Role Esm-1 při diabetickém onemocnění ledvin: více než jen biomarker
Aug 30, 2023
Diabetické onemocnění ledvin(DKD), popřdiabetická nefropatie, jevysilující nemocpozorováno u 40 % pacientů s diabetem (1). Jde o globální epidemii a je nejčastější příčinou CKD a nově vzniklé ESKD.DKDje komplexní, mnohostranné onemocnění s různými překrývajícími se strukturálními, fyziologickými, hemodynamickými a inflamatorní složky, z nichž všechny mají za následek progresivní pokles GFR, imunokompromitovaný stav a zvýšené rizikokardiovaskulární onemocnění. Nicméně i přes význam tohotochorobný procesaž donedávna byla standardní péče o zpomalení její progrese v podstatě omezena na kontrolu hyperglykémie ve spojení s léčbou hypertenze za použití maximálně tolerovaných inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátorů receptorů pro angiotenzin. Přestože je tato strategie účinná, celková prevalence DKD zůstávala v posledních třech desetiletích relativně konstantní (navzdory pokroku v léčbě diabetických komplikací obecně) a šance, že skončíme s ESKD, zůstává nepřijatelně vysoká (2,3). V důsledku toho bylo vynaloženo velké úsilí na identifikaci základních mechanismů, které přispívají k progresi DKD, s cílem vyvinout nové terapeutické strategie. Tyto studie vedly k přidání nových léků, jako jsou inhibitory kotransportérů sodíku a glukózy-2 a selektivní antagonisté nesteroidních mineralokortikoidních receptorů, do našeho terapeutického arzenálu. Další agenti (e.g.byly také zkoumány blokátory endotelinu, agonisté Nrf2 atd.), ale s různým stupněm úspěchu. Je však jasné, že naše současné terapeutické přístupy nejsou univerzálně nebo zcela účinné, ani nemají nežádoucí účinky. Proto pokračuje snaha odhalit nové mechanismy a terapeutické cíle. V tomto vydáníLedviny360, Zhenga kol. (4) zkoumat, zda endoteliální specifific molekula I (Esm{0}}), neboli Endocan, je jedním z takových potenciálních cílů (obrázek 1).
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE CISTANCHE PRO LÉČBU CKD
Esm-1 je 50 kD rozpustný proteoglykan vylučovaný vaskulárními endoteliálními buňkami několika orgánů a je přítomen v nízkých hladinách v séru zdravých subjektů. Jeho hladiny jsou vyšší v ledvinách, převážně v glomerulech, což zvyšuje možnost, že může hrát zvláště důležitou roli při modulaci glomerulární a následně renální funkce a poškození (5). Ačkoli Esm-1 je obvykle exprimován v nízkých hladinách za bazálních podmínek, je upregulován četnými prozánětlivými cytokiny, včetně IL-1b a TNF-a, a následně pohání extravazaci leukocytů prostřednictvím interakcí s ICAM{ {6}} a VCAM-1 (6). Není proto překvapivé, že jeho hladiny jsou zvýšené u stavů charakterizovaných zánětem včetně ledvinových a kardiovaskulárních poruch, jako je hypertenze, CKD, polycystickánemoc ledvin, atransplantace ledvinodmítnutí. Ve skutečnosti Yilmaz et al. uvedli, že vyšší hladiny sérového Esm-1 se nacházejí v pokročilých stádiích CKD ze všech příčin a jsou spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulární smrti u pacientů s CKD. Koncentrace Esm-1 korelovaly pozitivně se stádiem CKD a negativně s eGFR (7). Tato korelace byla také hlášena u příjemcůtransplantace ledvins různým stupněm selhání renálního štěpu (8). Je však třeba poznamenat, že ačkoli tyto studie naznačují, že ESM-1 může být užitečným markerem u CKD, nabízejí jen malý přehled o jeho příspěvku k patobiologii chorobného procesu nebo mechanismech, kterými působí.
Ačkoli převaha studií naznačuje roli Esm-1, alespoň jako biomarkeru CKD, jeho role v DKD je mnohem méně jasná. Esm-1 se zvyšuje v plazmě pacientů s diabetem 2. typu, zejména u pacientů se špatně kontrolovanou glykémií, je nezávislým rizikovým faktorem endoteliální dysfunkce a bylo hlášeno, že koreluje s albuminurií (9,10). Dodržování pokynů American Diabetes Association navíc snížilo hladiny albuminurie a Esm{5}} (10). Na rozdíl od jinýchledvin a kardiovaskulárních onemocněníbyly souvislosti mezi Esm{0}} a DKD rozporuplnější (9,11), možná kvůli množství zánětlivých a jiných faktorů přítomných v diabetickém prostředí.
Tato studie od Zheng et al. rozšiřuje naše chápání role Esm-1 v DKD; poskytuje silný důkaz pro jeho patofyziologickou roli, zavádí mechanistický pohled na jeho působení a prohlubuje naše chápání jeho role jako biomarkeru v lidské DKD (4). Studie je logickým rozšířením jejich předchozí studie (5), kde zjistili, že indukce diabetu způsobila zvýšení glomerulárního ESM-1 (mRNA a protein). Klíčovým pozorováním bylo, že se zvýšil méně u myší DBA/2, které jsou náchylnější k rozvoji DKD, než u kmene myší odolnějších vůči DKD (myši C57BL/6), čímž se zvýšila možnost, že působil jako modulátor. spíše než jen marker aktivity onemocnění (tj. zvýšená reakce u zvířat citlivých na DKD by se očekávala, pokud by to byl pouze marker aktivity onemocnění). Tento potenciál být modulátorem byl dále podpořen jejich studiemi, ve kterých prokázali, že ESM-1 inhibuje transmigraci leukocytů a zvyšuje infiltraci leukocytů u DBA/2 myší ve srovnání s DKD-rezistentními myšmi. Tato zjištění vedla autory k hypotéze, že Esm{11}} je modulátorem renálního poškození u DKD a že jeho relativní nedostatek u DBA/2 myší přispěl k jejich zvýšené náchylnosti k DKD. Testovali tuto hypotézu stanovením, zda záchranné hladiny Esm{13}} u diabetických myší DBA/2 (pomocí strategií nadměrné exprese) zmírnily rozvoj poškození ledvin. Poté provedli opačný experiment, ve kterém vyřadili Esm{15}} u myší rezistentních na DKD, a určili, zda by díky tomu byly náchylnější k diabetickým zraněním
Hlavní zjištění této studie poskytují nezvratný důkaz, že Esm-1 může modulovat poškození ledvin u diabetických myší. Jeho nadměrná exprese chránila myši DBA/2 před rozvojem albuminurie a deplecí procesu podocytů, čímž se v podstatě změnil jejich fenotyp z myšího kmene citlivého na DKD na kmen odolný vůči DKD. Zatímco vyřazení Esm-1 mělo opačný účinek; zvýšil citlivost myší C57BL/6 na DKD, v podstatě je přeměnil na kmen citlivý na DKD. Tyto změny byly nezávislé na jakýchkoli změnách glykémie nebo tělesné hmotnosti, a tak se zdály být přímo spojeny s následnými mechanismy poškození ledvin. Protože progresivní diabetická nefropatie je spojena s akumulací leukocytů v glomerulech (12) a Esm-1 může zmírnit extravazaci leukocytů (13), autoři zkoumali, zda manipulace s expresí ESM-1 změnila počet glomerulárních leukocytů. Autoři našli inverzní korelaci mezi plazmatickými hladinami Esm{12}} a infiltrací glomerulárních leukocytů. Tato zjištění jsou v souladu s předchozí studií, která ukazuje, že vyšší hladiny Esm{13}} korelovaly se snížením CD451 glomerulárních leukocytů (13). Nadměrná exprese Esm{16}} však v jejich modelu konzistentně nesnižovala počet glomerulárních leukocytů a ani glomerulární leukocyty nekorelovaly s albuminurií. Role Esm-1 na infiltraci leukocytů tedy zůstává nejasná. Na rozdíl od toho, navzdory nekonzistentnímu účinku na leukocyty, transkriptomické studie naznačují, že Esm{18}} zabraňuje diabetem indukované upregulaci několika drah závislých na interferonu, což naznačuje, že modulace zánětlivých drah může být stále zapojena do ochranného účinku Esm{21}}.
V závěrečném souboru experimentů se autoři pokoušejí extrapolovat nálezy hlodavců na lidi. Jejich průřezová analýza však neprokázala vztah mezi cirkulujícími hladinami Esm{1}} a DKD. Zdá se, že je to v rozporu s jejich studiemi na hlodavcích a předchozími studiemi na lidech, které zjistily, že glomerulární obohacený Esm-1 je u pacientů s DKD ve srovnání se zdravými dobrovolníky relativně nedostatečný (5,14). Tato nesrovnalost mohla být způsobena matoucími faktory, různými příspěvky Esm-1 generovanými různými orgány k úrovni systémového ESM-1 a krátkou dobou sledování. Nekonzistence zjištěná v této a dalších studiích vyvolává obavy, že jednoduché měření systémových hladin Esm-1 nemusí stačit k vysvětlení lokalizovaných účinků Esm{10}} naglomerulární mikroprostředía omezilo by to jeho použitelnost jako jednoduchého biomarkeru. Avšak podélné změny jeho exprese v plazmě nebo moči mohou pomoci posoudit riziko progrese nebo dokonce sloužit jako marker progrese nebo reakce na terapii (jak bylo dříve navrženo) [10]. Autoři pro to poskytují předběžné důkazy ve své prospektivní kohortě, která byla sledována longitudinálním způsobem. Zjistili, že nižší hladiny Esm-1 u pacientů s normoalbuminurií předpovídaly progresi do mikro- nebo makroalbuminurie. Tyto možnosti vyžadují další studium
Závěrem lze říci, že tyto studie naznačují, že Esm-1 lze přidat na seznam adaptivních mechanismů, pomocí nichžledvina reagujev reakci na různé škodlivé podněty. Zdá se, že působí způsobem analogickým hemoxygenázovému systému, ve kterém je indukován jako odpověď na buněčný stres nebo poškození a poté spouští signální kaskády, které mají ochranný charakter. V důsledku toho, pokud je jeho exprese zesílena, poškození tkáně je sníženo, ale pokud je jeho exprese utlumena, pak je poškození tkáně exacerbováno. Podobně vyšší bazální exprese může poskytnout extra rezistenci vůči rozvoji onemocnění, zatímco nižší základní exprese může vést ke zvýšené náchylnosti k němu. Tato studie elegantně demonstrovala tento účinek a zahájila výslech příslušných mechanismů. Pro vývoj potenciálních terapeutických cílů je nezbytné úplné pochopení vzorců exprese na místní i systémové úrovni a mechanismů, kterými Esm{0}} uplatňuje své účinky na patofyziologii glomerulárního mikroprostředí během DKD. Tato studie je důležitým krokem tímto směrem.
Zveřejnění L. Juncos uvádí, že má konzultační smlouvy s AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical a Vifor Pharmaceuticals; zprávy o přijetí honorářů od Fresenius Critical Care; a zprávy, které mají poradní nebo vedoucí roli v Redakční radě Frontiers in Pharmacology, JASN aLedviny360. Všichni zbývající autoři nemají co prozradit.
Reference
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Diabetické onemocnění ledvin:Výzvy, pokrok a možnosti.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Změny komplikací souvisejících s diabetemve Spojených státech, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Nová biologie diabetického onemocnění ledvin-mechanismya terapeutické důsledky.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endoteliální buňka specifickámolekula-1 inhibuje albuminurii u diabetických myší.Ledviny3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Myší glomerulární transkriptom spojuje endoteliální buňky specifickénedostatek molekul-1 s náchylností k diabetické nefropatii.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifine G, Campo S,Campo GM: Endocan, román vflflamatorní marker, je upregulovánv lidských chondrocytech stimulovaných IL-1 beta.MolCell Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Hladiny plazmového endokanu spojené svflflamace, vaskulární abnormality, kardiovaskulární příhody,a přežití u chronického onemocnění ledvin.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Sérum Endocan koreluje sstadium chronického onemocnění ledvin a zhoršení ledvinpříjemců transplantací.Transplant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Hodnoceníhladiny endokanu a endoglinu u chronického onemocnění ledvinkvůli diabetes mellitus.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Klíčový hráč kardiovaskulárního systémuchoroba.Přední Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Podpůrná služba:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Prodejna:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
