Terapeutická role ketogenní diety u neurologických poruch 3. část

Přestože hypotéza o zapojení mikroflóry do patogeneze mnoha nemocí byla stanovena již delší dobu, studie o vlivu ketogenní stravy na složení střevní mikroflóry se objevily teprve relativně nedávno.

V posledních letech rostoucí počet výzkumů prokázal úzký vztah mezi naší pamětí a naší střevní mikroflórou. V lidských střevech žije velké množství mikroorganismů, které úzce souvisejí s naším zdravím. Nedávný výzkum ukazuje, že rozmanitost naší střevní mikroflóry přímo ovlivňuje naše kognitivní schopnosti.

Za prvé, střevní flóra produkuje různé chemikálie, z nichž některé jsou látky zvané neurotransmitery. Tyto látky mohou přímo ovlivnit funkci našeho mozku, snížit úzkost, zlepšit náladu, zmírnit stres, zlepšit spánek atd. Za druhé, střevní mikrobiota ovlivňuje výkon imunitního systému v těle. Pokud je imunitní systém ve vysoce stresovaném stavu, bude obtížné se soustředit nebo udržet stav dobrého myšlení. Ve střevě je také rozmístěno velké množství neuronů, takže mezi střevem a mozkem existuje přímé nervové spojení a vlivem mikroorganismů na střevní prostředí může dojít ke změnám těchto neuronů.

Potřebujeme tedy mít dobrý střevní mikrobiom, abychom podpořili zdraví mozku. Adekvátní příjem vitamínů, minerálů a živin, stejně jako dietní vláknina, jako jsou fermentované potraviny, jogurty, ocet atd., nám může pomoci dodávat živiny do střev a pěstovat zdravou střevní flóru.

Nejen pro paměť, střevní mikrobiom také úzce souvisí s různými fyzickými zdravími, včetně fungování imunitního systému. Proto je velmi důležité udržovat své tělo a střeva zdravé. Rozvojem rozumné stravy a životních návyků můžeme získat bohatou a zdravou střevní mikrobiotu, která je zásadní pro udržení dobrého fyzického a duševního zdraví. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola dokáže výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola dokáže regulovat i rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů. Tyto látky jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche deserticola také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek dostává dostatek živin a energie, a tím zlepšuje mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro zlepšení paměti

Dostupné výzkumy ukazují, že ketogenní dieta ovlivňuje mikrobiotu specifickým způsobem bez ohledu na onemocnění [131]. Systematický přehled provedený Paoli et al. [131] dokazuje, že ketogenní dieta zvyšuje Bacteroides a Prevotella a snižuje kmeny Firmicutes a Actinobacteria u pacientů trpících epilepsií.

Tyto úpravy ve složení střevní mikroflóry vedly ke snížení frekvence záchvatů o více než 50 % a závažnosti u více než 50 % pacientů. Klinické studie ukázaly, že velmi nízkokalorická ketogenní dieta u obézních pacientů s inzulinovou rezistencí vedla ke zvýšení Bacteroides a snížení Firmicutes [132,133].

Obě studie zaznamenaly významný úbytek hmotnosti u pacientů a zlepšení testovaných parametrů, tj. snížení hladiny glukózy nalačno, inzulínu, HOMA-IR, krevního tlaku a lipoproteinů s nízkou hustotou.

Navíc Basciani et al. [132]ukázali, že změny ve složení mikrobioty byly závislé na zdroji bílkovin; syrovátkový protein vykazoval nejsilnější nárůst Bacteroides a pokles Firmicutes ve srovnání s proteiny rostlinného a živočišného původu. Účinek KD na Bifidobacterium, které patří do kmene Actinobacteria, však zůstává neprůkazný.

Po 1 týdnu implementace KD u kojenců Xie et al. [126] zaznamenali nárůst Bifidobacterium, zatímco studie Ang et al. [133] u dospělých mužů s nadváhou krmených KD po dobu 4 týdnů prokázali snížení Bifidobacterium, což vedlo k poklesu prozánětlivých buněk Th17.

To může být důsledkem mnoha proměnných, včetně věku studovaných pacientů a také produktů, které konzumovali během diety. Probiotika jsou definována jako prospěšné bakteriální kmeny, zatímco prebiotika se týkají nestravitelných látek, které stimulují růst těchto bakterií [ 134].

Synbiotikum kombinuje dva výše uvedené termíny. Probiotické bakterie zahrnují bakterie jako Lactobacillus, Bifidobacterium nebo Akkermansia muciniphila. Jak bylo uvedeno výše, účinek KD na počet Bifidobacterium není plně určen, zatímco u myší krmených KD byl hlášen nárůst jak Lactobacillus, tak Akkermansia muciniphila [135,136].

Tato pozorování vedla ke snížení frekvence záchvatů [136] a také ke snížení rizika AD zlepšením funkce krevních cév v mozku [135]. Předpokládá se, že neuroprotektivní účinky bakteriálních kmenů souvisejí s protizánětlivými účinky probiotických bakterií, stejně jako se snížením intestinální permeability as tím spojenou ztíženou translokací bakterií [135–137].

Suplementace prebiotiky, probiotiky nebo synbiotiky během KD nebyla důkladně prozkoumána. Eor a kol. [138] zkoumali účinky KD, probiotik a synbiotik na myších modelech epilepsie. Podání probiotika (Lactobacillus fermentum), stejně jako synbiotika (L. fermentum s galaktooligosacharidem) myším konzumujícím KD, významně snížilo počet záchvatů.

Samotná ketogenní dieta oddálila nástup záchvatů podstatně déle ve srovnání s jinými skupinami krmenými KD, stejně jako s myšmi krmenými normální stravou. Výsledky experimentu dále naznačují příznivý vliv synbiotické suplementace na lipidový profil v celé KD.

Myši, které dostávaly synbiotika a krmily KD, vykazovaly snížené hladiny triglyceridů a také cholesterolu. Kromě toho vykazovaly nejvyšší hladiny GABA. Naproti tomu Mu et al. [139] nepozorovali žádný vliv probiotik (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) na antikonvulzivní účinek diety.

Podávání probiotik myším snížilo narušení lipidů způsobené vysokotučnou dietou prostřednictvím účinků na signalizaci AMPK a stimulaci oxidace lipidů. Přestože počet provedených studií je stále omezený, jejich výsledky jsou slibné.

K určení platnosti použití pre-, pro- a synbiotické inkombinace s KD je zapotřebí více výzkumu. Současné poznatky však naznačují, že dodatečné obohacení mikrobioty nemusí ovlivnit samotný průběh neurologického onemocnění, ale může mít příznivý vliv na vedlejší účinky ketogenní diety.

4. Etiopatogeneze neurologických onemocnění a terapeutická role ketogenní diety

V současné době existuje mezi výzkumníky shoda na určení hlavních příčin neurologických onemocnění. Má se za to, že vážné chorobné stavy stejně jako symptomy přechodného onemocnění jsou výsledkem nadměrné exprese reaktivních forem kyslíku a prozánětlivých faktorů.

Dlouhodobý a progresivní oxidační stres přispívá k destrukci hipokampálních buněk a snížení produkce BDNF, což přispívá k oslabení nervových buněk a vzniku mozkových lézí. V posledních letech bylo objeveno stále více důkazů ve prospěch zásadní role oxidativního stresu při narušení metabolických, ischemických a zánětlivých procesů v nervové tkáni [140].

Tyto jevy mohou významně ovlivnit strukturu a funkce nervové tkáně, která je k tomuto typu procesu extrémně citlivá [141]. V posledních letech se osa mikrobiom-střevo-mozek stává stále důležitější v patogenezi neurologických onemocnění [113,142,143].

Ovlivněním zánětlivých drah a také syntézou specifických sloučenin může složení mikrobioty ovlivnit vývoj a také inhibici progrese onemocnění a může představovat další potenciální terapeutickou strategii pro neurologické poruchy.

Složitost patogeneze onemocnění CNS znamená, že dostupné terapie mají malý účinek; proto vícecílová povaha ketogenní diety z ní činí atraktivní doplňkovou terapii, která může zvýšit účinnost podávané farmakoterapie nebo zmírnit symptomy u snadno rezistentních entit. Obrázek 4 ukazuje potenciální roli ketogenní diety/nutriční ketózy u neurologických poruch.

4.1. Epilepsie

4.1.1. Etiopatogeneze a potenciální role ketogenní stravy

Epilepsie je mozkové onemocnění charakterizované neustálými predispozicemi ke generování elektrických impulzů známých jako přechodné symptomy odvozené z hyperreakce neuronů nebo některých oblastí mozku [21,144].

Definice epilepsie označuje specifickou frekvenci záchvatů. Epilepsie je důsledkem mnoha dysfunkcí odvozených od environmentálních, genetických, fyziologických a patofyziologických faktorů [21,144].

Světová zdravotnická organizace (WHO) uvádí čtyři hlavní příčiny epilepsie, to znamená trauma, infekce centrálního nervového systému, cerebrovaskulární poruchy a perinatální rizikové faktory, nicméně studie také naznačují zapojení faktorů, jako je oxidační stres [145–147] a kanálopatie. [148,149].Epilepsie je jednou z nejznámějších neurologických chorob. Léčba končí v jedné třetině případů neúspěchem.

Přestože antiepileptika mají tendenci poskytovat symptomatickou úlevu, neovlivňují mechanismus základního onemocnění [144]. Proto je důležité zavést alternativní metody léčby.

Bylo prokázáno, že použití KD může být účinné v léčbě farmakorezistentní epilepsie [17–19]. Některé typy epilepsie, jako je absenční epilepsie (jak časný nástup, tak dětská epilepsie), myoklonicko-astatická epilepsie a fokální epilepsie mohou být spojeno se syndromem nedostatku GLUT1 [150,151]. Studie na zvířatech ukazují, že ketogenní dieta prokazatelně snižuje význam glukózy v metabolismu mozku tím, že poskytuje alternativní zdroj energie ve formě ketolátek [2].

Navíc pozorované zvýšené hladiny ketolátek a glukózových transportérů při nutriční ketóze mohou mít příznivý vliv na hypometabolismus v mozku, a tím poskytnout potenciálně prospěšnou terapii pro pacienty trpící syndromem nedostatku GLUT 1 [36].

Další porucha metabolismu glukózy v mozku, hyperglykémie, spojená s inzulinovou rezistencí nebo vyskytující se epizodicky, může zvýšit riziko vzniku epileptických záchvatů [152].

Jak již bylo zmíněno dříve, KD zabraňuje kolísání jak glykémie nalačno, tak hladiny inzulinu [75–77]. Dříve popsané studie na zvířatech in vitro a in vivo ukazují, že ketolátky mohou eliminovat účinky patologických procesů, jako je neurozánět a oxidační stres. Mají také ochranný účinek na nervové buňky tím, že stimulují jejich regeneraci a aktivují draslíkové kanály citlivé na ATP, což má za následek sníženou excitabilitu neuronů a sítí zubatých granulí [153].

Studie vlivu KD na kojence s refrakterní epilepsií, kterou provedli Xie et al. [126]prokázali, že mikrobiota studované skupiny se významně lišila od zdravých kojenců. Ketogenní dieta redukovala škodlivé bakterie z čeledi Enterobacteriaceae, jako jsou Escherichia a Salmonella, stejně jako Vibrio.

Dieta také zvýšila počet Bacteroidetes a Prevotella, o kterých je známo, že produkují velké množství SCFA. Celkem 64 % zkoumaných subjektů vykázalo snížení frekvence záchvatů o 50 %.

Dále Zhang a kol. [128] uváděli zvýšené množství Bacteroidetes se současným poklesem Firmicutes a Actinobacteria u pacientů s epilepsií, kteří sledovali KD po dobu 6 měsíců.

Polovina studijní skupiny vykázala 50% snížení počtu záchvatů. Skupina, která nereagovala na léčbu KD, vykazovala zvýšené množství patogenních bakterií přítomných ve střevní mikroflórě, jako jsou Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes a Rikenellaceae a Firmicutesphylum-Ruminococcaceae a Lachnospiraceae. Studie na potkanech ukázaly, že KD zvyšuje hladiny inhibičních neurotransmiterů, GABA čímž se snižuje neuronální hyperaktivita a předchází se záchvatům [52].

Je zajímavé, že Olson a kol. [136] prokázali, že jak Akkermansia muciniphila, tak Parabacteroides merdaee jsou významně zvýšeny během léčby KD a jsou nezbytné pro antikonvulzivní aktivitu.

Navíc pozorovaný vyšší poměr GABA/glutamát v hipokampu myší krmených KD ve srovnání s myšmi krmenými kontrolní stravou byl zrušen podáním antibiotika myším a byl znovu získán po kolonizaci Akkermansiamuciniphila a Parabacteroides merdae.

4.1.2. Indikace pro ketogenní dietu

Stručně řečeno, během několika posledních desetiletí se ketogenní nutriční terapie stala nově populární a získala celosvětové uznání jako účinná nefarmakologická léčba epilepsie.

Bylo publikováno několik odborných konsenzuálních pokynů o péči o pacienty, které se pokoušejí definovat mechanismy účinku této formy terapie a vyřešit pochybnosti o její účinnosti [154–157]. Vědci doporučují zavádět ketogenní dietní terapie, když byly dvě antikonvulzivní léky neúčinné, a ještě dříve u určitých syndromů, včetně syndromu nedostatku GLUT1, nedostatku pyruvátdehydrogenázy, epilepsie s myoklonicko-atonickými záchvaty, kojeneckých křečí, komplexu tuberózní sklerózy, dětí s gastrostomickými trubicemi a Dravetovým syndromem [ 155].

Vyvinuté pokyny mohou umožnit výběr vhodné dietní terapie (ketogenní nebo méně restriktivní alternativní dieta) pro pacienta, aby se dosáhlo nejlepších možných výsledků léčby při minimalizaci jejích vedlejších účinků.

 Stále však existuje mnoho otázek, na které neznáme odpověď, například potenciální rizika pro plod. Doufejme, že budoucí výzkumné linie dietních ketogenních terapií neurologických poruch poskytnou odpovědi.

4.1.3. Klinická data

Ketogenní dieta je dobře zavedenou formou léčby epilepsie. Klinické studie a randomizované kontrolované studie provedené během posledních 7 let podporují účinnost ketogenní diety u farmakorezistentní epilepsie (tabulka 1). Studie ukazují, že jak u dětí, tak u dospělých [158–170] může dojít ke zlepšení frekvence záchvatů, někdy dokonce k úplné absenci záchvatů.

4.2. Deprese

4.2.1. Etiopatogeneze a potenciální role ketogenní stravy

Deprese je celosvětově stále častěji diagnostikovaným onemocněním [171]. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) je deprese čtvrtým nejzávažnějším onemocněním na světě a předpokládá se, že se do roku 2030 stane nejčastějším onemocněním CNS [172].

Současný nárůst výskytu deprese má za následek vážné následky, protože tato nemoc je nejen hlavní příčinou sebevražd (čtvrtá nejčastější příčina úmrtí u 15–{1}iletých), ale také zvyšuje predispozici k dalším nemocem [173] .

Postihuje lidi všech věkových kategorií, zejména dospívající, mladé dospělé a starší osoby [171]. Poruchy funkcí neurotransmiterových systémů (serotonin, norepinefrin, dopamin) jsou patofyziologickým podkladem deprese.

Na druhou stranu vnější faktory (stresory, některé sociodemografické faktory, jako je ženské pohlaví, postnatální deprese a traumatické zážitky jako pohřby, nezaměstnanost a truchlení) mohou zvýšit riziko a být příčinou rozvoje této nemoci [174]. Předpokládá se, že jednou ze základních příčin deprese je narušený metabolismus tryptofanu, prekurzoru syntézy serotoninu.

Vynikajícími zdroji tryptofanu jsou vejce, mozzarella a dýňová semínka, která mohou tvořit základ dobře vyvážené ketogenní stravy [175]. Kromě toho zvýšená citlivost na inzulín, stejně jako změna ve složení mikrobiomu, přispívá ke změnám v neurotransmisi.

Jak již bylo zmíněno, studie Gupty et al. [68] o účincích inzulinu na neurotransmisi naznačuje, že může působit inhibicí aktivity MAO A a B, které jsou odpovědné za degradaci serotoninu, norepinefrinu a dopaminu, a tím zvyšovat jejich hladiny. Některé důkazy podporují zapojení dalších neurotransmiterových systémů do teetiologie deprese, jako je glutamát, GABA, substance P a BDNF [171].

Navíc zvýšení hladin GABA, hlavního inhibičního neurotransmiteru, touto dietou, jak bylo prokázáno ve studiích na zvířatech, může mít sedativní účinek nebo potencovat účinek léků, jejichž mechanismus spočívá v prodloužení otevírání chloridových kanálů na GABAergních receptorech, jako jsou benzodiazepiny, zvýšení jejich účinku [52].

Některé probiotické bakterie kolonizující tlusté střevo (Bifidobacterium, Lactobacillus) prokázaly schopnost syntetizovat neurotransmitery, jako je GABA a serotonin, což může zlepšit narušenou rovnováhu neurotransmiterů [176–178].

Kromě toho některé bakterie, jako je Lactobacillus rhamnosus, snižují úzkostné a depresivní chování změnou exprese receptorů GABA(B1b) a GABA(A) u myší [179]. Kuwahara a kol. [178] také uvádějí, že podávání bakterií mléčného kvašení hlodavcům mělo příznivý účinek na hladiny BDNF, snížení úzkosti a depresivního chování.

Ketogenní dieta může snížit počet těchto bakterií ve střevě a za zvážení stojí i probiotická suplementace. Nejhojnější ketolátka nalezená v nutriční ketóze, -HB, prostřednictvím inhibice histonových deacetyláz zvyšuje sekreci BDNF, což má neuroprotektivní a neurodegenerativní účinky, které se promítají do zlepšení nálady [7].

4.2.2. Klinická data

V současné době nebyla ketogenní dieta u lidí zkoumána v kontextu zmírňování příznaků deprese, nicméně KD prokázala pozitivní vliv na zlepšení fyzické a duševní pohody [180]. Studie na zvířatech navíc naznačují pozitivní účinky ketogenní diety na snížení úzkosti a zlepšení motorických funkcí [181,182].

Tyto účinky mohou být také způsobeny sníženým neurozánětem a normalizací neuronalexcitability. Všechny výše uvedené mechanismy naznačují, že KD může být slibnou adjuvantní terapií u pacientů trpících depresí.

4.3. Migréna

4.3.1. Etiopatogeneze a potenciální role ketogenní stravy

Migréna je běžná porucha postihující 10 až 20 % populace v závislosti na regionu světa. Migréna je chronické onemocnění, které výrazně ovlivňuje kvalitu života.

Je doprovázena obtížnými bolestmi hlavy, vegetativními poruchami a přecitlivělostí různých funkčních oblastí CNS. Příčiny této poruchy lze hledat ve specifické kombinaci genetických a environmentálních faktorů. V současné době není známo, který z těchto dvou faktorů hraje rozhodující roli v etiologii tohoto onemocnění. Každý pacient se často potýká s individuální sadou příznaků [183,184].

Téměř 25 % pacientů trpících migrénou pociťuje specifické, přechodné neurologické příznaky známé jako migréna [184]. Migréna bez aury je definována jako klinický syndrom charakterizovaný bolestí hlavy a následnými příznaky.

Málo pacientů také zažívá prodromální fázi, ke které dochází několik hodin nebo dní před bolestí hlavy, a/nebo postdromovou fázi po odeznění bolesti hlavy. Příznaky typické pro tyto fáze zahrnují hyperaktivitu, depresivní stavy, touhu po určitém jídle, časté zívání, únavu a ztuhlost šíje [185].

S přihlédnutím k předchozím zjištěním se dospělo k závěru, že migréna je podmíněna polygeneticky závislou kanálopatií, u které je predispozice ke zvýšené vazomotorické aktivitě [186].

Je zajímavé, že i když KD ve studiích na zvířatech prodlužuje otevírání kanálů KATP, což může způsobit záchvaty migrény jak s aurou, tak bez ní [187], případové studie shrnuté Grossem et al. [143] naznačují, že pacienti užívající KD zaznamenávají snížení frekvence a závažnosti záchvatů migrény. Nedávný výzkum ukazuje, že migréna je důsledkem zhoršené stimulace mozkového kmene, která pak zahrnuje primární somatosenzorickou oblast [188].

Mozkový kmen hraje důležitou roli při generování záchvatů migrény a migrény s aurou, která je výrazem šíření kortikální deprese s doprovodnou hypoperfuzí.

S největší pravděpodobností dochází k depolarizaci neuronů v oblasti mozkového kmene, následkem čehož je aktivován trigeminální nerv (hlavní příčina meningeální vazodilatace a neurogenního zánětu). Stimulace tohoto nervu může nastat prostřednictvím neuronální dráhy i prostřednictvím neurotransmiterů.

For more information:1950477648nn@gail.com