Nadměrná exprese hypoxií indukovatelného faktoru 1 u Hidradenitis suppurativa: Spojení mezi deviací imunity a metabolismem

Abstraktní

Hypoxií indukovatelný faktor-1 (HIF-1) je hlavním transkripčním faktorem glykolýzy, diferenciace Th17 buněk a suprese regulačních T buněk. V kůži a séru pacientů s psoriasis vulgaris byla hlášena zvýšená exprese HIF-1, zatímco exprese HIF-1 v kůži a séru pacientů s hnisavou hidradenitis (HS) nebyla dosud studována . Cílem studie je prokázat, zda hraje roli HIF-1 v patogenezi hidradenitis suppurativa a její vztah k závažnosti HS. Do studie bylo zařazeno 20 pacientů trpících hidradenitis suppurativa. Punch biopsie byly odebrány z kůže lézí pro stanovení exprese HIF-1 pomocí imunohistochemického barvení a exprese genu HIF-1 pomocí kvantitativní reverzní transkripce PCR v reálném čase. Kvantifikace koncentrace proteinu HIF{10}} byla provedena pomocí enzymatického imunosorbentního testu. Jako kontroly sloužilo dvacet sociodemograficky zkřížených zdravých dobrovolníků.

Zjistili jsme zvýšené hladiny HIF v séru-1. Důkazy odvozené z literatury naznačují, že hlavní klinické spouštěcí faktory HS, obezity a kouření jsou spojeny s hypoxií a zvýšenou expresí HIF-1. Prozánětlivé cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-a, prostřednictvím upregulace nukleárního faktoru 휅B zvyšují expresi HIF-1. HIF-1 hraje důležitou roli v proliferaci keratinocytů, zejména u keratinocytů anagenního vlasového folikulu, který vyžaduje hojnou glykolýzu, aby poskytl dostatek prekurzorových molekul pro biosyntetické dráhy. Metformin prostřednictvím inhibice mTORC1 a také adalimumabu zeslabuje expresi HIF-1, klíčového mediátoru mezi deviací imunity řízenou Th17- a hyperproliferací keratinocytů. U psoriázy naše studie identifikuje HS jako HIF{10}}způsobené zánětlivé kožní onemocnění a nabízí nový důvod pro prevenci a léčbu HS tím, že se zaměřuje na nadměrnou expresi HIF{11}}.

Zvýšené hladiny v séru obvykle znamenají, že tělo nastavuje specifickou imunitní odpověď. Imunitní systém produkuje protilátky proti patogenům, jako jsou viry a bakterie, které napadají tělo. Když je tělo vystaveno patogenům, imunitní systém rozpoznává a produkuje protilátky, které se uvolňují v krvi a napadají patogeny, čímž jim brání v další infekci těla.

Zvýšené hladiny v séru proto mohou naznačovat, že imunitní systém funguje k obraně proti napadajícím patogenům. Příliš vysoké hladiny v séru však mohou také vést k problémům, jako jsou autoimunitní onemocnění. Proto při studiu vztahu mezi sérovými hladinami a imunitou je třeba vzít v úvahu více faktorů a provést komplexní posouzení. Proto je potřeba dbát na zlepšení imunity. Cistanche dokáže výrazně zlepšit imunitu. Cistanche je bohatá na různé antioxidační látky, jako je vitamín C, karotenoidy atd. Tyto složky dokážou vychytávat volné radikály, snižovat oxidační stres a zlepšovat imunitu. odolnost systému.

Klikněte na zdravotní přínosy cistanche

Klíčová slova

Glykolýza · Hidradenitis suppurativa · Hypoxií indukovatelný faktor 1 · Proliferace keratinocytů · Th17 buňky.

Úvod

Hidradenitis suppuration (HS) je chronické invalidizující zánětlivé kožní onemocnění charakterizované bolestivými, hluboko uloženými noduly, abscesy, sinusy a jizvami s dosud nejistou etiopatogenezí [1, 2]. Většina pacientů s HS jsou sporadické případy, zatímco familiární HS tvoří 3,2–35,8 procent pacientů s HS [3, 4]. Klinické zkušenosti ukazují, že HS je u geneticky predisponovaných jedinců spouštěna environmentálními inzulty. Obezita a kouření cigaret patří mezi nejdůležitější spouštěcí faktory [5]. Zvýšená aktivita mechanistického cíle rapamycinového komplexu 1 (mTORC1) byla pozorována v kůži HS [6], psoriatické epidermis [7, 8], obezitě a diabetes mellitus [9, 10] a je považována za potenciální souvislost mezi odchylkami metabolismu a imunitou u HS [11–13].

Zejména hypoxií indukovatelný faktor-1a (HIF-1a) je následným efektorem mTORC1 [14]. Nadměrná aktivace mTORC1 řídí Th17 buňkami indukovanou expresi interleukinu 17 (IL-17) [15, 16]. Dráha IL-17 hraje klíčovou roli v patogenezi HS a psoriázy [17–21]. HS je charakterizována dysregulací Th17 a regulačních T (Treg) buněk [21], pozorovanou také u jiných autoimunitních komorbidit HS [19]. Zejména HIF-1 přímo podporuje vývoj Th17 prostřednictvím transkripční aktivace orphan receptoru t souvisejícího s kyselinou retinovou (ROR t), klíčového transkripčního faktoru, který řídí diferenciaci buněk Th17 [22, 23]. Naproti tomu HIF-1 omezuje diferenciaci a funkci Treg buněk vazbou na FoxP3 zacílenou na degradaci [22, 23]. HIF-1 hraje klíčovou roli v metabolickém přeprogramování při zánětu [24] a řídí aktivaci makrofágů, neutrofilů a dendritických buněk, čímž vytváří prozánětlivé mikroprostředí v autozánětlivých lézích [25].

HIF-1 je hlavním transkripčním faktorem hypoxie a glykolýzy [26, 27]. Glykolýza je preferovaným zdrojem energie a dostupnosti biosyntetických prekurzorů pro vysoce proliferující buňky včetně buněk Th17 [28], psoriatických keratinocytů [29, 30] a buněk anagenních vlasových folikulů [31–33]. Perilezní kůže HS vykazuje mírnou psoriasiformní hyperplazii [34]. U HS byla pozorována nadměrná proliferace keratinocytů vnější kořenové pochvy [35, 36].

Upregulovaná exprese HIF-1 byla detekována v kůži a séru pacientů s psoriázou [37, 38] a dalšími zánětlivými onemocněními zprostředkovanými Th17- [25]. U HS jsou obezita a kouření přitěžujícími faktory podporujícími psoriázu [39, 40]. Proto nás zajímalo, zda je HIF-1 také nadměrně exprimován v kůži a séru pacientů s HS a zda HIF-1 může spojovat obezitu a kouření s dysregulací imunity vyvolanou buňkami Th17 a hyperproliferací infundibulárních keratinocytů.

Materiály a metody

Pacienti

Tato studie zahrnovala 20 pacientů trpících hidradenitis suppurativa a 20 sociodemograficky zkřížených zdravých kontrol. Všichni účastníci se rekrutovali z Dermatologické ambulance Alexandrijské hlavní fakultní nemocnice. Od všech pacientů a kontrol bylo získáno schválení etickou komisí a také písemný informovaný souhlas. Všechny postupy byly v souladu s etickými standardy institucionálního a/nebo národního výboru pro výzkum a Helsinskou deklarací z roku 1964 a registrovány u IRB č.: 00012098, FWA č.: 00018699. Pacienti s jinými průvodními lézemi v nemocné oblasti, pacienti, kteří byli léčených pro HS během posledních 6 měsíců a těhotné a kojící ženy byly vyloučeny. Pacienti byli podrobeni úplné anamnéze a všeobecnému lékařskému a dermatologickému vyšetření. Závažnost HS byla odstupňována podle Hurleyho systému: stadium I: solitární nebo mnohočetná, izolovaná tvorba abscesu bez jizev nebo sinusových cest; stadium II: recidivující abscesy, jednotlivé nebo mnohočetné široce oddělené léze s tvorbou sinusového traktu; stadium III: difuzní nebo široké postižení, s mnohočetnými vzájemně propojenými sinusovými trakty a abscesy [41].

Biopsie kůže

Postup byl vysvětlen všem pacientům. Z kůže lézí pacientům byla odebrána jedna 5 mm děrná biopsie (pro imunohistochemickou studii) a dvě 2,5 mm děrovací biopsie (pro ELISA a PCR). Byly odebrány tři 5mm biopsie normální kůže od kontrolních subjektů, které podstupovaly chirurgické zákroky v oblasti třísel, přijaté z oddělení plastické chirurgie.

Histopatologie a imunohistochemie

Všechny vzorky byly připraveny pro imunohistochemické barvení pomocí myší anti-lidské monoklonální HIF-1 protilátky [42]. Imunohistochemické barvení bylo provedeno metodou značeného komplexu streptavidin–biotin. Primární protilátka: HIF-1 -protilátka (Affinity biosciences cat # AF1009), konjugát streptavidin–HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) byl připraven podle podle pokynů výrobce byl připraven pracovní roztok DAB z předloženého zásobního roztoku DAB (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) v koncentraci 1 mg/ml. HIF-1 pozitivita byla zvažována, když bylo identifikováno jak nukleární, tak cytoplazmatické barvení. Vypočítaná obrazová analýza za použití Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) pro semikvantifikaci počtu pozitivně obarvených zánětlivých buněk v biopsii celé tkáně o celkovém počtu zánětlivých buněk byla vypočtena a vyjádřena jako procento.

Celkové intenzity barvení s HIF{{0}} monoklonálními protilátkami byly hodnoceny pomocí analýzy digitálního obrazu pomocí počítačově podporovaného světelného mikroskopu. Obraz každého diapozitivu byl zachycen pomocí objektivu 400×. Snímky byly prohlíženy a zaznamenány pomocí mikroskopu Olympus (Olympus, Centre Valley, PA, USA) vybaveného bodovou digitální kamerou (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, USA) a softwarem MATLAB (MathWorks, Natick, MA, USA). Průměrné hodnoty každé reakce byly založeny na průměrném počtu pixelů. Integrita intenzity barev byla založena na pravděpodobnosti přechodu na úrovni šedé v digitalizovaných snímcích z tmavé do světlé. Celková intenzita barvení sklíček obarvených HIF-1 monoklonální protilátkou byla hodnocena podle jaderné nebo cytoplazmatické exprese na 0, pokud byla intenzita barvení<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50procentní intenzita zbarvení [37].

Enzymově vázaný imunosorbentní test

Pro přípravu séra se odebrala celá krev a nechala se srazit tak, že se nechala v klidu při pokojové teplotě. To trvalo 10–20 minut. Sraženina byla odstraněna odstředěním při 2000–3000 otáčkách za minutu po dobu 20 minut. Kožní biopsie byly konzervovány při -80 stupních. Po stanovení hmotnosti vzorku a přidání PBS, pH 7,4, byly vzorky homogenizovány ručně nebo mlýnky a nakonec centrifugovány po dobu 3 minut při rychlosti 10 000 otáček za minutu, aby se odstranil supernatant. Souprava ELISA (Abcam, ab171571) byla určena pro stanovení koncentrací proteinu HIF-1 v séru a tkáni. Protilátky značené enzymem byly přidány po dobu inkubace 60 minut při 37 stupních. Po promytí destiček a přidání roztoků chromogenu A a B byly změřeny hodnoty optické hustoty (OD) pro výpočet koncentrací HIF-1 proteinu ve vzorcích [37].

Kvantitativní reverzní transkripce real-time PCR

Celková RNA byla extrahována z 10 mg kožní tkáně po lýze a homogenizaci za použití silikátové gelové techniky poskytované sadou RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. Koncentrace a čistota RNA byly měřeny při 260, 280 a 230 nm pomocí spektrofotometru NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, USA). Poměr A260/A280=1.8–2.1 a A260/A230=1.8–2.1 označuje vysoce čistou RNA. Celková RNA byla reverzně transkribována do cDNA pomocí vysokokapacitního kitu pro reverzní transkriptázu (Applied Biosystems™, USA, katalogové č. 4368814). K detekci exprese genu HIF-1 ve vzorcích tkáně byly primery spárovány se sekvencemi mRNA cílových genů (software NCBI Blast). GADPH byl použit jako provozní gen [44]. PCR amplifikace byla provedena v reakčním objemu 25 ul včetně SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) s použitím detektoru sekvence ABI 7900 (Applied Biosystems). Reakce byla provedena do 10 minut od počátečního stupně, aby se aktivovala DNA polymeráza, následovalo 40 cyklů při 95 stupních po dobu 15 s a 60 stupních po 1 minutu. Tvorba jednoho produktu byla potvrzena analýzou teploty tání a srovnávací CT metoda byla použita pro výpočet relativní genové exprese s GADPH jako endogenní kontrolou. Pro statistickou analýzu hodnot CT byla použita metoda 2−ΔΔCT pro každý specifický primer a real-time PCR [45].

Výsledek

Údaje o pacientech

Skupina pacientů s HS zahrnovala 15 mužů a 5 žen. Jejich průměrný věk byl 26,10±6,10 let, zatímco kontroly zahrnovaly 14 mužů a 6 žen. Jejich průměrný věk byl 25,65 ± 4,59 let. V pohlaví a věku nebyl žádný významný rozdíl. Průměrná doba trvání onemocnění byla 12,0±9.{15}} měsíců. Pacienti měli významně vyšší BMI ve srovnání s kontrolami. Průměrný BMI ve skupině HS byl 29,49±4,56 kg/m2, zatímco BMI v kontrolní skupině byl 26,74±3,10 kg/m2 (tabulka 1). Ve stádiu Hurley bylo 25 procent (5 pacientů) ve stádiu I, 45 procent (9 pacientů) ve stádiu II a 30 procent (6 pacientů) ve stádiu III. Bylo zjištěno, že klinický staging HS má významný vztah k délce trvání HS a BMI pacientů, ale žádný významný vztah k pohlaví, věku nebo kouření (tabulka 2).

Imunohistochemická detekce HIF‑1 v kůži s HS lézí

Intenzita skvrn ve skupině HS (35 procent skóre plus 1, 35 procent skóre plus 2, 30 procent skóre plus 3) byla významně vyšší ve srovnání s kontrolní skupinou (20 procent skóre 0; 80 procent skóre plus 1) (Stůl 1). Obrázek 1 a tabulka 2 ukazují reprezentativní imunohistochemickou expresi HIF-1 o Hurleyho stagingu (obr. 1a–e). Zvýšené imunitní barvení HIF-1 zánětlivého infiltrátu bylo možné pozorovat kolem Hurleyova stádia, zatímco Obr. 1f představuje imunohistochemickou expresi HIF-1 u kontrol.

Koncentrace proteinu HIF‑1 v kůži HS lézí

Kožní protein HIF{0}} v kůži lézí pacientů s HS (3205,4±473,2 pg/ml) byl významně zvýšen ve srovnání se zdravými kontrolami (1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Sérové ​​koncentrace HIF‑1

Průměrné sérové ​​hladiny HIF{0}} u pacientů s HS (5149,1±587,6 pg/ml) byly významně zvýšeny ve srovnání s kontrolní skupinou (2580,4±562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Diskuse

Naše studie je prvním výzkumem, který ukazuje zvýšenou expresi HIF-1a v kůži lézí pacientů s HS. V normální lidské kůži je exprese HIF-1 proteinu nízká a fokální v epidermis na rozdíl od vlasových folikulů, mazových žláz a potních žláz, kde je HIF-1 hojně exprimován [37]. Upregulované exprese HIF-1 byly detekovány u psoriasis vulgaris [37, 38, 46–48] a dalších autozánětlivých onemocnění souvisejících se zánětem zprostředkovaným Th17- [25, 49–51]. HIF-1 hraje klíčovou roli v diferenciaci Th17 buněk [22, 23]. HS vykazuje hyperproliferaci keratinocytů ORS [35, 36] a je spojena s autoimunitou zprostředkovanou Th17- [17–19, 52, 53].

HIF-1a je klíčovým transkripčním faktorem glykolýzy [54, 55], který je nezbytný pro zrychlenou proliferaci buněk [26]. HIF-1 -indukovaná glykolýza byla spojena s proliferací keratinocytů u psoriasis vulgaris [29, 30, 47]. Je pozoruhodné, že lidský vlasový folikul je intenzivně zapojen do aerobní glykolýzy [32, 33] a vykazuje vysokou expresi HIF-1a [37]. Patogenní roli HIF-1a v HS podporuje naše pozorování zvýšené exprese HIF-1a v kůži lézí HS spojené s pozitivní korelací s Hurleyho stagingem (tabulka 2). Analogicky k psoriáze [38] jsme u našich pacientů s HS našli také významně zvýšené sérové ​​hladiny HIF{16}}a ve srovnání se zdravými kontrolami. U psoriázy vykazovaly vysoké sérové ​​hladiny HIF-1 korelaci s nadměrnou expresí IL-6 [38]. IL-6 prostřednictvím signalizace STAT3 zvyšuje expresi HIF-1 [22].

U psoriázy vykazují lidské dermální mikrovaskulární endoteliální buňky zvýšenou angiogenezi a migraci [56]. V dermis lézí HS oblastí s chronickým zánětem byla také pozorována zvýšená neovaskularizace [57, 58]. Zvýšená exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) byla popsána u psoriázy a HS [59]. HIF-1 je hlavním regulátorem angiogeneze a podílí se na tvorbě vaskulatury synergickými korelacemi s jinými proangiogenními faktory včetně VEGF [60].

Translační důkazy naznačují, že nadměrná exprese HIF{{0}} signalizace souvisí s obezitou a kouřením, klíčovými klinickými spouštěcími faktory HS. Ukázalo se, že zvýšená spotřeba kyslíku adipocyty při obezitě zvyšuje expresi HIF-1 [61]. Na rozdíl od zvýšených hladin HIF-1 proteinu u pacientů s HS jsme pozorovali snížené hladiny HIF-1 mRNA, neočekávané zjištění, které však dobře zapadá do pozorování v lidských endoteliálních buňkách vystavených chronické hypoxii, která progresivně snižuje HIF-1 mRNA, zatímco hladiny HIF-1 proteinu rychle vrcholí po hodinách a poté pomalu klesají [62, 63]. Pozoruhodné je, že mikroRNA-21 (miR21) je upregulována v tukové tkáni obézních a diabetických subjektů [64–66]. Byla pozorována významná nadměrná exprese miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b a miR{18}}a v kůži s HS lézí ve srovnání se zdravými kontrolami [67]. Je zajímavé, že miR-21 cílí a tím zeslabuje expresi VHL mRNA [68–71]. MiR-146a je upregulován NFκB a cílí na 3´UTR signálních proteinů vrozených imunitních odpovědí [72] a také na HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a je další upregulovaná miR související s obezitou a diabetem [74–78]. Zejména HIF1AN, gen kódující FIH-1, je přímým cílem miR-148a, miR-31 a miR-125, které všechny inhibují HIF-1 transaktivace (TargetScanHuman, verze 8.0).

Chronická expozice cigaretovému (CS) kouři vyvolává systémovou hypoxii [79] Extrakt CS také zvýšil expresi miR-21 a HIF{2}}a v buňkách lidského bronchiálního epitelu (HBE) [80]. Buňky HBE uvolňují exozomy obohacené miR-21-po expozici CS zvyšující HIF{5}} signalizaci prostřednictvím cílení na pVHL [81, 82]. Další důkazy potvrzují, že CS aktivuje HIF-1a [83, 84]. Nikotin zvýšil expresi HIF{11}} v buňkách nemalobuněčného karcinomu plic [85]. Benzo(a)pyren, složka CS extraktu [86], zvyšuje vazebnou schopnost HIF-1 na HIF-1 protein [87]. CS a hypoxie zvyšují oxidační stres a produkují reaktivní formy kyslíku, které indukují autoreaktivní prozánětlivé T buňky a snižují aktivitu Treg buněk [88].

Je zajímavé, že nedostatek vitaminu D byl opakovaně potvrzen u pacientů s HS a souvisel se závažností onemocnění [89–93]. Vitamin D má inhibiční účinky na mTORC1 [94, 95], který podporuje syntézu HIF-1a [14]. Suplementace vitaminem D snížila aktivitu mTORC1 a snížila hladiny HIF-1a mRNA u podskupin CD4 plus T buněk u obézních myší indukovaných dietou s vysokým obsahem tuku [96]. Za zmínku stojí, že signalizace vitaminu D/VDR zvyšuje transkripci VHL [97].

Prozánětlivé cytokiny, jako je IL-17A, tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a) a převážně IL-1, jsou výrazně zvýšeny v kůži lézí HS [98]. IL-1 upreguluje genovou expresi závislou na HIF-1a a HIF-1a [99, 100]. Inhibice IL-1 anakinrou prokázala terapeutické účinky u těžké HS [101]. V buňkách HepG2 IL-1 neovlivnil expresi reportérového genu v normoxii, zatímco během hypoxie IL-1 amplifikoval aktivitu reportérového genu HIF-1 o 25 procent ve srovnání se samotnou hypoxií [102]. HIF-1a byl identifikován jako cílový gen NF-κB spojující hypoxii, zánět a oxidační stres [103–106]. NF-kB upregulovaný prostřednictvím TNFa přímo zvyšuje expresi HIF-1 mRNA a proteinu evolučně konzervovaným způsobem [107]. Nedávno bylo u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE) prokázáno, že IL-17A rekrutuje IL-1 -vylučující myeloidní buňky, které připravují patogenní buňky δT17 a Th17 [108], zatímco myši s HIF-1 - deficitní T buňky jsou odolné vůči indukci Th17-dependentní EAE [23]. Tato data podtrhují důvěrné přeslechy mezi prozánětlivými cytokiny a HIF-1 signalizací, která může mít také dopad na patogenezi HS.

Sekvenování jednobuněčné RNA odhaluje buněčné a transkripční změny spojené s polarizací makrofágů M1 v HS související se zvýšenou expresí HIF-1a [109]. HIF-1a hraje klíčovou roli v indukci glykolýzy makrofágů a aktivaci prozánětlivé polarizace M1 [110]. V polarizovaných makrofázích M1 je HIF-1a zodpovědný za trvalou produkci IL-1 [111].

Nedávné důkazy naznačují, že glykolýza je koordinována signalizací Notch i HIF{0}} [112]. Notch intracelulární doména (ICD) zvyšuje nábor HIF-1a do jeho cílových promotorů [113]. HIF-1 stabilizuje signalizaci Notch [114–116]. Nadměrně exprimovaná signalizace Notch/PI3K/AKT [3] a mTORC1 u HS [6] tak může dále posílit genovou regulaci zprostředkovanou HIF-1- u HS.

Infundibulární hyperkeratóza s následným ucpáním folikulů v intertriginózních oblastech kůže může vést k duktální hypoxii, komedogennímu mechanismu vyvolanému HIF-1a, který byl dříve navržen v patogenezi akné [117, 118]. Hyperbarická oxygenoterapie (HBOT) zlepšuje HS a zvyšuje účinnost adalimumabu a ustekinumabu [119–121]. Ve vybraných experimentálních modelech snížila HBOT expresi HIF-1a [122–124].

V poslední době je zájem o antidiabetikum metformin pro léčbu HS [125–130]. Metformin nejen zeslabuje aktivitu mTORC1 [131], ale snižuje i expresi HIF-1a [132–137]. Inhibice mTORC1 rapamycinem (sirolimus) rovněž zlepšila klinický průběh HS [138].

Celkově naše studie poskytuje důkazy o zvýšené expresi lezionálního HIF-1proteinu u pacientů s HS, která koreluje s Hurleyovým stadiem (tabulky 2, 4). Autoimunitní patogenezí psoriázy [37] jsme pozorovali zvýšenou expresi HIF-1a proteinu v HS, který oba sdílí zvýšenou signalizaci HIF-1a a IL-17 (obr. 3). Existují přesvědčivé důkazy, že HIF-1a je dysregulovaný hlavní transkripční faktor patogeneze HS, což vysvětluje (1) zvýšenou glykolýzu řízenou HIF-1a s hyperproliferací keratinocytů, (2) zvýšený HIF-1 a/ROR t-zprostředkovaná diferenciace Th17 buněk se zvýšenou produkcí IL-17, (3) snížená diferenciace Treg buněk degradací FoxP3 zprostředkovanou HIF-1a, (4) zhoršení HS obezitou a kouřením, klíčové spouštěcí faktory HS, které zvyšují signalizaci HIF. Lesionální nerovnováha v HIF-1 signalizaci je v centru narušené proliferace infundibulárních keratinocytů a Th17 buněk v patogenezi HS. Farmakologické cílení HIF-1a může být slibným přístupem k léčbě HS, jak již bylo navrženo pro psoriázu a další autoimunitní poruchy [48, 50, 139, 140].

Autorské příspěvky

BM navrhl studii a zabýval se výzkumnou otázkou. BM a NA napsali rukopis. OS, RG, DM, SA, NE a NA stejně přispěly ke zpracování vzorků, imunofluorescenčnímu značení a statistické analýze dat. Všichni autoři schválili konečnou verzi rukopisu.

Financování

Financování s otevřeným přístupem poskytuje The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) ve spolupráci s The Egyptian Knowledge Bank (EKB). Žádný.

Dostupnost dat

Všechna data analyzovaná v této studii jsou zahrnuta v publikovaném článku jako Dataset S1 a Dataset S2.

Reference

1. Kozera EK, Frew JW (2022) Patogeneze hidradenitis suppurativa: vyvíjející se paradigmata v komplexní nemoci. Dermatol Rev 3:39–49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Etiologie a patogeneze hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999-1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Zvýšený expresní profil NCSTN, Notch a PI3K/AKT3 u hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Výzkum mutací genového komplexu gama-sekretázy v německé populaci s Hidradenitis suppurativa označuje komplexní polygenní dědictví. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Vývoj a počáteční ověření HS-IGA: nové globální hodnocení zkoušejícího specifického pro hidradenitis suppurativa pro použití v intervenčních studiích. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Savčí cíl rapamycinu, inzulínová rezistence a hidradenitis suppurativa: možná metabolická smyčka. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631–1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Mechanistický cíl rapamycinového komplexu 1 se podílí na psoriáze a je regulován anti-TNF léčbou. Exp Dermatol 26:325–327

8. Buerger C (2018) Epidermální signalizace mTORC1 přispívá k patogenezi psoriázy a mohla by sloužit jako terapeutický cíl. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Upstream signalizace mTORC1 a jeho hyperaktivace u diabetu 2. typu (T2D). BMB Rep 50:601–609 (chyba v: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Savčí cíl signalizace rapamycinového komplexu 1 (mTORC1) v energetické bilanci a obezitě. Physiol Behav 97:520–524

11. De Vita V, Mělník BC (2018) Aktivovaná signalizace mTORC1: společná hnací síla diabetu 2. typu a hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Mělník BC (2019) mTORC1 na křižovatce metabolismu a imunity u hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33:e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 a mTORC2 jako regulátory buněčného metabolismu v imunitě. FEBS Lett 591:3089–3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulace mTORC1 a její dopad na genovou expresi ve zkratce. J Cell Sci 126:1713–1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Role PI3K/Akt a mTOR komplexů v diferenciaci Th17 buněk. Ann NY Acad Sci 1280:30–34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) Signalizace mTORC1 a exprese IL-17: definování cest a možných terapeutických cílů. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 u zánětlivých kožních onemocnění psoriáza a hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

18. Frew JW (2022) Autoprotilátkami zprostředkované makrofágové reakce poskytují chybějící spojení mezi vrozenou a adaptivní imunitní dysfunkcí u hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 142:747-749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Pomocník 17 buněčná/regulační nerovnováha T-buněk u hidradenitis suppurativa/acne inversa: souvislost s disekcí vlasových folikulů, obezitou, kouřením a autoimunitními komorbiditami. Br J Dermatol 179:260-272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 u zánětlivých kožních onemocnění psoriáza a hidradenitis suppurativa. Clin Exp Immunol 201:121–134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa je charakterizována dysregulací buněčné osy Th17: Treg, která je korigována anti-TNF terapií. J Invest Dermatol 137:2389-2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Kontrola rovnováhy T(H)17/ T(reg) hypoxií indukovatelným faktorem 1. Cell 146:772–784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) Glylytická dráha závislá na HIF1alfa organizuje metabolický kontrolní bod pro diferenciaci buněk TH17 a Treg. J Exp Med 208:1367-1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 a metabolické přeprogramování při zánětu. J Clin Invest 126:3699-3707

For more information:1950477648nn@gmail.com