Neurogliální senescence, synukleinopatie a terapeutický potenciál senolytik u Parkinsonovy choroby, část 2

Astrocytární-synukleinopatie u Parkinsonovy choroby

Astrocyty jsou nejhojnějším buněčným typem v CNS, tvoří odhadem 20–40 % savčího mozku a jsou asi pětkrát častější než neurony (Khakh a Sofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 202) .

Astrocyty jsou buňky, které hrají důležitou roli v mozku. Jsou úzce spojeny s neurony, aby vytvořily slavnou „gliální síť“ a podílejí se na různých funkcích mozku. V posledních letech mnoho studií prokázalo, že astrocyty úzce souvisí s pamětí, ovlivňují různé chování a způsoby myšlení v našich životech.

Za prvé, astrocyty usnadňují komunikaci mezi neurony. Neurony přenášejí informace prostřednictvím synapsí a synaptické struktury astrocytů a neuronů jsou si velmi blízké. V důsledku toho zlepšují komunikaci mezi neurony a pomáhají nám lépe zpracovávat informace a paměť.

Za druhé, astrocyty mohou odstraňovat metabolické odpadní produkty produkované během neuronální aktivity. Činnost neuronů produkuje velké množství odpadních produktů, jako je kyselina mléčná a amoniak. Pokud tyto odpady nelze odstranit včas, budou se hromadit v mozku, což ovlivní normální činnost neuronů a vede k poklesu paměti. Astrocyty mohou odstraňovat odpad a pomáhají nám udržovat dobrou paměť.

Kromě toho mohou astrocyty také produkovat neurotrofní faktory, jako je BDNF. Tyto faktory mohou podporovat spojení mezi neurony a zlepšit paměť. Studie ukázaly, že BDNF vylučovaný astrocyty úzce souvisí s pamětí a učením a může podporovat proliferaci neuronů a tvorbu synapsí.

Stručně řečeno, astrocyty jsou neoddělitelně spojeny s pamětí. Mohou podporovat komunikaci mezi neurony, odstraňovat metabolický odpad a produkovat neurotrofické faktory, které nám pomáhají udržovat dobrou paměť a schopnost učení. Proto bychom se měli zaměřit na ochranu zdraví mozkových buněk a dodržování pozitivního životního stylu, aby náš mozek fungoval zdravě a rád. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

V dospělém lidském CNS existuje více než dvacet různých strukturních a funkčních subpopulací astrocytů (Miller, 2018; Verkhratsky a Nedergaard, 2018). Přes jejich heterogenitu je zastřešující funkcí astrocytézy poskytovat podporu neuronů a pomáhat zajistit homeostatické prostředí v mozku. Za tímto účelem plní astrocyty mnoho funkcí.

Například přispívají k udržování BBB, podporují normální synaptickou funkci, sekreteneurotrofní molekuly, modulují jejich mikroprostředí podle potřeby a podílejí se na regulaci neurogeneze, sekrece lipoproteinů a průtoku krve mozkem (Ding et al., 2021). Navíc v experimentálních myších modelech s ablatovanou nebo dysfunkční mikroglií se astrocyty aktivovaly a fagocytovaly, aby pomohly kompenzovat ztrátu mikroglií (Konishi et al., 2020). Dokonce i v reaktivním stavu vykazují astrocyty funkční variabilitu.

Z klidu (A0) mohou astrocyty vstoupit do jedné ze dvou polarizovaných forem aktivace na základě jejich profilu genové exprese v reakci na podněty: A1 nebo A2. Obecně řečeno, A1 je neurotoxický a A2 je neuroprotektivní (Zamanian et al., 2012; Liddelow a Barres, 2017; Ding et al., 2021). Astrocyty a mikroglie sdílejí blízký vztah týkající se reaktivity a fagocytózy. Jednoduše řečeno, reaktivní mikroglie způsobují reaktivitu astrocytů (Liddelow et al., 2017).

Cytokiny Il-1, TNF- a C1q, které se uvolňují z reaktivních mikroglií M1 během chronických neurodegenerativních stavů, jsou nezbytné i dostatečné pro produkci inastrocytů s fenotypem A1 (Liddelow et al., 2017). Blokování schopnosti mikrogliato aktivovat astrocyty A1 pomáhá zachovat životaschopnost dopaminergních neuronů in vivo (Hinkle et al., 2019).

Reaktivní astrocyty A1 přispívají k patologii PD vylučováním řady neurotoxických a prozánětlivých faktorů, které inhibují synaptogenezi a podporují dopaminergní neuronální smrt (Liddelow a Barres, 2017).

Naopak, v reakci na traumatické nebo ischemické poškození CNS, mikroglie M2 indukují genetickou upregulaci a downregulaci astrocytů, aby uplatňovaly neuroprotektivní A2fenotyp (Hernández et al., 2021). Astrocyty A2 se stávají reaktivními v reakci na mikrogliální sekretovaný IL-1, IL-6 a jaderný faktor IA (NFIA) a také na umlčení miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al ., 2019).

Fenotyp astrocytů A1 byl pozorován v kulturách dastrocytů ošetřených agregáty -synukleinu (Lee et al., 2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Kromě toho kultivační dastrocyty snadno přijímají sekretované agregáty -synukleinu přímo ze sousedních společně kultivovaných neuronů, aby přijaly fenotyp A1 (Lee et al., 2010).

Neuronově vylučovaný -synuklein se váže na thetoll-like receptory (TLR) astrocytů a podporuje zvýšenou neurozánětlivou odpověď prostřednictvím aktivované signalizace TLR (Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015; Booth et al. Verkhratsky a Nedergaard, 2018).

Přímý vztah mezi -synukleinovými agregáty a reaktivními A1astrocyty byl také pozorován in vivo prostřednictvím transgenního myšího modelu, který exprimoval lidský -synuklein (Lee et al., 2010). Kromě toho byly v postmortálních mozcích pacientů s PD nalezeny inkluze synukleinových agregátů v astrocytech i inneuronech (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017).

Když je mutovaný synuklein selektivně exprimován v myších astrocytech, u astrocytů se vyvine fenotyp A1, zvýší se neurozánět, aktivuje se mikroglia a u myší se vyvine paralýza (Gu et al., 2010).

Navzdory škodlivým účinkům reaktivních astrocytů indukovaných -synukleinem přispívají astrocyty také k degradaci a odstraňování mutovaného -synukleinu a jsou v ní účinnější než neurony (Tsunemi et al., 2020).

BUNĚČNÁ SENESCENCE MOZKU INPARKINSONOVA NEMOC

Úvod do buněčného stárnutí

Velmi staré nebo poškozené buňky nakonec čekají tři osudy: senescence, apoptóza nebo autofagie (Vicencio et al., 2008). Autofagie (sebepožírání) je z velké části homeostatický mechanismus prostřednictvím lysozomální destrukce starých nebo poškozených buněčných složek, což umožňuje recyklaci buněčných složek. Nedávné důkazy však také podporují názor, že autofagie hraje důležitou roli při smrti savčích buněk (Jung et al., 2020).

Apoptóza (sebezabíjení) je morfologicky unikátní, geneticky naprogramovaná buněčná smrt. Má důležitou roli ve vývoji, stárnutí a atrofii, aby se udržela vhodná hladina buněk (Elmore, 2007). Má také mnoho kritických rolí ve funkci imunitního systému (Nagata a Tanaka, 2017).

Cells mohou také vstoupit do stavu stárnutí (stabilní zástava buněčného cyklu) jako homeostatická reakce na různé stresory, které zmírňují proliferaci poškozených buněk a zabraňují neoplastické transformaci (Kritsilis et al., 2018).

Senescentní buňky jsou metabolicky aktivní, stabilní a životaschopné, na rozdíl od buněk určených ke smrti a recyklaci. Klasické chápání je, že pouze mitoticky aktivní buňky na periferii mohou vstoupit do stárnutí tím, že se zastaví ve fázi G1, na rozdíl od klidových buněk, které se zastaví v G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

Postmitotické buňky v centrálním nervovém systému jsou však nyní rozpoznány jako schopné podstoupit stárnutí (Baker a Petersen, 2018). Existují určité důkazy o přeslechů a sdílených řízených drahách mezi těmito třemi stavy buněčného osudu, ale je toho mnoho, co v současné době není pochopeno o jejich vzájemných vztazích (Abate et al., 2020).

V současné době se také diskutuje o postmitotickém stavu glií a neuronů CNS. Senescentní buňky se hromadí během stárnutí, a to jak z důvodu zvýšené rychlosti produkce, tak snížené rychlosti clearance (Karin a Alon, 2021).Přestože akumulace senescentních buněk je spojena se zvyšujícím se věkem, není závislá na věku. Senescence je dynamický a kontextově specifický stav, který zahrnuje mnoho biochemických drah, jako jsou dráhy potlačující nádory p53/p21WAF1/CIP1 ap16INK4A/pRB (McConnell et al. Kumari a Jat, 2021).

Senescentní buňky, které se tvoří v reakci na stres během dřívějších životních fází, jako je aktivace onkogenu, zánět nebo poškození DNA, přispívají k ochranným funkcím, jako je potlačení nádorů, hojení ran, zabránění šíření poškození tkání a embryogeneze (Storer a Keyes, 2014; Ovadya a Krizhanovsky, 2018).

V nepatologických stavech přitahují senescentní buňky imunitní systém a jsou očištěny (Langhi Prata et al., 2018). Existuje fyziologický práh, kdy senescentní buňky interferují s jejich odstraňováním, popsaný nedávno navrženou „teorií imunitního prahu zátěže senescentních buněk“ (Tchkonia a kol., 2021).

Podle této teorie, jakmile saturace stárnoucích buněk překročí práh nadbytku těchto nesescentních buněk, šíření buněčné senescence předstihne schopnost imunitního systému je vyčistit a buněčná senescence se „samoposiluje“ a přispívá k onemocněním souvisejícím s věkem (Tchkonia et al., 2021). .

Povaha akumulace senescentních buněk spojená s věkem a teorie prahu zátěže senescentních buněk činí jasný příklad evoluční antagonistické pleiotropie (Mitteldorf, 2019).

Senescentní buňky mají charakteristické fenotypy vyznačující se ireverzibilní a trvalou zástavou buněčného cyklu, SASP, narušení normální mitochondriální formy a funkce, metabolické změny, poškození genomové DNA, opotřebování telomer, změněná epigenetika, narušené mechanismy opravy DNA, změněná proteostáza, zvýšené reaktivní formy kyslíku (ROS ) produkce a zvýšené poškození zprostředkované ROS (Martínez-Cué a Rueda, 2020).

Fenotypové změny, kterým procházejí senescentní buňky, umožňují buňce ovlivňovat své bezprostřední prostředí prostřednictvím SASP a také zajistit zastavení buněčného cyklu (Birch a Gil, 2020). Hypersekreční fenotyp SASP je klíčovým charakteristickým znakem senescentních buněk.

Složení SASP zahrnuje prozánětlivé cytokiny, jako je IL-6 a IL-8, stejně jako inzulinu podobné růstové faktory IGFBP3, IGFBP4 a IGFB7, které mají vlastnosti pro senescenci a potlačování nádorů (Özcan et al. ., 2016; Soto-Gamez a Demaria, 2017). Kromě cytokinů a růstových faktorů SASP také zahrnuje chemokiny, matrix-metaloproteinázy a mnoho dalších složek (Cuollo et al., 2020).

Přesné složení SASP je dynamické a heterogenní v závislosti na typu senescentní buňky, hybateli stárnutí a buněčném kontextu (Coppé et al., 2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch a Gil, 2020).

Sekreční fenotyp spojený se senescencí funguje tak, že posiluje buněčnou senescenci svého zdroje prostřednictvím procesu autokrinesescence, stejně jako šíření senescence do nonsenescentních sousedních buněk prostřednictvím parakrinní senescence (Hoare a Narita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP lze aktivovat různými způsoby, ale tvrdí se, že poškození DNA je hlavním faktorem proti proudu (Kumari a Jat, 2021).

Dráhy NF-κBand JAK2/STAT1 jsou hlavními regulátory SASP (Gao et al., 2021).

Exprese SASP je tedy ovlivněna cestami, které modulují dráhy NF-KB a JAK2/STAT1, jako je savčí cíl rapamycinové (mTOR) dráhy, signalizace mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK), dráha fosfoinositid 3 kinázy (PI3K), Odpověď na poškození DNA (DDR) a autofagie zprostředkovaná GATA4/p{7}} (SotoGamez a Demaria, 2017; Birch a Gil, 2020).

Mikrogliální stárnutí u Parkinsonovy choroby

Senescentní mikroglie se liší od aktivovaných mikroglií. Mikroglie procházejí nepatologickými změnami souvisejícími s pokročilým věkem, které je přivádějí do senescentního stavu, někdy synonymně označovaného jako dystrofie, ačkoli dystrofie typicky označuje pouze morfologické změny senescentní mikroglie (Streit et al., 2004, 2009, 2014; Angelova a Brown, 2019 Shahidehpouret al., 2021).

Dramatická morfologická dystrofie senescentní mikroglie není pozorována v mozcích myší, ale je pozorována u lidí (Streit et al., 2014).

Senescentní mikroglie procházejí zřetelnými morfologickými, funkčními a distribučními změnami souvisejícími s věkem (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Například senescentní mikroglie zažívají nabobtnalé sférické somas, fragmentovanou a perličkovou cytoplazmu a snížené rozvětvení (velmi zkrácené procesy, snížení počtu procesů a snížení počtu větví na proces) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al. .,2021).

Senescentní mikroglie také prožívají změnu v jejich jednotné distribuci, což má za následek zvýšenou lokační specifickou hustotu (Sikora et al., 2021).

Celkový počet se také zvyšuje s věkem, i když se to zdá diskutabilní (Kodama a Gan, 2019; Ritzel a kol., 2019; Sikora a kol., 2021). Funkčně se senescentní mikroglie podobají mírnému aktivačnímu stavu (Lopes a kol., 2008; Streit a kol., 2014;

Například ve starém mozku, u kterého dochází ke spontánním Ca2+přechodům, je zvýšený podíl senescentních mikroglií ve srovnání s mozky středního nebo mladého věku u myší (Del Moral et al., 2019).

Neurodegenerativní poškození stále vyvolává pokus starých mikroglií o zvýšení jejich zvýšené základní úrovně aktivace. Například u starých myších modelů Alzheimerovy choroby dochází u senescentních mikroglií k vyššímu stupni intracelulárních Ca2+ přechodů, než jaký je pozorován v důsledku samotného stárnutí (Brawek et al., 2014).

Senescentní mikroglie mají navíc sníženou rychlost migrace do poraněných oblastí a sníženou rychlost pohybu procesu směrem k poranění (Wong, 2013; Brawek et al., 2021). Kromě toho mají staré myši zhoršenou fagocytární schopnost mikroglií (Ritzel et al., 2019). Vzhledem k tomu, že se podíl senescentních mikroglií hromadí s věkem nebo onemocněním souvisejícím s věkem, nakonec převyšují zdravé mikroglie a produkují zvýšenou neurozánětlivou reakci na poranění ve srovnání s mladými mozky (Sugama a kol., 2003;Wasserman a Schlichter, 2008; Luo a kol., 2010);

Tato pozorování společně podporují představu o zhoršené funkci senescentních mikroglií ve starých mozcích. Jak mozek stárne, zažívá chronický nízký oxidační stres a následný zánět (Streit et al., 2014).

Stárnutí řídí přechod z neuroprotektivní mikroglie na senescentní mikroglii, stejně jako zvýšenou koncentraci senescentní mikroglie v SNpc (Angelova a Brown, 2019). V rámci věkem podmíněného zánětlivého prostředí CNS senescentní mikroglie chronicky vylučují prozánětlivé cytokiny, jako je IL-6, IL-8, IL-1 a TNF- (Sierra et al., 2007; Sikora a kol., 2021;

Uvolňují také snížené množství protizánětlivých cytokinů a zvýšené hladiny ROS, které jsou závislé na Nox-2 (Angelova a Brown, 2019; Genget al., 2020).

Prozánětlivé sekrece senescentní mikroglie jsou podobné prozánětlivým sekrecím aktivovaných mikroglií. V souladu se senescentním stavem však mají senescentní mikroglie také poškození genomové a mitochondriální DNA a také zkrácení telomer (Costa et al., 2021; Hsiao et al., 2021).

Senescentní mikroglie mají také upregulovanou expresi senescentních markerů, jako je Bcl-2, galaktosidáza spojená se stárnutím (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscin a H2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019 Senescentní mikrogliální odpověď na poranění je opožděná a prodloužená, což pomáhá formovat chronickou a pomalu progresivní povahu PD (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011).

Význam stárnoucí CNS se senescentní mikroglií u patologie PD je jasně demonstrován na myších modelech. Například nízká dávka pesticidu rotenonu snížila počet SNpc dopaminergních neuronů u starých potkanů ​​až o 30 %, ale byla benigní, když byla podána mladým potkanům (Phinney et al., 2006).

Podobně staré myši se stárnoucí mikroglií související s věkem zaznamenaly výrazně závažnější snížení koncentrace dopaminergních neuronů v reakci na injekce MPTP než neonatální myši (Sawada et al., 2007). Navzdory hodnotě modelů toxinových hlodavců při studiu PD je třeba poznamenat, že existují určitá omezení v jejich použitelnosti (Harms et al., 2021).

Parkinsonova choroba je epidemiologicky spojena s expozicí železu (Angelova a Brown, 2019). Analýza SNpc tkáně od posmrtných pacientů s PD také odhalila zvýšenou koncentraci železa ve srovnání s kontrolami (Angelova a Brown, 2019).

Přestože senescentní mikroglie nejsou hlavním typem buněk pro ukládání železa v mozku, mají zvýšené hladiny feritinu, což zvyšuje jejich vnitřní expozici oxidativnímu stresu souvisejícímu se železem (Lopes et al., 2008; Angelova a Brown, 2019; Galaris et al., 2019).

Oxidační stres v mikrogliích, ať už v důsledku zvýšených hladin železa nebo katabolizujících degenerativních neuronů, které obsahují neuromelanin bohatý na železo, podněcuje senescentní mikroglie k sekreci prozánětlivých faktorů. Proto kromě stárnutí a synukleinopatie přispívá intracelulární železo k senescentnímu sekretomu. Mezi mužskými a ženskými mikrogliemi existují morfologické a fyziologické rozdíly.

Pohlavní rozdíly v mikrogliích odpovídají pohlavním rozdílům v riziku PD. Muži mají 1,5× až 2× riziko rozvoje PD než ženy (Wooten et al., 2004; Cerri et al., 2019). Estrogeny jsou navíc neuroprotektivní proti PD (Lee et al., 2019).

Předpokládá se, že rozdíly mezi pohlavími v mikrogliích jsou výsledkem primingu estrogenem (Cerri et al., 2019). Například existuje důkaz, že samičí 6- OHDA myší model PD má vyšší hladiny estrogenů než samci, což vede jejich aktivovanou mikroglii k polarizaci směrem k neuroprotektivnímu fenotypu M2 spíše než k prozánětlivému fenotypu M1 s dominantním samcem (Siani et al. ., 2017).

Pohlavní rozdíly v reakci na zánět mozku, riziku PD a mikrogliální fyziologii v důsledku estrogenní aktivity byly také potvrzeny u lidí (Hanamsagar et al., 2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Astrocytární senescence u Parkinsonovy choroby

Senescence a reaktivita jsou odlišné osudy astrocytárních buněk, přesto mají některé společné rysy. Nedávná transkriptomická studie odhalila širokou škálu senescentních markerů upregulovaných v senescentních astrocytech, jako jsou SA- -gal, IL6, IL8, IL1A, IL1B, CDKN1A, dráhy p53/p21WAF1 a p16INK4A/pRB, CYR1GF61, CYR1GF61, a IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020).

Senescentní astrocyty také zažívají upregulaci proteinů skupiny B s vysokou mobilitou (HMGB), zvýšenou produkci vimentinu a gliálního fibrilárního kyselého proteinu (GFAP), navíc ke snížené expresi neurotrofických faktorů a proteinu laminB1 nukleární laminy (Han et al., 2020). Některé z upregulovaných genů zánětlivých markerů jsou sdíleny mezi reaktivními a senescentními astrocyty.

Například astrocyty v obou státech zažívají upregulované prozánětlivé cytokiny, chemokiny, proteázy a růstové faktory (Maciel-Barón et al., 2016; Cohen a Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Morfologie senescentních astrocytů se mění tak, že se zplošťují a zvětšují a mají vakuolizované lysozomy (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019).

Normální stárnutí vede ke vzniku faktorů indukujících astrocytární senescenci, jako je poškozená DNA a zkrácené telomery (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Akumulace senescentních astrocytů se vyskytuje také u neurodegenerativních onemocnění (Limbad et al., 2020). Ve srovnání s kontrolní tkání vykazovala tkáň SNpc od pětiposmrtných pacientů s PD velké zvýšení hladin p16INK4a a složek SASP MMP-3, IL-6, IL1 a IL-8, stejně jako snížená jaderná hladina laminu B1 (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018).

Je zajímavé, že pokles hladin jaderného laminu B1 byl pozorován pouze v astrocytech, zatímco hladiny jaderného laminu B1 zůstaly nezměněny v tkáních sousedících s astrocyty mezi PD SNpc a kontrolními tkáněmi (Chinta et al., 2018).

Tyto výsledky naznačují, že astrocyty mají jedinečně zvýšenou náchylnost k senescenci u PD. Kromě toho četné studie ukázaly, že kultivované lidské a hlodavčí astrocyty jsou náchylnější k senescenci vyvolané toxiny než fibroblasty (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). .

Jedna studie však ukázala, že neurony v dlouhodobých kulturách primárních krysích kortikálních buněk senescentovaly dříve než neuroglie (Moreno-blas et al., 2019). Předpokládá se, že tento aberantní výsledek byl způsoben dysfunkční autofagií spojenou s věkem (Morenoblas et al., 2019).

Senescentní astrocyty mají také sníženou expresi glutamátových transportérů, a proto podporují toxicitu glutamátu a následnou smrt okolních neuronů (Limbad et al., 2020). Paraquat je široce používaný toxický herbicid a má chemickou strukturu podobnou dopaminergnímu neurotoxinu MPTP (Wang et al., 2020). al., 2017).

O tom, zda je chronická expozice paraquatu z povolání u lidí kauzální příčina PD, se diskutuje. Ačkoli se spojení mezi paraquatem a PD u lidí v minulosti zdálo silné, podle aktuálního pohledu je korelace slabá (Weed, 2021). Bez ohledu na to byl paraquat úspěšně použit pro zvířecí modely PD, replikující důležité znaky onemocnění, jako jsou zvýšené hladiny -synukleinu a agregace -synukleinu v neuronech SNpc, což vede ke ztrátě dopaminergních neuronů a zhoršení pohybu (Cristóvão et al., 2020).

hiPSC, které byly diferencovány na astrocyty a vystaveny působení paraquatu, přestávají proliferovat a mají zvýšené hladiny SA- -gal, p16INK4a a IL6, což ukazuje na senescentní stav (Chinta et al., 2018). Astrocyty odvozené od hiPSC měly také zvýšený počet ložisek 53BP1 v důsledku upregulace signalizace poškození DNA, která stimuluje expresi SASP (Chinta et al., 2018).

U dalších látek toxických pro životní prostředí, které byly spojeny s PD, jako je pesticid rotenon a 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-pdioxin (TCDD), bylo také prokázáno, že způsobují předčasné stárnutí lidských astrocytů způsobem závislým na dávce. Wan a kol., 2014; González-Barbosa a kol., 2017;

Oxidační stres a následný zánět spojený s neurodegenerativními onemocněními, nepatologickým pokročilejším vývojem a expozicí toxinům v životním prostředí řídí zvýšené hladiny senescentních astrocytů (Bitto et al., 2010; Si et al., 2021).

Například hormon angiotensin II se podílí na produkci intracelulárních volných radikálů, zvýšení oxidačního stresu, podpoře mitochondriální dysfunkce a urychlení zánětu souvisejícího se stárnutím (Benigni et al., 2010).

Bylo také prokázáno, že angiotensin II způsobuje senescencenci kultivované lidské astrocyty způsobem závislým na koncentraci tím, že produkuje superoxidový oxidační stres (Liu et al., 2011). Byl charakterizován transkriptom fetálních lidských astrocytů, které senescentovaly přechodným oxidačním stresem.

Není překvapením, že geny spojené s neurálním vývojem a diferenciací byly downregulovány, stejně jako některé geny související s reakcí na zranění, zatímco prozánětlivé geny byly upregulovány (Crowe et al., 2016).

INTERAKCE MEZI -SYNULEINOPATIÍ A NEUROGLIÁLNÍ SENESCENCE INPARKINSONOVA ONEMOCNĚNÍ

Sebezesilující a začarovaný cyklus

Fyziologické souvislosti mezi senescentní neuroglií a rozvojem neuronální synukleinopatie jsou dopředný oxidační stres a kaskády zánětu.

Mozek je vysoce metabolicky aktivní orgán a spotřebovává asi 20 % bazálního kyslíku u lidí (Cobley et al., 2018). Volné radikály jsou v mozku hojné a jsou nezbytné pro jemnou redoxní signalizaci, která je kritická pro mnoho funkcí CNS (Cobley et al., 2018; Franco a Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). Pokud však oxidační rovnováha podporuje buněčný stres, dochází k poškození buněk.

Podle teorie volných radikálů stárnutí je důsledkem aerobního metabolismu v průběhu života oxidační poškození, které má za následek proces stárnutí (Harman, 1956). Bylo prokázáno, že oxidační stres centrálního nervového systému vyvolává neurogliální senescenci.

Specifické účinky oxidačního stresu na neuroglii, které vedou k senescentnímu stavu, zahrnují morfologické změny, narušenou mitochondriální funkci, změněnou buněčnou signalizaci, změněný buněčný metabolismus, poškozenou DNA, zkrácené telomery, změněnou strukturu chromatinu, změněnou proteostázu a zhoršenou DDR (Correia-Melo a Passos, 200 al., 2019; Martínez-Cué a Rueda, 2020).

Prozánětlivá SASP senescentních astrocytů a mikroglií přispívá k chronickému zánětu nízkého stupně, který je spojen se stárnutím CNS (Norden a Godbout, 2013; Streit a kol., 2014; vonBernhardi a kol., 2015; Martínez-Cué a Rueda, 2020) . Zánět CNS přispívá k toxicitě -synukleinu, která vede k -synukleinopatii u PD.

Neurozánět je stále více uznáván jako jeden z hlavních přispěvatelů k patologii PD spíše než jen jako vedlejší produkt samotného procesu onemocnění (Harms et al., 2021; Hirsch a Standaert, 2021). Neurozánět u PD zahrnuje jak vrozený imunitní systém, tak adaptivní imunitní systém. protože BBBcompromise související s PD usnadňuje vstup periferních imunitních buněk do CNS (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021).

Dva proteiny receptoru typu Nod (NLR), NLRP3 a NLRC4, jsou součástí vrozeného imunitního systému, jsou aktivátory zánětu v mikrogliích a astrocytech a aktivují kaspázu-1 (Freeman et al., 2017).

Aktivace NLRP3 v mikrogliích pomocí ROS vede k uvolnění prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL-18 (Kam et al., 2020). ROS může také aktivovat NLRC4 v astrocytech, což vede k uvolňování IL-1 a IL-18 také (Lim et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gamil.com