Role neutrofilů u netuberkulózního mykobakteriálního plicního onemocnění

Abstraktní

Netuberkulózní mykobakteriální plicní onemocnění (NTM-PD) je stále více uznávaným globálním zdravotním problémem. Studie naznačují, že neutrofily mohou hrát důležitou roli při kontrole infekce NTM a přispívat k ochranným imunitním reakcím v rané fázi infekce. Tyto buňky jsou však také nepříznivě spojeny s progresí onemocnění a exacerbací a mohou přispívat k patologii, například při rozvoji bronchiektázie. V tomto přehledu diskutujeme o klíčových zjištěních a nejnovějších důkazech týkajících se různých funkcí neutrofilů u infekce NTM.

Nejprve se zaměříme na studie, které implikují neutrofily v časné odpovědi na infekci NTM, a na důkazy uvádějící schopnost neutrofilů zabíjet NTM. Dále uvádíme přehled pozitivních a negativních účinků, které charakterizují obousměrný vztah mezi neutrofily a adaptivní imunitou. Zvažujeme patologickou roli neutrofilů v řízení klinického fenotypu NTM-PD včetně bronchiektázie. Nakonec zdůrazňujeme současnou slibnou léčbu ve vývoji zaměřenou na neutrofily u onemocnění dýchacích cest. Je zapotřebí více poznatků o úloze neutrofilů v NTM-PD, aby bylo možné informovat o preventivních strategiích a terapii zaměřené na hostitele pro tyto důležité infekce.

Netuberkulózní mykobakteriální plicní nemoc (NTM) je infekce způsobená netuberkulózními mykobakteriemi, obvykle u imunokompromitovaných lidí. Proto úzce souvisí s imunitou.

Imunokompromitovaná populace zahrnuje starší osoby, pacienty s respiračními chorobami, jako je bronchitida a bronchiektázie, pacienty s imunosupresivními stavy, jako jsou onemocnění pojivové tkáně, zhoubné nádory nebo transplantace orgánů, a osoby, které dlouhodobě užívají imunosupresivní stavy, jako jsou glukokortikoidy, po dlouhou dobu. .

Nízká imunita může vést k oslabení imunitní odpovědi organismu, který není schopen účinně eliminovat netuberkulózní mykobakteria, a je tak náchylný k netuberkulóznímu mykobakteriálnímu plicnímu onemocnění. Kromě toho může nízká imunita také vést ke zhoršení stavu a vážné případy mohou způsobit komplikace, jako je tuberkulóza.

Proto je u osob s nízkou imunitou nutné co nejvíce zlepšit individuální imunitu, posílit respirační hygienu, zabránit vzniku netuberkulózního mykobakteriálního onemocnění plic. Pokud se objeví relevantní příznaky, vyhledejte včas lékařskou pomoc pro správnou diagnózu a léčbu. Z toho můžeme usuzovat na důležitost imunity. Musíme zlepšit naši imunitu. Cistanche může zlepšit imunitu. Cistanche má také antivirové, protirakovinné a další účinky a může posílit bojovou schopnost imunitního systému a zlepšit obranyschopnost organismu.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Klíčová slova

Neutrofily, granulocyty, netuberkulózní mykobakteria, netuberkulózní mykobakteriální plicní onemocnění, bronchiektázie.

Úvod

Netuberkulózní mykobakteriální plicní onemocnění (NTM-PD) je stále převládající a náročný infekční syndrom, který způsobuje významnou morbiditu, využití zdravotní péče a mortalitu [1].

Přestože existuje více než 170 druhů NTM, většina NTMPD je výsledkem malého počtu těchto environmentálních bakterií, které působí jako lidské oportunní patogeny [2], ale liší se svou patogenitou a odpovědí na léčbu [3, 4]. Běžné druhy způsobující NTM-PD jsou Mycobacterium avium complex (MAC), (nejčastěji pomaleji rostoucí druhy M. avium, M. intracellular a M. chimaera), M. kansasii a M. xenopi a také rychle rostoucí druhy pěstitel M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. Na rozdíl od tuberkulózy, která typicky postihuje mladší lidi bez dalších přidružených onemocnění, se plicní onemocnění NTM běžně vyskytuje u lidí ve věku padesát let nebo starších, kteří mohou mít jiné základní onemocnění, např. bronchiektázie, chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a cystickou fibrózu ( CF) [7–9].

Rozhodnutí o léčbě není jednoduché: zdá se, že někteří pacienti spontánně vyléčí infekci a jiní jsou klinicky stabilní bez léčby po dlouhou dobu [9]. Antimikrobiální terapie je navíc často prodloužená, může být špatně tolerována [10] a nemusí být nutně účinná.

Studie imunitní odpovědi hostitele na NTM se obecně zaměřily na T buňky, cytokiny „pomocné T-1“ a mononukleární fagocyty [11]. I když jsou důležité v ochraně proti NTM [12], jejich role při způsobení nebo prevenci poškození plic je méně přesně definována.

Obecně jsou profesionální fagocyty (neutrofily, makrofágy a dendritické buňky) považovány za obranu první linie proti bakteriálním patogenům. Neutrofilní polymorfonukleární granulocyty jsou nejvýznamnějším buněčným typem v průduškovém lumenu a rychle se rekrutují do míst infekce, když snímají signály z chemoatraktantů, jako je interleukin-8 (IL-8) generované hostitelskými buňkami. Po migraci (chemotaxi) zachycují a zabíjejí napadající patogeny. Je známo, že neutrofily jsou nezbytné pro obranu proti extracelulárním bakteriím [13]. Role neutrofilní odpovědi u NTM-PD však stále není zcela objasněna. Nedávné studie naznačují, že neutrofily mohou pomoci kontrolovat infekci NTM [14, 15]; ačkoli mohou také přispívat k patologii onemocnění souvisejících s NTM, například při rozvoji bronchiektázie [14, 16]. V tomto přehledu diskutujeme roli neutrofilů u netuberkulózního mykobakteriálního plicního onemocnění (NTM-PD) a zkoumáme protichůdné příspěvky neutrofilů u tohoto onemocnění.

Neutrofily a imunita

Mezi antibakteriální funkce neutrofilů patří fagocytóza (požití), degranulace (uvolnění rozpustných antimikrobiálních látek buď do fagozomu nebo extracelulárně) a uvolňování jaderného materiálu ve formě neutrofilních extracelulárních pastí (NET) [17, 18]. Iniciace neutrofilní fagocytózy je významně zvýšena opsonizací bakterií, přičemž opsoniny, například složky komplementu a imunoglobuliny (Ig), pokrývají bakterie a jsou rozpoznávány specifickými povrchovými receptory na neutrofilech, což způsobuje náruživé navázání a spouštění požití.

Obecně platí, že jakmile byla fagocytóza zahájena zapojením opsonických receptorů, internalizace patogenu do fagozomů uvnitř neutrofilu nastane během několika sekund [19].

Následně probíhá fagozomální zrání s intracelulární fúzí granulí a poskytuje neutrofilům jedinečné výhody oproti jiným fagocytům, protože granule obsahují silné baktericidní proteiny. V neutrofilech se nacházejí čtyři skupiny granulí: azurofil (primární), obsahující enzymy, jako je neutrofilní elastáza (NE) a antibakteriální molekuly včetně leukocidinu a lidských neutrofilních peptidů (HNP) 1–3, specifické granule (sekundární), želatinázová granula a sekreční vezikuly, z nichž každý hraje specifickou roli během reakce na infekci [20]. Některé z nich jsou podrobněji diskutovány níže.

NADPH oxidáza ve stěně sekundárních granulí iniciuje oxidační vzplanutí, vedoucí k produkci antimikrobiálních reaktivních kyslíkových meziproduktů (superoxid, peroxid vodíku, kyselina chlorná). Příliv neutrofilů však může být také spojen s patologií prostřednictvím uvolňování těchto cytotoxických obsahů; a pokud jsou neutrofily narušeny, mohou tyto procesy vést k poškození sousedních buněk a poškození tkáně [21, 22].

Neutrofily jsou také profesionální imunitní buňky reagující na bakterie. Toll-like receptory (TLRs) jsou typem receptoru pro rozpoznávání vzorů (PRR), který spouští vrozenou imunitní odpověď snímáním konzervovaných molekulárních vzorů a umožňuje včasnou imunologickou detekci patogenů [23].

Tyto rychlé antimikrobiální funkce neutrofilů dávají získanému imunitnímu systému dostatek času na vyvinutí patogen-specifické imunity, ačkoli, jak bude diskutováno později, chování neutrofilů může ovlivnit získanou imunitní odpověď.

Neutrofilní odpověď na NTM

Vrozené fagocytární imunitní buňky, včetně mononukleárních fagocytů, jako jsou makrofágy, rychle eliminují mykobakterie prostřednictvím fagocytózy a intracelulárního zabíjení a poškození tohoto procesu může predisponovat k rozvoji mykobakteriální infekce [24, 25]. Ačkoli odpověď neutrofilů na NTM je málo studována, předchozí práce navrhovaly, že granulocyty jsou důležitými účastníky obrany hostitele proti mykobakteriím [26, 27] a tyto buňky mohou zabíjet několik druhů mykobakterií [28]. Podílejí se však také na patologii mykobakteriálních onemocnění, jako je tuberkulóza [16, 29], kde jsou dominantní hostitelskou buňkou pro infikování organismů ve sputu, tekutině z bronchoalveolární laváže (BAL) a obsahu dutin u pacientů s plicní TBC [ 14]. Ačkoli je zjednodušující převádět výsledky experimentů založených na Mycobacterium tuberculosis (Mtb) do NTM, přesné údaje o NTM často chybí a v tomto přehledu jsme tam, kde je to nutné, diskutovali o dostupných datech pro Mtb. To zdůrazňuje naléhavou potřebu dalšího výzkumu NTM (a zejména těch druhů, které způsobují většinu lidských nemocí).

Pomocí Mtb, Jones et al. a Majeed a kol. zjistili vysokou účinnost mykobakteriální fagocytózy neutrofily prostřednictvím opsonizace zprostředkované komplementem [30, 31]. Nicméně výsledky in vitro studií Iriny et al. a Lenhart-Pendergrass et al. poukázal na nízkou kapacitu neutrofilů fagocytovat neopsonizovanou M. smegmatis a M. avium [32, 33]. Souhrnně tato data naznačují, že neutrofily jsou schopny fagocytovat mykobakterie, ale to může vyžadovat opsonizaci komplementem nebo imunoglobuliny a může se lišit mezi druhy [33].

Myši s deficitem TLR-2 s infekcí M. avium vykazovaly defektní funkci neutrofilů a následné zhoršení kontroly infekce v jejích raných stádiích [34, 35], což naznačuje potenciálně klíčovou roli neutrofilů v imunitní odpovědi hostitele na NTM. Naopak se ukázalo, že neutrofily mohou přispívat k patologickému šíření infekce spíše než k časnému vymizení u geneticky citlivých myší, i když to závisí na druhu mykobakterií (vyskytuje se u M. avium, ale ne u Mtb [36]). Konkrétně se předpokládá, že neutrofily mohou přenášet mykobakterie na povrch plic [14].

Faldt a kol. uvedli, že NTM (M. avium a M. smegmatis) vyvolaly významně vyšší sekreci TNF, IL‐6 a IL‐8 z aktivovaných neutrofilů než Mtb, což by mohlo naznačovat, že tyto druhy vyvolávají vrozené imunitní reakce, které mohou vést k účinnému odstranění mykobakterií [37].

Tabulka 1 shrnuje studie na myších, které naznačují významnou roli neutrofilů v časné odpovědi na infekci NTM, z nichž některé jsou dále prozkoumány v další části.

Zvířecí modely a lidské genetické studie implikují neutrofily v reakci hostitele na mykobakteriální infekci

Před více než 35 lety Brown a kolegové zdokumentovali interakci mezi neutrofily a mykobakteriemi [42]. Appelberg a kol. následně prokázali hlavní příspěvek neutrofilů k ochraně proti nitrožilně inokulované mykobakteriální infekci při použití monoklonální protilátky (MAb) RB6- 8C5, která vyčerpává granulocyty, zaznamenali vyšší bakteriální růst [38]. Petrofsky a Bermudez použili podobný postup pro depleci neutrofilů a také došli k závěru, že neutrofily poskytují určitou ochranu proti M. avium během časné fáze infekce [35]. Naproti tomu Saunders a Cheers neidentifikovali jasnou protektivní roli myších plicních neutrofilů po inhalační expozici M. avium, navzdory použití podobných experimentálních metod [43].

Studie Goncalvese a Appelberga naznačila, že CXC receptor 2 (CXCR2) může hrát klíčovou roli při získávání neutrofilů po mykobakteriální infekci. Ve srovnání s kontrolními myšmi měly CXCR2 knockout myši podstatně méně neutrofilů v peritoneální dutině během 15-denní intraperitoneální infekce M. avium. Mutace CXCR2 však během 60-denní studie neovlivnila nábor neutrofilů do plic během aterogenní infekce M. avium – což naznačuje, že se může jednat o jev související s místem tkáně [39].

Genová exprese plné krve byla provedena za účelem zkoumání imunitní reakce hostitele na NTM-PD. Nedávná studie zahrnovala 25 pacientů s NTM-PD a 27 kontrol, kteří byli neinfikovaní, ale měli respirační onemocnění. Microarray analýza naznačila, že populace NTMPD měla sníženou expresi 213 genů spojených se signalizací T-buněk, včetně IFN-g. Závažnost lézí na CT hrudníku, plicní dysfunkce a další markery závažnosti onemocnění včetně vysokého počtu neutrofilů byly spojeny se sníženou expresí IFN-g [44].

Souhrnně tyto experimentální důkazy naznačují, že neutrofily hrají důležitou roli v reakci hostitele na infekci NTM, i když nedefinují, co by to mohlo být, nebo zda je to ochranná nebo řídící patologie.

Mohou neutrofily zabít NTM?

Několik studií in vitro (shrnutých v tabulce 2) se zabývalo schopností lidských neutrofilů zabíjet druhy NTM s konsensem, že neutrofily mohou eliminovat – nebo alespoň omezit růst – klinicky důležitých NTM.

Existují omezené klinické důkazy uvádějící citlivost NTM u neutropenických pacientů nebo pacientů s poruchami neutrofilů [44]. U pacientů s hematologickou malignitou však byla neutropenie spojena s diseminovaným NTM (i když ne plicním NTM) [45].

Potenciální cestou, kterou mohou neutrofily zabíjet mykobakteria, jsou lidské neutrofilní peptidy (HNP) 1, 2 a 3. Ty patří do rodiny endogenních kationtových antimikrobiálních a cytotoxických peptidů (defensinů) lokalizovaných v azurofilních granulích. HNP funguje také jako imunomodulační molekula ovlivňující produkci cytokinů i zánětlivé a imunologické odpovědi [46]. Schopnost HNP-1 zabíjet M. tuberculosis byla studována in vitro Miyakawa et al., [47], Sharma et al., [48], Kalita et al., [49] a Martineau et al. al., [50]. Tyto studie naznačují, že neutrofily mohou hrát podstatnou roli ve vrozené rezistenci proti infekci TB prostřednictvím aktivity HNP a že tyto molekuly by mohly být potenciálně základem nových terapeutických přístupů.

Jiná studie však ukázala, že vysoké koncentrace HNP jsou detekovány jak v dýchacích cestách s cystickou fibrózou (CF), tak v dýchacích cestách bez CF bronchiektázie a že tyto inhibují funkci PMN prostřednictvím interference s fagocytózou [51, 52].

Neutrofily přímo ovlivňují vývoj získané imunitní odpovědi na NTM

Neutrofily mohou utvářet adaptivní imunitu a přemosťovat vrozený a adaptivní imunitní systém [58, 59].

Cytokinové sítě hrají významnou roli v buněčně zprostředkované imunitní odpovědi na infekci NTM. Odpověď T buněk proti NTM je regulována produkcí IL-12 po endocytóze mykobakterií vrozenými mononukleárními fagocyty (např. dendritické buňky (DC) a makrofágy). Aktivované CD4 plus T buňky (T-helper 1) a CD8 plus T buňky zase uvolňují IFN, který zvyšuje zabíjení mononukleárními fagocyty a je nezbytný pro obranu hostitele proti mykobakteriím [60, 61]. Proto může být infekce NTM, která překonává počáteční vrozené mechanismy, kontrolována účinnými T1 odpověďmi zprostředkovanými IL-12 a IFN [62].

Genetické mutace v IL-12-IFN dráze například zvyšují náchylnost k infekci NTM; Deficience IFN-R1 a IFN-R2 (autosomálně recesivní i dominantní formy), deficience IL12 a IL12R 1, nedostatek transkripčního faktoru STAT1, nedostatek sirotčího receptoru C (RORC) související s RAR, nedostatek interferonem stimulovaného genu 15 (ISG15), interferon deficit regulačního faktoru 8 (IRF8) a deficit tyrosinkinázy 2 (TYK2) [63–66].

Zejména bylo hlášeno, že defekty v IL-12 a IFN drahách mohou predisponovat k plicním infekcím NTM [67]. Je pozoruhodné, že interleukinem -12-indukovaná produkce IFN z T buněk také aktivuje neutrofily k fagocytóze a/nebo zabíjení NTM [68]. Kromě toho IL-17, IL-21 a IL-22 produkované T-helper 17 CD4 plus T buňkami indukují příliv neutrofilů do zanícených míst onemocnění, což může pomoci zastavit progresi infekce NTM prostřednictvím přímé zabíjení [69–71].

Nábor neutrofilů však může také přispět k negativním účinkům na získanou imunitní odpověď. Studie využívající myší model infekce MAC prokázala, že když je narušena imunita T1, buňky T17 plus vyvolaly nábor neutrofilů, což zřejmě zvyšuje náchylnost k infekci MAC [69]. Zvláště negativní vliv mohou mít mrtvé neutrofily. V modelu plné krve s Mtb narušily nekrotické neutrofily hostitelskou kontrolu růstu mykobakterií a zvýšily imunosupresivní IL-10 i růstové faktory a chemokiny [72]. To může vést k další akumulaci neutrofilů v místě onemocnění: patologický cyklus, který může přispět k nežádoucímu dopadu neutrofilů na výsledek hostitele [16, 73].

„Frustrované“ neutrofily, které uvolňují obsah granulí extracelulárně, by mohly způsobit poškození tkáně a způsobit závažné účinky na diferenciaci a proliferaci T buněk [74–76]. Složky granulí nebo produkce chemokinů neutrofily mohou zprostředkovat supresivní účinek přímo nebo nepřímo na odpovědi T-buněk, inaktivovat cytokiny stimulující T-buňky, např. IL-2 a IL-6, a urychlit vylučování IL-2 a IL-6 cytokinových receptorů na T-buňkách [58, 77–79].

Neutrofilní elastáza například selektivně štěpí IL{0}} receptor a IL{1}} receptor a vede ke snížení exprese kostimulačních molekul dendritickými buňkami, čímž omezuje zrání T buněk a ovlivňuje vývoj T1 odpověď [80]. Down-regulace exprese T buněčných receptorů (TCR) může také nastat po uvolnění arginázy a produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) z neutrofilů [58, 78].

Produkce NET může naopak snižovat práh aktivace T buněk [81], zatímco při depleci neutrofilů během BCG vakcinace myší bylo popsáno zrušení T1-specifických odpovědí [82].

V souhrnu existuje obousměrný vztah mezi neutrofily a získanou imunitní reakcí s chováním neutrofilů, které potenciálně ovlivňuje imunitu zprostředkovanou T buňkami buď pozitivně, nebo negativně v závislosti na imunitním prostředí.

Obrázek 1 shrnuje různé potenciální role neutrofilů u NTM plicního onemocnění.

NTM, neutrofily a humorální imunitní odpověď

Mykobakterie jsou intracelulární organismy, a proto je imunita zprostředkovaná buňkami považována za hlavní složku imunologické obrany hostitele proti těmto bakteriím. Pochopení interakce mezi vrozenou imunitou, imunitou zprostředkovanou protilátkami a buněčnou imunitou je však užitečné pro stanovení strategií (jak léčby, tak vakcín), které by mohly bojovat proti infekci a onemocnění NTM.

Interakce T lymfocytů, B lymfocytů a antigen prezentujících buněk (APC) s neutrofily umožňují neutrofilům modulovat humorální adaptivní imunitu [76]. Aktivované neutrofily mají například roli ve vývoji B-buněk prostřednictvím produkce B-buněčného aktivačního faktoru (BAFF), který je nezbytným cytokinem pro vývoj B-buněk, a faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) [76 , 83]. Recipročně mohou B buňky ovlivňovat aktivitu neutrofilů prostřednictvím produkce protilátek, které opsonizují mykobakteria, a tím zvyšují fagocytózu neutrofilů (diskutované výše).

Ochranný účinek humorální imunitní odpovědi proti mykobakteriálním antigenům byl prokázán na několika modelech využívajících Mtb. Kunnath a kol. popsali příspěvek humorální imunitní odpovědi ke kontrole Mtb [84] a Hamasur et al. prokázali ochranné účinky myší monoklonální protilátky IgG1 proti lipoarabinomannanu (SMITB14) proti tuberkulóze, když byly myši infikovány intravenózně [85]. Zimmermann a kol. prokázali, že IgA (ale ne IgG) protilátky specifické pro různé povrchové antigeny Mtb blokovaly aktivitu Mtb [86]. Není jasné, zda totéž platí pro NTM – a to je oblast, která vyžaduje další zkoumání.

Glykopeptidolipidy (GPL) jsou třídou glykolipidů exprimovaných ve vnější vrstvě několika druhů NTM, včetně MAC a M. abscessus. GPL MAC jsou vysoce antigenní a sérovarově specifické a jsou spojeny s MAC virulencí [87, 88]. K diagnostice onemocnění MAC byl vyvinut a klinicky používán sérologický diagnostický test měřící sérové ​​IgA protilátky proti MAC GPL. Zvýšení hladiny protilátek bylo zaznamenáno u pacientů s NTM-PD způsobenou MAC a nikoli u pacientů s Mtb [89].

Nedávná studie prokázala užitečnost sérologického testování při detekci kultivačně pozitivních případů infekce M. abscessus u pacientů s CF [90]. Test byl založen na detekci IgA proti proteinu M. abscessus, rekombinantní PLC (HPLC) a extraktu TLR2eF. Tato IgA ELISA dokázala odlišit M. abscessus od infekcí M. avium a M. chimaera (ale ne od infekce M. intracellulare) na základě rozpoznání MABC proteinů nebo extraktů, na rozdíl od staršího testu, který je založen na detekci protilátek rozpoznávajících GPL jádrový antigen M. avium [90]. Prevalence infekce NTM u pacientů s CF je v současné době testována v prospektivní studii (číslo klinické studie ID RCB:2017-A00025-48) pomocí obou testů ELISA.

Celkově studie identifikovaly potenciální úlohu antimykobakteriálních protilátek během infekce a argumentují pro další práci, která by pomohla objasnit jejich mechanismy účinku [91–94]. Konkrétně opsonizace mykobakterií zprostředkovaná protilátkami s následným zesílením fagocytózy neutrofily vyžaduje výzkum.

Infekce NTM zahrnují bronchiektázie a kavitaci, přičemž se rozumí, že obě jsou z velké části řízeny neutrofily, se zvláštní úlohou neutrofilní elastázy [95, 96].

MAC a MABC jsou nejrozšířenější druhy způsobující NTM-PD, představující 95 procent případů [97, 98]. MABC infekce, typicky pozorovaná u pacientů s anamnézou plicních onemocnění, jako je cystická fibróza a bronchiektázie, má nejvyšší zaznamenanou úmrtnost mezi rychle rostoucími mykobakteriemi [3, 99–101]. MAC je méně jasně spojena se závažným onemocněním, ale přibližně 35–42 procent pozitivních kultur sputa na MAC představuje NTM-PD [102, 103].

Proč jsou NTM tak variabilně patogenní u lidí, není jasné. To je případ i M. avium, jehož odpověď hostitele je pravděpodobně nejlépe pochopena [104].

Po vstupu do těla se NTM obvykle usazuje v dolních dýchacích cestách a pokud se rozvine klinické onemocnění, projevuje se jako lokalizovaný zánět (onemocnění dýchacích cest, pneumonie, kavitace) [105].

NTM-PD je často pozorována ve spojení s bronchiektáziemi, které mohou předcházet infekci nebo být jejím důsledkem. Obecně řečeno, bronchiektázie může být způsobena základním stavem, jako je CF nebo jiné poruchy ciliární funkce, spojené s imunitní nedostatečností (zejména nedostatkem protilátek), nebo se vyskytuje sekundárně po infekci [106, 107]. Obvykle se projevuje přetrvávajícím produktivním kašlem a je charakterizován zhoršením odstraňování hlenu z dýchacích cest. Hromadění hlenu v poškozených dýchacích cestách plic vytváří příznivé místo pro růst bakterií (včetně NTM), což vede k dalšímu zánětu s následným poškozením a dilatací dýchacích cest, často v pravém středním laloku nebo segmentu linguly. Tato destrukce je obvykle doprovázena klinickými projevy a vytváří „začarovaný kruh“ v důsledku interakce mezi přetrvávající nebo recidivující infekcí a nadměrným zánětem [108].

Neutrofily jsou zodpovědné za poškození dýchacích cest uvolňováním obsahu granulí (zejména lidských NE) během degranulace [109] a jsou silně zapojeny do rozvoje bronchiektázie. Molekuly odvozené z granulí mají antimikrobiální vlastnosti, které pomáhají v boji s infekcí (viz výše), ale mohou také poškodit hostitelské tkáně (vedoucí k dilataci průdušek) [58].

Zánět s dominancí neutrofilů je ústředním rysem patogeneze bronchiektázií. Vysoké hladiny NE v dýchacích cestách jsou spojeny s exacerbacemi a horší plicní funkcí u CF i non-CF bronchiektázie [110].

Některé studie uvádějí vyšší počet neutrofilů ve sputu pacientů s bronchiektáziemi oproti zdravým kontrolám, což koreluje s progresí onemocnění [111–113]. Pacienti s bronchiektáziemi, u kterých je značně zvýšené riziko NTM-PD [114, 115], vykazují „přeprogramování“ neutrofilů v periferní krvi během stabilního stavu a prodloužené přežití neutrofilů se zhoršenou schopností zabíjet a fagocytovat bakterie, čímž se udržují zlé kruh [116, 117]. Zdá se však, že se to zlepší po léčbě antibiotiky [116]. Kromě toho bylo popsáno zhoršení fagocytární schopnosti neutrofilů a produkce ROS v dýchacích cestách s CF [118].

Jakékoli narušení schopnosti neutrofilů fagocytovat a zabíjet bakterie, včetně NTM, by mohlo přispět k udržení bludného kruhu u bronchiektázií [116].

Neutrofily mohou extrudovat obsah svých jader extrudovaný do extracelulárního prostoru jako neutrofilní extracelulární pasti (NET). NET se skládají z chromatinu, histonů a různých neutrofilních granulových proteinů, včetně NE, katelicidinu, katepsinu G a myeloperoxidázy (MPO) [119]. NET se používají k boji proti patogenům v procesu zvaném NETóza, což je typ buněčné smrti [120]. Cytokiny jako IL8, TNF a IFN- mohou indukovat NETózu kromě bakteriálních složek, zejména lipopolysacharidu (LPS) a lipofosfoglykanu (LPG) [121].

NET byly původně identifikovány jako prostředky prevence šíření bakterií zachycením a zabíjením bakterií [120]. Nicméně Nakamura a spol. zjistili, že tvorba NET indukovaná MAC se nepodílela na zabíjení, ale na produkci MMP a IL-8, které podporují progresi plicních infekcí [122]. Kromě toho složky NET, jako je PR3, MPO a NE, aktivované a uvolněné během NETózy, jsou cytotoxické a bylo prokázáno, že způsobují přímé poškození endotelu.

Kromě toho výzkum také ukázal, že plicní NETóza indukovaná IFN typu I může mít přímý dopad na patogenezi TBC u myší citlivých na TBC. Přítomnost NET v nekrotických plicních lézích u pacientů s tuberkulózou také podporuje kauzální roli NETózy v patogenezi TBC [123, 124].

Jiná studie prokázala roli NET v závažnosti onemocnění a léčebné odpovědi u bronchiektázií [125], přičemž množství proteinů asociovaných s NET ve sputu pacientů se liší mezi mírnými a těžkými případy.

Cílení na neutrofily pro léčbu

Ačkoli mohou pomoci kontrolovat NTM během časné infekce, zdá se, že neutrofily mají patogenní roli v bronchiektázii spojené se zavedenou NTM-PD. Některé léčby se proto pokoušely přímo zacílit neutrofily, aby se omezilo další poškození tkáně. Ty se zaměřily na příliv neutrofilů, zbraně neutrofilů a funkci neutrofilů (tabulka 3). Ačkoli v současné době nejsou povoleny žádné strategie cílení na neutrofily [126, 127], několik chronických zánětlivých stavů je – alespoň částečně – řízeno lokální a systémovou úpravou aktivity a počtu neutrofilů. Patří mezi ně astma, ulcerózní kolitida a revmatoidní artritida [128].

V klinickém prostředí jsou terapie, které snižují počet neutrofilů, méně preferované, protože byly spojeny s ohrožením imunity pacienta a zvýšením rizika rekurentních infekcí [129]. Zdá se však, že snížení migrace neutrofilů u pacientů s CHOPN snižuje jejich riziko exacerbací [126, 130].

U bronchiektázií jsou za klíčové faktory považovány neutrofilní záněty a dysfunkční zabíjení patogenů (viz výše). I když bylo prokázáno, že NE ve sputu je užitečným markerem bronchiektázie během stabilizovaného stavu i exacerbací, léčba bronchiektázie inhibicí NE je stále v rané fázi [131] – i když to bylo navrženo pro pacienty s CHOPN a CF pomocí selektivního NE inhibitoru AZD9668 [131–133].

Nedávná klinická studie brensocatibu, inhibitoru dipeptidylpeptidázy 1 (DPP-1), prokázala vztah mezi aktivitou a množstvím neutrofilních serinových proteáz a prognózou u pacientů s necystickou bronchiektázií. Byla nalezena silná souvislost mezi nedetekovatelnými hladinami neutrofilní elastázy ve sputu a redukcí plicních exacerbací [134].

Existují některé terapie, které mohou nepřímo ovlivnit funkci neutrofilů; Prezzo a kol. zjistili, že intravenózní substituční terapie imunoglobulinem (IVIg) pro defekty protilátek ovlivnila aktivaci neutrofilů snížením koncentrace IL{0}} v séru, expresí jeho receptoru CXCR1 a uvolňováním elastázy neutrofilů. Tato studie naznačila, že snížení IL-8/CXCR1 po infuzi IVIg může hrát ochrannou roli u zánětu zprostředkovaného neutrofily [135]. Nedávno Hitoshi a spol. identifikovali, že anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoklonální IgM, TMDU3 a LA066, významně inhibovaly fagocytózu Mycobacterium avium lidskými neutrofily a že mykobakteriální zátěž byla snížena v přítomnosti neutrofilů a anti-LAM IgM (i když v nepřítomnosti jiných opsoninů). Tyto monoklonální protilátky (mAb) zaměřené na mannanové jádro byly proto navrženy jako potenciální terapie zaměřené na aberantní nebo nadměrné imunitní reakce spojené s neutrofily [136].

Vzhledem k často slabé reakci a značné toxicitě pozorované u antimikrobiálních terapií zaměřených proti NTM existuje naléhavá potřeba nových možností léčby.

Závěry

Souhrnně, dostupné důkazy naznačují, že neutrofily mohou přispívat k časnému odstranění infekce prostřednictvím fagocytózy a zabíjení, ale mohou také šířit bacily do vzdálených míst. Neutrofily mohou ovlivnit (pozitivně nebo negativně) vývoj získaných imunitních odpovědí. U již zavedených onemocnění přispívají neutrofilní produkty k poškození dýchacích cest, a jsou proto vhodnými cíli pro terapii řízenou hostitelem. V současné době je mnoho důkazů extrapolováno z výzkumu Mtb, který nemusí být vhodným modelem pro NTM, a druhy NTM se od sebe liší. K úplné charakterizaci různých funkcí neutrofilů u NTM plicního onemocnění je zapotřebí dalšího výzkumu.

Potvrzení

Rádi bychom poděkovali našim pacientům s netuberkulózním mykobakteriálním onemocněním, kteří nás za ta léta tolik naučili.

Autorské příspěvky

MA provedl rešerši literatury a navrhl rukopis. ML a DML pomáhali s psaním rukopisu. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Financování

MA je financováno ze stipendia King Saud University, které nabízí saúdská vláda.

Dostupnost dat a materiálů

Nelze použít.

Prohlášení

Etický souhlas a souhlas s účastí

Nelze použít.

Souhlas se zveřejněním

Nelze použít.

Konkurenční zájmy

Autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.

Reference

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Zátěž plicního netuberkulózního mykobakteriálního onemocnění ve Spojených státech. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et al. Pokyny British Thoracic Society pro léčbu netuberkulózního mykobakteriálního plicního onemocnění (NTM-PD). Hrudník. 2017;72(Suppl 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F a kol. Oficiální prohlášení ATS/IDSA: diagnostika, léčba a prevence netuberkulózních mykobakteriálních onemocnění. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Měnící se epidemiologie plicních netuberkulózních mykobakteriálních infekcí. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Netuberkulózní mykobakteriální plicní infekce. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Diagnostika netuberkulózního mykobakteriálního plicního onemocnění (NTM-PD): moderní výzvy. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Netuberkulózní mykobakteriální infekce u imunosuprimovaných hostitelů. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G a kol. Charakterizující netuberkulózní mykobakteriální infekci při bronchiektázii. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et al. Faktory ovlivňující zahájení léčby plicní netuberkulózní mykobakteriální infekce u HIV negativních pacientů; multicentrická observační studie. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Medikace a monitorování u netuberkulózních mykobakteriálních infekcí. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Proč já, proč teď?" Použití klinické imunologie a epidemiologie k vysvětlení toho, kdo dostane netuberkulózní mykobakteriální infekci. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holandsko SM. Citlivost hostitele k netuberkulózním mykobakteriálním infekcím. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et al. IgA zesiluje NETózu a uvolňování neutrofilních extracelulárních pastí polymorfonukleárními buňkami prostřednictvím Fc receptoru I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH a kol. Neutrofily jsou převládající infikované fagocytární buňky v dýchacích cestách pacientů s aktivní plicní TBC. Hruď. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et al. Usmrcování neutrofilů Mycobacterium abscessus intra- a extracelulárními mechanismy. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ a kol. Neutrofilie nezávisle předpovídá smrt u tuberkulózy. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulární imunita: setkání hostitel-patogen v krevních cévách. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Funkce neutrofilů: od mechanismů k onemocnění. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosome maturation: aging gracefully. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofilní granule a sekreční váčky při zánětu. Infikují mikroby. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Strukturní organizace neutrofilní NADPH oxidázy: fosforylace a translokace během primingu a aktivace. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com