Vliv evoluce antigenu a původního antigenního hříchu na imunitu SARS-CoV-2

Imunita proti SARS-CoV-2 a vyvolání paměti při expozici variantním virům

Vznik těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vyústil v pandemii koronavirového onemocnění 2019 (COVID-19) (1). Příznaky jsou obecně mírné a obecné pro respirační infekce, včetně horečky, kašle a myalgie (2). U některých pacientů s COVID-19 se však rozvinou závažnější onemocnění, jako je syndrom akutní respirační tísně, které jsou spojeny s vysokou úmrtností (3–5). V současné době licencované vakcíny nabízejí silnou ochranu před závažným COVID{10}} u naivních imunokompetentních jedinců infikovaných původními kmeny SARS-CoV-2 (6). Naprostá většina vakcín proti COVID{14}} je založena na zvýšení imunity proti glykoproteinové špičce (S), která je velmi podobná povrchovému vazebnému proteinu původního virového kmene izolovaného v roce 2019 ve Wuhanu v Číně (1).

Od prosince 2020 byly zahájeny hromadné očkovací kampaně a v současné době bylo podáno více než 11 miliard dávek. Většina vakcín COVID-19 indukuje adaptivní imunitní reakce zacílené na epitopy distribuované přes protein S kmene Wuhan-Hu-1, se středními rozdíly mezi platformami (6, 7). Některé z S-specifických protilátek mohou neutralizovat virovou částici, zejména ty, které cílí na doménu vázající receptor (RBD) nebo N-terminální doménu (NTD) (8, 9). Tyto neutralizační protilátky jsou považovány za charakteristický znak imunitní ochrany proti infekci SARS-CoV-2 a závažnému COVID-19 (10). CD4 plus a CD8 plus T buňky jsou také považovány za nezbytné v prevenci závažných onemocnění (11).

Infekce dýchacích cest jsou onemocnění způsobená patogeny, včetně chřipky, nachlazení, zápalu plic atd. Imunitní systém je důležitou součástí ochrany těla před infekcí. Imunitní buňky v těle dokážou rozpoznat patogeny a zničit je. Proto je imunita klíčová pro prevenci a léčbu respiračních infekcí.

Snížená imunita může vést k rozvoji a zhoršení příznaků respiračních infekcí. Když je imunitní systém vystaven patogenu, obvykle spustí kaskádu molekulárních a buněčných odpovědí, aby chránil tělo před infekcí. K infekci může dojít, pokud imunitní systém nemůže účinně reagovat na patogen.

Udržování správných životních návyků proto může pomoci posílit vaši imunitu, a tím posílit vaši obranu proti infekcím dýchacích cest. To zahrnuje:

1. Zdravá strava: jezte správné množství bílkovin, ovoce, zeleniny a potravin obsahujících probiotika.

2. Mírné cvičení: Aerobní cvičení může posílit imunitní funkci těla.

3. Snižte stres: Chronický stres ovlivňuje imunitní systém.

4. Kouření má špatný vliv na organismus a zvyšuje riziko onemocnění dýchacích cest.

Závěrem lze říci, že udržování zdravého životního stylu a posílení imunity může pomoci v boji proti infekcím dýchacích cest. Proto musíme zlepšit imunitu. Cistanche deserticola je velmi účinná při posilování imunity, protože polysacharidy v mase mohou regulovat imunitní odpověď lidského imunitního systému, zlepšovat stresovou schopnost imunitních buněk a zvyšovat baktericidní účinek imunitních buněk.

Click cistanche tubulosa výhody

Stopa adaptivních imunitních reakcí na patogeny a očkování, včetně vakcín proti SARS-CoV-2 a COVID-19, zůstává ve formě paměťových B a T buněk. Opětovné vystavení patogenům nebo antigenům, se kterými jsme se setkali dříve v životě, vyvolá vyvolání paměti, kde tyto paměťové imunitní buňky mají tendenci být posíleny rychleji a ve větším rozsahu než nezkušené naivní imunitní buňky, což zvyšuje šanci na ochranu před infekcí (12, 13 ). Po vystavení variacím dříve se vyskytujících patogenů nebo antigenů budou posíleny reakce paměťových B a T buněk, které cílí na zkříženě reaktivní nebo sdílené epitopy vůči předchozím expozicím, zatímco je zahájena reakce na neoepitopy. Výhodou této tendence ke zkříženě reaktivním epitopům je přirozená selekce klonů B a T buněk, které obecně nabízejí širokou ochranu proti dříve zjištěným a nadcházejícím souvisejícím infekcím. V některých případech však tento jev má i odvrácenou stranu, jak byl původně popsán u viru chřipky A v roce 1953 (14).

Zde expozice nové variantě viru chřipky A dříve zjištěné infekce nebo vakcinace posílily zkříženě reaktivní paměťové klony B a T buněk, které přispěly k ochraně jen málo, zatímco vývoj klonů imunitních buněk, které se zaměřují na neoepitopy specifické pro novou variantu, byl pouze skromný. Thomas Francis nazval tento fenomén v roce 1960 originálním antigenním hříchem (OAS) (15). Negativní klinický dopad tohoto jevu na infekci virem chřipky byl robustně prokázán u lidí a různých experimentálních studií imunizace a infekce zvířat (16, 17). OAS s různou mírou klinického dopadu se vyskytuje u jiných rodin virů, včetně viru dengue, HIV, CMV a respiračního syncyciálního viru, stejně jako u bakteriálních infekcí (18–23).

Koncepce a klinický dopad OAS byly diskutovány a v současné době stále existují různé interpretace pojmu OAS (23, 24). Obecně platí, že to, co odlišuje OAS od pozitivních účinků vybavování paměti a zkříženě reaktivní imunity – a co inspirovalo použití slova „hřích“, je to, že OAS vede k méně silné imunitní odpovědi ve srovnání s homologní čelenží nebo primární expozicí a že to vede ke konkurenční výhodě pro variantní virus

V literatuře existují další termíny, které popisují rysy zesílené paměťové reakce na heterologní výzvu, které zdůrazňují různé aspekty základního mechanismu a mají neutrálnější nebo pozitivnější konotaci než OAS (24). Zatímco OAS odkazuje na imunologický dopad primární expozice (původní antigen), imprintingový efekt neboli „imunitní imprinting“ se týká preferenčního posílení zkříženě reaktivních imunitních buněk z paměti vyvolané předchozími souvisejícími expozicemi společně, což má za následek progresivně zúžená imunitní odpověď na nový kmen.

Rozsah imunitního imprintingu se liší v závislosti na pořadí a typu expozice, tj. vakcinace nebo mírné nebo těžké infekce, a na antigenní odlišnosti mezi různými kmeny (25–29). Neutrálnějším termínem pro popis zesílené paměťové reakce na kmeny, se kterými se setkáváme dříve v životě, je „antigenní seniorita“ (30, 31). Na rozdíl od OAS a imprintingu se antigenní seniorita týká jak pozitivního (tj. široké ochrany), tak negativního příspěvku minulých expozic k imunitní reakci vůči novým expozicím (imprinting). Termín, který se zaměřuje na pozitivní atributy vybavování paměti a její udržování široké imunity vůči předchozím kmenům, je „back-boost“, což bylo navrženo, aby nabídlo možnost preventivních vakcín pro nadcházející kmeny chřipky (24, 32, 33).

Ukázalo se, že OAS, imprinting effects a antigenní seniorita modulují ochranu proti chřipkovým virům v mnoha nezávislých lidských kohortách, včetně jejich vlivu na omezení účinnosti vakcíny pro prevenci infekce (34–36). Navzdory spojení OAS a imprintingových efektů s řadou virových infekcí byly jen zřídka dostupné kohorty narození a informace z vyčerpávajících údajů z dohledu o společné cirkulaci různých kmenů v průběhu času pro určení imprintingových efektů jednotlivých kmenů (34, 37) . Proto se u jiných rodin virů než u chřipkových virů otiskové účinky expozic, u nichž se předpokládá, že k nim došlo dříve v životě, často označují jako OAS. V případě SARS-CoV-2 se objevilo mnoho variant, které vyvolávají vyvolání paměti již existující imunity. V tomto přehledu se zaměřujeme na mechanismy, které vedou k objevení se virových variant a jejich vztah k OAS, molekulární mechanismy stojící za OAS a souvisejícími imunitními jevy a důkazy OAS v kontextu SARS-CoV-2 a COVID-19.

Vývoj variant SARS-CoV-2

Teoreticky se pozitivní a negativní vedlejší účinky vybavování paměti mohou vyskytovat vedle sebe v jakékoli nové variantě vznikající z cirkulujících patogenů. Nicméně vedlejší účinky paměti jsou důležité pro specifické virové patogeny, z nichž se mohou objevit nové varianty a rozšířit se globálně, což vede k velké imunitní populaci. Jsou vybrány mutace, které udělují vnitřní výhody přenosu vznikajícím variantám, včetně mutací, které umožňují variantám uniknout stádní imunitě změnou jejich antigenních vlastností a mohou umožnit šíření varianty. V této souvislosti byla OAS většinou hlášena u chřipkových virů, které jsou přítomny globálně a musí uniknout populační imunitě mutací epitopů, které jsou nejzranitelnější vůči neutralizačním protilátkám, což vede k vytvoření variant úniku imunity (32, 38–40).

Pokračující vývoj SARS-CoV-2 je ukázán podstatnou sekvenční variací variant virů, které cirkulují v lidské populaci (41). Kmeny, které se rychle staly dominantními ve specifických oblastech a vykazují změny v klinické prezentaci, virulenci a/nebo přenositelnosti, jsou Světovou zdravotnickou organizací označeny jako varianty vzbuzující obavy (VOC), protože mohou ovlivnit účinnost opatření v oblasti veřejného zdraví a sociálních věcí nebo dostupné diagnostika, vakcíny nebo terapie. Mezi VOC, které se objevily, ale v současné době prakticky vyhynuly, patří Alfa (B1.1.7, poprvé zjištěna ve Spojeném království), Beta (B1.351, poprvé zjištěna v Jižní Africe) a Gamma varianty (P.1, poprvé zjištěna v Brazílii). , z nichž se Alfa varianta stala dominantní v Asii, Evropě a Severní Americe na začátku roku 2021. Delta varianta (B.1.617.2, poprvé zjištěna v Indii) se objevila v polovině{13}} a globálně nahradila Alfu a většina ostatních VOC do konce roku 2021. Na konci roku 2021 se objevily varianty Omicron (BA.1, poprvé zjištěna v Botswaně a Jižní Africe, a BA.2, poprvé zjištěna v Jižní Africe) a nastolily celosvětovou dominanci. Nedávno se objevily nové (sub)linie Omicron, jako BA.4 a BA.5, které nahrazují BA.1 a BA.2.

Nedávné VOC se šíří v populacích, které jsou stále více preimunní vůči SARS-CoV-2 v důsledku očkování nebo infekce předchozími kmeny. Většina nepatrných rozdílů mezi variantami měla omezený dopad na účinnost již existující imunity v populaci. Linie Omicron však nesou neočekávaně vysokou mutační zátěž ve srovnání s dříve dominantními variantami Alpha a Delta a do značné míry unikají z již existující imunity (42, 43). Varianta Omicron se mohla původně vyvinout v populacích, které nebyly pokryty programy sledování SARS-CoV{5}}, nebo u trvale infikovaných jedinců s oslabenou imunitou. V zásadě mohou varianty také pocházet z reintrodukce u člověka ze zvířecího hostitele, z rekombinace s heterologními kmeny viru nebo z kombinace těchto faktorů, ale původ cirkulujících VOC není identifikován (44–46).

Kromě mutací, které mění vnitřní vlastnosti viru, je nezbytný podrobný pohled na genetické změny, které vedou k významnému imunitnímu úniku, abychom pochopili, které varianty se mohou usadit jako další. To podtrhuje potřebu neustálého sledování vývoje antigenu SARS-CoV-2 a testování účinnosti vakcíny na SARS-CoV-2 (41, 45).

Molekulární determinanty antigenní evoluce koronaviru

Imunitní únikové mutace jsou takové, které vedou k modifikacím antigenních vlastností patogenů, aby se zabránilo již existující imunitě. Neustálá adaptace virů na jejich antigenní vlastnosti je známá jako antigenní evoluce. K dnešnímu dni je antigenní evoluce SARS-CoV-2 primárně popsána pro S, protože je hlavním cílem vakcín COVID-19 a imunodominantním cílem během infekce SARS-CoV-2.

I když jsou antigenně odlišné, existují nápadné paralely mezi antigenním vývojem S lidských koronavirů (HCoV) a hemaglutininem (HA) chřipkových virů. Jak S, tak HA jsou vyžadovány pro vazbu a fúzi s cílovou buňkou a jsou dominantními cíli pro neutralizaci protilátek (47–50). S vyčnívá z virové membrány v trimerní formě a skládá se z membránově proximální domény S2 obsahující fúzní aparát a vnější domény S1 obsahující RBD. Homologie mezi S variantami SARS-CoV-2 je vyšší u S2 ve srovnání s S1, která je nejvíce variabilní v RBD a NTD (40). Chřipkový HA je také trimerní povrchový glykoprotein a má stopkovou doménu, která je vysoce konzervovaná ve srovnání s variabilnější hlavovou doménou, která obsahuje receptor-vazebné místo (HA-RBS) (obrázek 1A). Jak S, tak HA jsou vysoce imunogenní a protilátkové epitopy jsou definovány pokrývající celou jejich strukturu. Menšina protilátek váže S-RBD nebo HA-RBS, které obsahují cíle pro nejúčinnější neutralizační protilátky. Byly však popsány také některé neutralizační protilátky zaměřené na konzervovaný stonek S2 nebo HA (51–53) (obrázek 1B). Podobnosti v antigenní evoluci mezi chřipkovým virem HA a koronavirem S naznačují, že u obou rodin virů, na rozdíl od reinfekce stejným kmenem, může infekce heterologním kmenem nebo antigenní driftovou variantou přednostně posílit klony neneutralizujících protilátek, což vede k imunitní systém infikovaného jedince s rizikem OAS (obrázek 1, C a D).

Zatímco význam jednotlivých SARS-CoV-2 VOC mutací v antigenní evoluci S z velké části zbývá určit (40), byly identifikovány klíčové aminokyselinové substituce řídící imunitní únik u jednoho příbuzného viru, alfakoronaviru HCoV{{ 3}}E a viry chřipky. Signaturní mutace definované pro driftové varianty těchto virů jsou obecně umístěny v nebo blízko S-RBD a HA-RBS, v daném pořadí (39, 54, 55). Neutralizace protilátek proti těmto místům je nejúčinnější přímým blokováním kritických receptorových interakcí. Kolem těchto míst se však mohou vyskytovat specifické mutace bez škodlivých účinků na zdatnost viru (39, 54, 56). Zjevná akumulace mutací v RBD a NTD ve VOC naznačuje, že pro SARS-CoV-2 může být antigenní vývoj S podobně řízen únikem z neutralizace protilátek (40, 54). Další mutace signatury VOC se však nacházejí jinde v S ve virovém genomu a mohou odrážet adaptace mimo imunitní únik, jako je zlepšená virová zdatnost nebo změněná afinita k receptoru ACE2 (57). Některé mohou odrážet kompenzační mutace, které jsou nepřímo spojeny s únikem imunity (40). Byly také charakterizovány další mutace v místech cílených protilátkami s funkcemi zprostředkovanými Fc, jako je cytotoxicita závislá na komplementu. Tyto mutace však obecně nejsou selektovány na úrovni populace, a proto jsou považovány za méně vlivné na evoluci antigenů (58, 59). Frakce Wuhan-Hu-1-specifických T buněk má sníženou reaktivitu vůči Omicron, kvůli mutovaným epitopům v S1 (60). Tyto rozdíly však nejsou pozorovány, když se analyzuje reaktivita T buněk zaměřená na celý S (61–63).

Tyto důkazy společně podporují, že antigenní vývoj SARS-CoV-2S je silně řízen neutralizací protilátek a podobá se vývoji HCoV-229ES a chřipkové HA. Klíčový rozdíl je však v tom, že SARS-CoV-2 a HCoV{5}}E se vážou na proteinové receptory ACE2 a lidskou aminopeptidázu N, zatímco virus chřipky se váže na glykanové receptory (64, 65). To může rozdílně ovlivnit evoluční svobodu a rychlost obou rodin virů (54, 66, 67). Byly studovány typy změn, které mohou být začleněny do variant SARS-CoV-2 v blízkosti RBD a NTD, ale rychlost, s jakou se mohou vyskytovat a jak se mohou šířit v lidské populaci, zůstává neznámá (66).

Antigenní kartografie k vizualizaci virového antigenního vývoje SARS-CoV-2

Vzhledem k dominantnímu účinku neutralizačních protilátek na antigenní evoluci koronavirů a virů chřipky byla k definování variant antigenního driftu použita úroveň zkřížené neutralizace sérových protilátek (68–70). Takové zkřížené neutralizační titry mohou být použity k výpočtu "antigenní vzdálenosti" mezi různými variantami viru a antisérem proti nim vytvořeným, které jsou vizualizovány v "antigenních mapách" (70) (obrázek 2A). Když jsou antigenní mapy podpořeny daty o sekvencích virového genomu, přinesly důležité nové poznatky o molekulárních determinantech antigenních změn. Ačkoli jsou antigenní data přednostně generována s lidskými séry, použití sér z kontrolovaných zvířecích infekcí nabízí mocný nástroj pro sledování evolučních změn několika virů v antigenních mapách. Kromě toho mohou být pro tuto kartografii použity různé testy protilátek.

Pro různé viry chřipky byly vytvořeny podrobné a robustní antigenní mapy s použitím titrů inhibice hemaglutininu (HI) v séru jako náhrady za testy neutralizace viru (70). U koronavirů byly ke stanovení antigenní příbuznosti různých variant použity neutralizační testy redukce plaků (68, 69).\

Ukázalo se, že chřipka A/H3N2 a HCoV-229E se vyvíjejí cestou, kdy nové varianty opakovaně nahrazovaly předchůdce (54, 70). Linie viru chřipky B se rozdělila na dvě odlišné evoluční větve původně založené na kmenech podobných B/Victoria a B/Yamagata (71). U virů chřipky se nové varianty objevují přibližně každých 3 až 5 let (38, 70).

V současné době koluje současně několik variant SARS-CoV-2 a není jasné, která z nich zanikne, bude nadále koexistovat nebo se vyvine do nových variant. Antigenní mapy SARSCoV-2 VOC ukázaly, že mezi VOC existuje značná antigenní vzdálenost (68, 69, 72). Varianty, které předcházely současným VOC (Delta, Omicron BA.1 a BA.2), jsou antigenně podobnější původnímu kmeni Wuhan-Hu-1, kromě varianty Zeta (69). Omikronové varianty jsou v současnosti nejvzdálenější linií od Wuhan-Hu-1 (55, 69). Je překvapivé, že varianty Delta jsou antigenně umístěny naproti variantám Omicron z původního kmene, což může komplikovat vývoj vakcíny. U antigenních map chřipkového viru korelují specifické poklesy HI titrů na krajině protilátek se selháním nebo neúčinností vakcíny (73). Nalezení takové korelace pro SARS-CoV-2 VOC by bylo důležité při vývoji vakcín druhé generace SARS-CoV-2. Je pozoruhodné, že nemáme úplné pochopení toho, co poskytuje imunitní ochranu a jaká jsou evoluční omezení S, mohou existovat zranitelná antigenní místa, na která mohou být cíleny univerzální vakcíny (74, 75).

Potenciál zkřížené neutralizace – který lze odvodit z antigenní kartografie – má silný dopad na úroveň imunitní ochrany jedince a vývoj imunitní odpovědi po následných infekcích a vakcinacích antigenně příbuznými kmeny virů. Repertoár signaturních protilátek vyvolaný infekcí a vakcinační historií jednotlivce byl označen jako krajina protilátek (32) (obrázek 2B). Protilátkové krajiny jsou ovlivněny pořadím a typem expozice, např. očkováním nebo infekcí a závažností onemocnění, a podléhají změnám po očkování nebo infekci novým antigenně příbuzným kmenem (32, 76). Protilátková krajina jedince v době expozice má tedy hluboký dopad na úroveň imunitní ochrany a typ imunitní odpovědi vyvolané infekcí novým variantním virem. To zahrnuje potenciální účinky na OAS, imprinting, antigenní senioritu a back-boost (obrázek 2B).

Imunologické mechanismy prvotního antigenního hříchu

Po sekundární infekci heterologním kmenem úroveň antigenní příbuznosti v aminokyselinové sekvenci, potvrzení antigenu a složení glykanu definuje velikost, funkčnost a šířku vyvolané paměťové odpovědi a potenciálně OAS. U T lymfocytů i B lymfocytů je OAS ovlivněna (a) kinetikou, tj. rychlostí a velikostí paměti versus naivní reakce B a T lymfocytů; (b) afinita a funkčnost imunitní odpovědi; a c) imunologický rozsah odezvy v době expozice.

U CD8 plus T buněk může dojít k vyvolání paměti a opožděné de novo odpovědi, protože lidské paměťové CD8 plus T buňky mají vyšší náchylnost k imunologické synapsi než naivní populace CD8 plus (13). To dává paměťovým CD8 plus T buňkám konkurenční výhodu oproti naivním CD8 plus T buňkám. Je pozoruhodné, že tento rozdíl mezi paměťovými a naivními fenotypy není pozorován ani u lidských CD4 plus T buněk, ani u myších T buněk. V experimentálních studiích imunizace a infekce proti HIV a CMV u myší však aktivace CD8 plus T buněk s variantním epitopem narušuje jejich funkci, což má za následek sníženou aktivaci, proliferaci a produkci cytokinů a opožděnou virovou clearance (19, 77). U lidí mohou opakované infekce virem dengue heterologním kmenem vést k aktivaci CD8 plus T buněk s nižší afinitou k současným infikujícím kmenům ve srovnání s předchozími a ke klonálně méně různorodé odpovědi (78, 79). Tento účinek koreluje se specifickými alelami HLA I. třídy, což může částečně vysvětlit genetickou predispozici k těžkému onemocnění dengue a OAS (79).

V případě CD4 plus T buněk žádný důkaz nepodporuje přímé funkční důsledky imprintingu. Nicméně velikost nově indukovaných CD4 plus T buněčných odpovědí klesá po opakované heterologní expozici (80–82). To by mohlo být vysvětleno selektivním náborem paměťových CD4 plus T buněk, což vede ke zmenšení imunologické šířky CD4 plus T buněk (81, 82). Tento redukovaný repertoár CD4 plus T lymfocytů může následně podporovat rozsah imprintingu protilátek omezením funkcí T helper na B lymfocyty v germinálních centrech (GC). V současné době existují omezené důkazy o úniku epitopu T buněk CD4 plus nebo CD8 plus pro varianty SARS-CoV-2 (61–63). Zbývá však určit, zda CD4 plus a CD8 plus T buněčná imunita specifická pro HCoV a vysoce patogenní CoV, jako jsou betakoronaviry SARS-CoV a koronavirus respiračního syndromu na Středním východě (MERS-CoV), vyvolává imprinting účinky na SARS-CoV -2 imunita nebo naopak.

Paměťové B lymfocyty mají také vnitřní proliferační výhodu oproti svým naivním B lymfocytům (12). V důsledku toho se proliferující plazmablasty generované po imunizaci heterologními flaviviry přednostně zaměřují na předchozí flavivirové infekce u zvířecích modelů a přirozené flavivirové infekce u lidí (83–85). Heterosubtypické infekce mohou také posílit protilátky, které se neefektivně vážou na posilující antigen prostřednictvím mnohočetných interakcí s nízkou afinitou s povrchovým B buněčným receptorem, který je exprimován ve vysoké hustotě na paměťových B buňkách. V důsledku toho se produkovaná rozpustná protilátka nemusí významně vázat na cílový antigen (86, 87). Alternativně již existující protilátky, které se vážou na konzervované epitopy, maskují neoepitopy, a tím brání vzniku de novo B buněčné odpovědi (88, 89).

Na rozdíl od T buněk mohou paměťové B buňky formovat svou specificitu sekundárními GC reakcemi pro další afinitní zrání s pomocí folikulárních pomocných T buněk (Tfh buněk). Když je antigenní vzdálenost mezi primární aktivací a booster variantou omezená, paměťové B buňky mohou být afinitně trénovány tak, aby také cílily na nový kmen (29, 90). Počet Tfh buněk je však u pacientů s těžkým COVID-19 výrazně snížen (91). V důsledku toho je narušena reakce GC, což brání afinitnímu zrání jak již existujících, tak nových klonů B buněk vůči SARS-CoV-2. Místo toho se u pacientů s těžkým COVID-19 objeví zvýšená paměťová B lymfocytární reakce a silná extrafolikulární B lymfocytární reakce, která se skládá z klonů s blízkými zárodečnými B lymfocytárními receptory, což ukazuje na malou afinitu zrání (92).

Původní antigenní hřích v imunitě proti SARS-CoV-2 a očkování proti COVID-19

Vliv původní imunity proti SARS-CoV-2 vyvolané očkováním nebo infekcí na ochranu proti novým VOC je předmětem diskuse. Ačkoli dřívější VOC (Beta, Gamma a Delta) nesly signifikantní mutace spojené s imunitním únikem z neutralizačních protilátek, rekonvalescentní a postvakcinační séra s vysokými titry stále neutralizovala varianty (68, 93). Ačkoli však mnoho vakcín nabízí širší S-specifickou odpověď na varianty než infekce původním SARS-CoV-2, tyto vakcíny indukují omezenou zkříženou neutralizaci proti antigenně nejvíce vzdáleným VOC, jako jsou varianty Omicron (55, 62 ). Jedinci, kteří dostali tři dávky vakcíny, mají 10- až 20-násobně vyšší neutralizační titry proti vzdáleným variantám Omicron než jedinci, kteří dostali dvě dávky (55, 94). Kromě toho třetí mRNA vakcína vyvolala vyšší šířku a neutralizační schopnost paměťové odpovědi B buněk se zvýšeným počtem klonů zacílených na vysoce konzervované epitopy RBD ve srovnání s příjemci dvou dávek (95). Nicméně mnoho očkovaných jedinců je stále náchylných k infekci a rozvoji COVID-19 po infekci Omicron (96) (obrázek 3A).

Životnost ochrany proti VOC pouze homologním posílením může být omezena kvůli potenciálně kontinuálnímu antigennímu vývoji SARS-CoV-2 a slábnoucí imunitě. V důsledku toho mohou být titry protilátek dostatečné pro zkříženou neutralizaci budoucích VOC dosaženy pouze po krátkou dobu po vakcinaci nebo boosteru původními S antigeny. Další obavou je, že homologní posílení původních S-specifických reakcí opakovanou vakcinací nebo infekcí Wuhan-Hu-1 může vyvolat otisk původního kmene, a proto může mít za následek reakci typu OAS, když jsou vystaveny VOC (obrázek 3, B a C). Vakcinovaní jedinci infikovaní Alfa nebo Delta variantou mají ve srovnání s neočkovanými jedinci relativně sníženou odpověď na variantně specifické epitopy, což svědčí pro OAS (97). Hybridní imunita navozená kombinací vakcinace a infekce však zvyšuje celkové titry se schopností vázat se a neutralizovat VOC, včetně Omicronu, ve srovnání s dvoudávkovou a třídávkovou imunizací (98–103). Potenciálně tedy průlomové infekce, které jsou obecně mírné, mohou nabídnout dostatečnou ochranu proti současným a nadcházejícím variantám (102–104). Spoléhání se na tuto ochranu však přináší riziko dlouhých příznaků COVID{15}} a bude představovat riziko pro zranitelné skupiny, jako jsou starší lidé nebo lidé s oslabenou imunitou a lidé se základními chorobami. Kromě toho bylo nedávno identifikováno více rysů imunitního imprintingu u hybridně imunních jedinců, kteří byli před vakcinací infikováni kmenem Wuhan-1, u nichž bylo zvýšení titrů VOC zkříženě reagujících protilátek a T-buněk potlačeno infekcí Omicron , fenomén nazývaný hybridní imunitní tlumení (60). Tyto studie potvrzují, že kombinace expozic VOC nemusí vždy vést ke stejnému prostředí protilátek a ochrannému potenciálu.

Heterologní vakcinační strategie využívající VOC-specifické vakcíny jsou testovány v malých kohortových studiích a na zvířecích modelech na jejich účinnost a bezpečnost. Jedinci, kteří byli dvakrát očkováni mRNA-1273 (originální S), dostali booster homologní vakcíny nebo beta variantu mRNA vakcíny mRNA-1273.351 nebo jejich směs. Ačkoli předběžné výsledky naznačují, že vakcíny byly bezpečné a celkové neutralizační titry byly zvýšeny u všech účastníků studie, neutralizace beta varianty nebyla významně lepší po podání varianty booster (105). V modelu makaka také vakcinace Ad26.COV2.S (originální S) následovaná heterologním boosterem Ad26.COV2.S.351 (Beta varianta) nevedla k významně zvýšeným neutralizačním titrům pro varianty Beta a Omicron. s homologním boostem. Kromě toho byly titry neneutralizujících S-vazebných titrů přednostně zesíleny před titry neutralizačních a RBD-vazebných protilátek (106). Potenciálně by druhá heterologní posilovací dávka zlepšila titry vůči variantám, protože titry po primární vakcinaci jsou obecně skromné. Nicméně tato pozorování silně podporují imprinting neneutralizujících protilátek indukovaných původní vakcínou a indikují OAS.

I když homologní a heterologní boostery pomocí vakcíny SARSCoV-2 a hybridní imunity vedly ke zvýšeným neutralizačním titrům proti VOC, je důležité sledovat, jak dobře lze imunitu utvářet tak, aby cílila na neoepitopy ve VOC. Díky rozsáhlým reakcím GC, které indukují somatickou hypermutaci a přeměnu paměťových B buněk, jsou široce reaktivní neutralizační protilátky vybrány a udržovány v repertoáru, který potenciálně chrání před VOC (75). Je pozoruhodné, že již bylo hlášeno, že titry sérových protilátek proti původnímu S nepřímo korelují s reaktivitou protilátky VOC po zvýšení (107). To ukazuje, že vysoké titry protilátek proti původnímu kmeni mají za následek sníženou imunogenicitu variantního proteinu, potenciálně maskováním epitopu nebo zachycením antigenu (32, 108). To zvýší imprinting efekty v důsledku snížené imunitní reakce proti vznikajícím VOC. Efektivního generování robustních VOC-neutralizujících protilátek s heterologními vakcínami lze tedy dosáhnout pouze tehdy, když stávající původní titry S-specifických sérových protilátek klesají. Většina výzkumů hodnotících potenciál neutralizace VOC u jedinců s hybridní imunitou, jako jsou pacienti infikovaní variantou Omicron po vakcinaci, se provádí časně po infekci, kdy reakce GC, klonální expanze plazmablastů a zrání protilátek stále probíhají. Tyto výsledky pravděpodobně nebudou odrážet sérovou nebo paměťovou odpověď B buněk při imunitní rekonvalescenci, která, jak se ukázalo, trvá nejméně 6 měsíců a potenciálně ještě déle (74, 75, 109). Navíc, navzdory pozorování, že homologní nebo heterologní COVID{14}} očkovací režimy prime-boost obecně vyvolávají prodloužené GC reakce a vyšší rozsah neutralizačních titrů vůči stejným nebo heterologním kmenům, je šíře protilátkové odpovědi ve srovnání s přirozenou infekcí omezená , což také ovlivní efekty imprintingu a budoucí možnosti nových vakcín (110). Pro stanovení dlouhodobých účinků hybridní imunity na ochranu proti VOC jsou nutné studie s delším sledováním.

Původní antigenní hřích v imunitě vůči jiným lidským koronavirům

U naivních neočkovaných jedinců byly zjištěny již existující sérové ​​protilátky a B a T buňky, které dokážou rozpoznat SARS-CoV-2. Tyto reakce jsou s největší pravděpodobností formovány předchozími infekcemi rozšířenými sezónními lidskými koronaviry (HCoV), které způsobují běžné příznaky nachlazení, včetně alfa koronavirů HCoV229E a HCoV-NL63 a betakoronavirů HCoV-OC43 a HCoV-HKU1 (111, 112). Velmi malé procento SARS-CoV-2 – naivní populace je preimunní vůči vysoce patogenním betakoronavirům (hpCoV) SARS-CoV, který způsobil vypuknutí kolem roku 2003, a MERS-CoV, který byl objeven v roce 2012 a stále způsobuje zoonotické infekce na Středním východě a v severní Africe (113, 114). Tyto HCoV a hpCoV sdílejí různé stupně sekvenční a strukturální homologie se SARS-CoV-2 (115), které do značné míry korelují s úrovní zkřížené reaktivity v imunitě B a T buněk.

Navzdory vysoké séroprevalenci sezónního HCoV je u neočkovaných jedinců vysoká náchylnost k infekci SARS-CoV-2, což naznačuje, že sezónní imunita proti HCoV nabízí omezenou zkříženou ochranu (116). Nicméně vývoj imunitní odpovědi proti SARS-CoV-2 je ovlivněn již existující imunitou proti HCoV a u velmi malého procenta populace imunitou proti hpCoV. Kromě rozvoje nové typově specifické reakce po infekci SARS-CoV-2 jsou posíleny již existující protilátky proti HCoV (87, 93, 117, 118). V séru jsou zesíleny zejména titry IgG specifické pro HCoV-OC43 S2, ale tyto protilátky nejsou spojeny ani s ochranou proti SARS-CoV-2 nebo neutralizací, ani s neutralizací HCoV-OC43 (87, 93, 117). Aktivace a proliferace již existujících B-buněk specifických pro HCoV-OC43 S2 vede k produkci protilátek s omezenou detekovatelnou zkříženou reaktivitou na trimer SARS-CoV-2S (87). Tento posilující účinek specifický pro HCoV je také pozorován po podání mRNA vakcín COVID-19, i když ne tak výrazně jako u přirozené infekce (119). Toto zvýšení je nejvýraznější u pacientů se závažným onemocněním COVID-19 (87, 93, 117, 118). Kromě toho studie u těžkých a smrtelných případů COVID{38}} ukázaly známky imunitního imprintingu a poškození de novo typově specifické odpovědi SARS-CoV{40}} (93, 117). Tyto negativní asociace sezónní imunity specifické proti HCoV se závažností COVID{45}} vykazují rysy OAS.

Proto je rozsah a rozsah imunitních reakcí specifických pro SARS-CoV-2 po primární infekci silně ovlivněn předchozími infekcemi HCoV a hpCoV – jejichž průběh a rozsah se u každého člověka liší – a COVID-19 očkovací status, který je relativně homogenní, protože současné vakcíny proti koronaviru jsou založeny na stejném S. Jak antigenní vzdálenost mezi HCoV a hpCoV souvisí s SARS-CoV-2 VOC, není v současné době známo, protože antigenní mapy těchto virů nebyly dosud známy vytvořené. Zajímavé mohou být následné studie o potenciálních imprintingových účincích a klinickém dopadu očkování proti SARS-CoV-2 na imunitu proti HCoV u dětí.

Závěrečné poznámky a budoucí pokyny pro očkování proti SARS-CoV-2

Současné vakcíny jsou méně účinné proti nedávno cirkulujícím variantám SARSCoV-2, které se objevily v částečně imunních populacích a které jsou antigenně odlišné od původního kmene SARS-CoV-2WuhanHu-1 (61, 120). Pokud se účinnost vakcíny zhorší, může vyvstat potřeba alternativních očkovacích strategií, jako jsou periodické aktualizace vakcín, podobné strategii aktualizací vakcín proti chřipce, nebo vývoj šířeji účinných vakcín druhé generace. Vzhledem k potenciálnímu kontinuálnímu výskytu variant antigenního driftu SARS-CoV-2, které unikají imunitě vyvolané očkováním a infekcí, by měly být v nových očkovacích strategiích zváženy způsoby překonání nebo omezení potenciálně negativních účinků OAS.

Výzkum, jak překonat OAS, byl proveden v souvislosti s chřipkou. Za prvé, kombinované podávání aktualizované heterologní vakcinace s konkrétními adjuvancii aktivujícími dendritické buňky, jako je toxin Bordetella pertussis nebo nanoemulze olej ve vodě na bázi skvalenu, prokázalo, že narušuje účinky OAS na zvířecích modelech (121). Současné mRNA a virové vektory COVID-19 vakcinačních platforem zbývá porovnat z hlediska jejich potenciálu aktivovat dendritické buňky a jejich účinku na jedince s vtisknutou imunitou.

Zadruhé, režimy prime-boost s dlouhým intervalem s 6 až 12 měsíci mezi imunizacemi zvýšily účinnost vakcíny ve studiích vakcín pro kmeny chřipky H5 a mohou snížit dopad OAS (90, 108). Zachycování antigenu a omezení kapacity GC v časné posilovací imunizaci mohou brzdit protilátkovou odpověď na nové antigeny (122). Budoucí kohortové studie pro vakcíny COVID-19 by měly vyhodnotit rozdíly mezi časově odstupňovaným podáváním homologních nebo heterologních vakcín COVID{10}}, aby se zlepšila velikost, šířka a funkčnost adaptivní imunitní odpovědi (97).

Za třetí, současná imunizace více variantními antigeny může zabránit účinkům OAS v T buňkách a B buňkách, čímž se zabrání negativní interferenci mezi antigeny (77). To podporuje důležitost pokračujícího sledování vzorců vývoje SARS-CoV-2, např. pomocí antigenní kartografie, k navrhování vakcín, které zahrnují všechny cirkulující varianty jako imunogeny s adjuvans (121). Simultánní imunizace cirkulujících kmenů byla navržena jako řešení pro univerzální ochranu proti viru chřipky při aplikaci v dětství (123). Populace naivních SARS-CoV-2 nebo jedinci s velmi oslabenou imunitou by také mohli mít prospěch ze současné imunizace antigeny SARS-CoV-2 cirkulujících VOC. Počáteční studie bivalentních COVID-19 mRNA vakcín (kombinace Wuhan{10}} a Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) shromáždily slibná data, jako je zvýšená šířka neutralizačních protilátek a snížená zánět plic po stimulaci ve srovnání s podáváním homologních mRNA-1273 boosterů (124).

Za čtvrté, odstranění konzervovaných domén z imunogenu může pomoci překonat OAS u imprintovaných jedinců. V původním modelu preimunního makaka plné délky S byla zvířata imunizována adjuvovanou beta variantou RBD nebo originálním RBD. Zde, v nepřítomnosti S1 nebo S2, byla beta-neutralizační odpověď účinně zesílena pomocí Beta-RBD. Po adoptivním přenosu u myší poskytla imunitní séra posílená beta-RBD širší ochranu proti závažnému onemocnění po infekci divokého typu nebo beta varianty (125).

Za páté, na rozdíl od variantně cíleného přístupu se také zkoumají široce reaktivní nebo dokonce univerzální vakcíny. U lidí byly identifikovány široce zkříženě protektivní protilátky a receptory B buněk specifické pro hlavovou doménu HA a stopku HA a jsou považovány za cíle univerzálních vakcín proti viru chřipky (126, 127). Byly identifikovány srovnatelné cíle široce reaktivních protilátek neutralizujících SARS-CoV-2 v rámci RBD, NTD a S2 (74, 75). Potenciálně by budoucí návrh vakcíny proti COVID-19 mohl být založen na maskování nebo odstranění variabilních domén SARS-CoV{11}} S1 a spoléhání se na tato konzervovanější místa, která nabízejí potenciální pozitivní účinky back-boost. Alternativně mohou vakcíny, které indukují širokou T-buněčnou imunitu s přidáním peptidů, které představují konzervované CD4 plus a CD8 plus T-buněčné epitopy z S2 a jiných virových proteinů, nabídnout širokou ochranu před SARS-CoV-2 VOC (128) . Potenciální interference vakcín proti SARS-CoV-2 s imunitou proti HCoV by však musela být před jejich aplikací pečlivě prozkoumána. Podobně by měly být monitorovány potenciální dopady imunity vůči SARS-CoV-2 na cirkulaci a vývoj dalších HCoV. Zbývá provést studie, které objasní, která z předchozích strategií je nejúčinnější v kontextu imunity proti SARS-CoV-2.

Dostupnost rozsáhlých biobank a údajů o sledování SARS-CoV-2 nám může umožnit charakterizovat a potenciálně předvídat rovnováhu mezi reakcemi zkřížené ochrany a reakcemi typu OAS na úrovni populace. Snadno adaptabilní očkovací platformy, jako jsou současné mRNA vakcíny, nabízejí jedinečnou příležitost prozkoumat (následné) kombinace imunizací pro optimalizaci minimálních imprintingových efektů a maximální účinnosti proti variantám SARS-CoV-2 a dalším rodinám virů s komplexními antigenními vlastnostmi. Vyšetřování heterologní primární aktivace a posilování expozice se současnými znalostmi o očkování proti COVID-19 by mohlo přeměnit OAS na pozitivní podpůrné účinky.

Poděkování

Autoři děkují za finanční podporu z programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 v rámci grantové smlouvy č. 874735 (VEO) a č. 101003589 (RECOVER).

Odkaz

1. Zhu N, a kol. Nový koronavirus od pacientů se zápalem plic v Číně, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727–733.

2. Huang C, a kol. Klinické příznaky pacientů infikovaných novým koronavirem z roku 2019 v čínském Wuhanu. Lanceta. 2020;395(10223):497–506.

3. Wang D, a kol. Klinické charakteristiky 138 hospitalizovaných pacientů s novou pneumonií infikovanou koronavirem v roce 2019 v čínském Wu-chanu. JAMA. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N, a kol. Epidemiologické a klinické charakteristiky 99 případů nové koronavirové pneumonie v roce 2019 ve Wu-chanu, Čína: popisná studie. Lanceta. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C, a kol. Rizikové faktory spojené se syndromem akutní respirační tísně a úmrtím pacientů s koronavirovou pneumonií v roce 2019 ve Wu-chanu v Číně. JAMA Intern Med. 2020;180(7):934–943.

6. Feikin DR, a kol. Doba účinnosti vakcín proti infekci SARS-CoV-2 a onemocnění COVID-19: výsledky systematického přehledu a metaregrese. Lanceta. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Rozlišovací znaky současných vakcín proti COVID-19: známé a neznámé prezentace antigenu a způsoby účinku. NPJ vakcíny. 2021; 6(1):104.

8. Cerutti YG. Silné SARS-CoV-2 neutralizační protilátky namířené proti špičce N-terminální domény cílí na jediné supermísto. Buněčný hostitelský mikrob. 2021;29:829–883.

9. Piccoli L, a kol. Mapování neutralizačních a imunodominantních míst na doméně vázající receptor SARS-CoV-2 pomocí strukturně řízené sérologie s vysokým rozlišením. Buňka. 2020;183(4):1024–1042.

10. Khoury DS, a kol. Hladiny neutralizačních protilátek jsou vysoce prediktivní pro imunitní ochranu před symptomatickou infekcí SARS-CoV-2. Nat Med.

11. Moss P. Imunitní odpověď T buněk proti SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022;23(2):186–193.

12. Tangye SG, a kol. Vnitřní rozdíly v proliferaci naivních a paměťových lidských B buněk jako mechanismu pro zesílené sekundární imunitní reakce. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V, a kol. Špičkové: Synaptické sklony lidských paměťových CD8 T buněk poskytují konkurenční výhodu oproti naivním protějškům. J Immunol. 2019;203(3):601–606.

14. Davenport FM, a kol. Epidemiologický a imunologický význam věkové distribuce protilátek proti antigenním variantám viru chřipky. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Francis T. O nauce o prvotním antigenním hříchu. Proc Am Philos Soc. 1960;104(6):572–578.

16. Fazekas de St Groth, Webster RG. Rozbor původního antigenního hříchu. I. Důkaz v člověku. J Exp Med. 1966;124(3):331–345.

17. Fazekas de St Groth, Webster RG. Pojednání o prvotním antigenním hříchu. II. Důkaz v nižších tvorech. J Exp Med. 1966;124(3):347–361.

18. Midgley CM, a kol. Hloubková analýza původního antigenního hříchu při infekci virem dengue. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Původní antigenní sin narušuje cytotoxické odpovědi T lymfocytů na viry nesoucí variantní epitopy. Příroda. 1998;394(6692):482–485. 20. Tripp RA, Power UF. Originální vakcíny proti antigennímu sin a respiračnímu syncytiálnímu viru. Vakcíny (Basilej). 2019;7(3):107.

For more information:1950477648nn@gmail.com