnováhy systémů neurotransmiterů.

For more information:1950477648nn@gmail.com