Role střevní mikroflóry při stárnutí a se stárnutím souvisejících neurodegenerativních poruchách: pohledy z modelu Drosophila, část 3

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Model

AD jako Drosophila modely mohou být také vytvořeny přímou expresí A42 pan-neuronálním způsobem. Naše skupina zjistila, že diverzita mikroflóry se dramaticky zvýšila s nadměrnou expresí A 42 [55].

V posledních letech výzkum zjistil, že model ovocných mušek významně přispívá k paměti. Ačkoli nemůžeme popřít, že jeho experimentální metody jsou poněkud kruté, vědci prozkoumali, jak tělo získává a ukládá informace zabíjením ovocných mušek a zasahováním do jejich smyslů, jako je zrak, čich a pohyb. Tyto výsledky výzkumu byly velmi důležité pro podporu lidské kognitivní vědy.

Prostřednictvím experimentů s ovocnými muškami vědci odhalili spojení mezi pamětí a geny a nervovým systémem a prohloubili naše chápání mechanismu tvorby lidské paměti. Například stimulací čichového systému ovocných mušek vědci úspěšně objevili neurony související s krátkodobou pamětí. Tato zjištění mají důležitý fyziologický a patologický směrný význam a poskytují nové nápady pro léčbu nemocí souvisejících s člověkem.

Tyto výsledky výzkumu zároveň poskytují spolehlivou platformu pro vývoj léčiv na základě modelů. Podle relevantních studií jsou některé neurony ovocných mušek obzvláště kritické. Pokud do těchto neuronů zasahují látky, může se výrazně zlepšit terapeutický účinek lidských onemocnění.

Proto při aktivním zkoumání modelu ovocných mušek musíme také dodržovat příslušné etické a právní předpisy, abychom minimalizovali poškození pokusných zvířat. Nakonec věříme, že pod ochranou rozumné etiky a zákonů bude model ovocných mušek stále více přispívat k porozumění lidské paměti a léčbě lidských nemocí. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervový systém. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Jako dominantní bakterie ve střevě se podíly Acetobacteraceae a Lactobacillacea na úrovni čeledi, zatímco Acetobacter a Lactobacillus na úrovni rodu dramaticky snižují u AD Drosophila.

GC–MS odhaluje acetát je nejhojnější SCFA a dramaticky klesá ve skupině AD. Konzistentně se hladina SCFA včetně acetátu významně snižuje ve vzorcích stolice z pre-onsetamnestického mírného kognitivního poškození (aMCI) a dále je výrazněji snížena u pacientů s AD [56]. Nagpal a kol. uvádějí mírně snížený fekální acetát a propionatein u pacientů s mírnou kognitivní poruchou (MCI) [57].

Intragastrické podání acetátu zachraňuje kognitivní poruchy a aktivaci mikroglií u myší s AD (APP/PS1) [58]. Je třeba poznamenat, že jiná studie zjistila, že neexistuje žádný významný rozdíl mezi acetátem a propionátem se sníženým butyrátem ve vzorcích stolice AD ​​myší [59].

Bylo také hlášeno, že SCFA byly sníženy u GF AD (APP/PS1) myší. Suplementace SCFA zvyšuje plak A, s plaky související nábor mikroglií a méně intracelulárního A v mikrogliích [60].

K objasnění úlohy SCFA a dalších metabolitů mikrobioty v patogenezi AD jsou zapotřebí další experimenty. Enterickou dysbiózu by mohla u dospělých much indukovat orální infekce nepatogenními enterobakteriemi (Ecc15) [61].

Dysbióza zesiluje fenotypy podobné AD v Drosophilaexpress A 42 v mozku, aniž by ovlivnila střevní bariéru, včetně snížené délky života, schopnosti lézt a zvýšené ztráty neuronů.

Enterická infekce podporuje upregulaci Drosophila TNF eiger a downstream aktivity JNK, stejně jako produkci AMP (Dpt, Drs, AttA a CecA1) a ROS.

ROS-indukovaný nábor plazmatocytů, funkčních makrofágů u Drosophila, je zvýšen v mozku AD much a spouští TNF-JNK dráhu po enterické dysbióze. Tato práce dále zdůrazňuje zásadní roli přeslechu střeva a mozku zprostředkovaného mikrobiotou v patogenezi AD.

4. Střevní mikrobiota v modelu Drosophila PD

4.1. Mikrobiota u lidí s PD

Parkinsonova nemoc (PD) je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou postihující starší populaci [62]. Jeho převažujícími patologickými rysy jsou odumírání dopaminergních (DA) neuronů v substantia nigra pars compacta a intraneuronální akumulace Lewyho tělísek.

Střevní mikrobiota je u pacientů s PD změněna [63]. Početnost Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium a Prevotella se snížila, zatímco Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum a Bilophila zvyšují střevní mikroflóru pacientů s PD [63–67].

Bylo také možné nalézt následné zvýšení propustnosti střeva [64]. Mezi sníženými mikrobiálními organismy by rody Blautia, Coprococcus a Roseburia mohly produkovat protizánětlivý butyrát [65].

Množství Bacteroides je sníženo u pacientů s PD s třesem ve srovnání s pacienty bez tohoto symptomu, což naznačuje, že závažnost PD koreluje se změnou mikroflóry [67]. SCFA jsou významně downregulovány ve střevě pacientů s PD, což má výrazný vliv na zánět a poškození střevní bariéry u pacientů s PD. Progrese PD [68].

4.2. elav-Gal4;UAS-synukleinový model

-synuklein jako hlavní složka Lewyho tělísek přispívá k PD agregací do nerozpustných vláken. Multiplikace nebo mutace (A53T, A30P nebo E46K) -synukleinis nalezené u familiárních forem pacientů s PD [62].

Panenská linie elavC155-GAL4 je zkřížena se samci UAS- -synukleinA53T, aby potomci F1 exprimovali A53T-synuklein v mozku jako model PD. Léčba metabolity kyseliny fenolové, včetně 3-HBA, 3,{9}}diHBA a 3-HPPA, inhibuje tvorbu dimerů a trimerů -synukleinu in vitro a zlepšuje schopnost šplhání mušek PD v vivo [69]. B.

ovatus dokázal převést flavanoly katechin a epikatechin (C/EC) na DHCA, 3,4-diHBA a 3-HBA. Kromě toho B. ovatus, E.

Atlanta a E. coli jsou také schopny generovat DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA a 3-HBA prostřednictvím procesu nezávislého na AC/EC. Tato studie odhaluje, že střevní mikroflóra potenciálně moduluje dietní flavanoly, aby chránila před patogenezí PD.

4.3. Mutantní model PINK1

Geny související s mitochondriální funkcí, včetně Parkinovy, DJ{1}} a PTEN-indukované domnělé kinázy 1 (PINK1), jsou identifikovány jako geny spojené s PD. PINK1 je gen kódovaný jádrem a je zaměřen na mitochondrie.

Zvířecí modely s PINK mutací demonstrují fragmentované mitochondriální kristy, citlivé na oxidační stres, doprovázené lokomočními defekty a ztrátou DA neuronů. Mutanty Drosophila PINK1 (PINK1B9) vykazují sníženou životnost, defekty při lezení a letu, degenerované letové svaly a ztrátu DA neuronů v oblasti PPL1, což by mohlo být zachráněno doplňkem EGCG [70].

Sníženou diverzitu mikroflóry také zachraňuje EGCG u much PINK1B9. EGCG snižuje proteobakterie a zvyšuje Firmicutes a Bacteroidetes na úrovni kmene u PDflies.

Jako dominantní rod v mikrobiotě Drosophila je množství Acetobacter a Lactobacillus inhibováno po léčbě EGCG u much PINK1B9. Střevní mikrobiální alterace vyvolaná kmenem Lactobacillus plantarum KJ01 otupuje záchranný efekt zprostředkovaný EGCG na lokomoci mouchy v genetickém PD modelu (mouchy PINK1B9) a genetickém × environmentálním modelu (mouchy PINK1B9 vystavené rotenonu).

Tato studie navrhuje klíčovou funkci mikrobioty v neuroprotektivní roli EGCG u PD.

5. Závěry a výhled do budoucna

Je třeba poznamenat, že většina výše uvedených studií byla provedena u žen [20,22,27,32,33,37,39,55,69] nebo u mužů [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] modelů. Bylo zjištěno, že hojnost A.

pasteurianus, L. plantarum a L. fructivoransalter podobně u starých samců i samic Drosophila [71]. Nicméně, jak w1118, tak samice kanton S obsahují více Enterococcus, který může interferovat s kolonizací Acetobacter a Lactobacillus během stárnutí.

Proto samičky much žijí mnohem déle než samci jak v prostředí s nízkým obsahem kvasinek, tak v prostředí s vysokým obsahem kvasinek [72]. Muži také vykazují více na stárnutí závislou ztrátu DA neuronů a defekty lokomoce [73].

Je zapotřebí další zkoumání, aby se potvrdilo, zda mikrobiota přispívá k rozdílu ve stárnutí a neurodegeneraci v závislosti na pohlaví. Díky výhodám jednoduchého složení mikrobiální komunity je Drosophila účinným nástrojem k objasnění příspěvku mikrobioty ke stárnutí a neurodegeneraci související se stárnutím.

Stárnutím vyvolaná změna mikroflóry před poškozením střeva by mohla působit na různé signální dráhy prostřednictvím metabolitů a mít příznivé nebo škodlivé účinky na dlouhověkost a neurodegeneraci (obrázek 1).

Pro zlepšení zdravého stárnutí byly vyvinuty intervenční strategie zaměřené na mikrobiotu Drosophila buď chemickým nebo fyzikálním ošetřením. Bylo prokázáno, že mnoho nálezů z Drosophila je u savců velmi konzervovaných, což dále potvrzuje hodnotu tohoto modelu ve výzkumu mikrobioty související se stárnutím a neurodegenerací.

Autorské příspěvky: Conceptualization, YK; psaní-příprava původního návrhu, YK a LW; psaní-recenze a editace, YK a BJ; administrace projektu, YK; získání financování, YK Allauthors si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasili s ní.

Financování: Tento výzkum byl financován National Natural Science Foundation of China, grant number 31200804; Fond základního výzkumu pro centrální univerzity, Ministerstvo školství Jihovýchodní univerzity, Čína, číslo grantu. 2242020K40127; klíčová laboratoř pro experimentální teratologii ministerstva školství, Shandong University.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neuplatňuje se.

Prohlášení o informovaném souhlasu: Neuplatňuje se.

Prohlášení o dostupnosti dat: Nelze použít.

Poděkování: Děkujeme našim kolegům v SEU za užitečné návrhy.

Střet zájmů: Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Charakteristické znaky stárnutí. Cell 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia moduluje neurodegeneraci u Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Science2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Střevní mikrobiota a zdravé stárnutí: Minirecenze. Gerontologie 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Přechodná dospělá mikroflóra, střevní homeostáza a dlouhověkost: Nové poznatky z modelu Drosophila. FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Baňa, B.; Cabreiro, F. Mikrobiom a stárnutí. Annu. Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila jako in vivo model pro lidské neurodegenerativní onemocnění. Genetika 2015, 201,377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila jako model stárnutí. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Ty, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Mikrobiom Drosophila moduluje vývojovou a metabolickou homeostázu hostitele prostřednictvím inzulínové signalizace. Věda 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum Podporuje systémový růst Drosophila modulací hormonálních signálů prostřednictvím snímání živin závislých na TOR. Cell Metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Šrutková, D.; Heřmanová, P.; Martino, ME; Balmand, S.; Hudčovič, T.;Heddi, A.; a kol. Kmen Lactobacillus plantarum udržuje růst mláďat myší během chronické podvýživy. Věda 2016, 351 854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Yatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano,RN; Anokhin, A.; a kol. Na lidský střevní mikrobiom je nahlíženo napříč věkem a zeměpisnou polohou. Příroda 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Střevní mikrobiota jako klíčoví kontroloři „zdravého“ stárnutí starších lidí. Immun. Stárnutí 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com