Relaxin-3 receptor, RXFP3, je modulátor nemocí souvisejících se stárnutím Ⅱ

Jak bylo diskutováno,proces stárnutíje z velké části řízena glukometabolickou dysfunkcí.Stavy jako T2DM nebo MetS jsou tedy silnými spouštěči mnoha foremsouvisející se stárnutímchoroba. Proto je důležité vzít v úvahu, že mechanismy, jejichž prostřednictvímmetabolismus glukózy se v průběhu času stává dysregulovaným, což vyžaduje podrobnější zkoumání.Zatímcoinzulinotropní systémjeprimární mechanismus pro kontrolu glukózypříjema použití, se v posledních letech ukázalo, že existuje mnoho dalších receptorových systémů(zejména GPCR), které také silně regulují metabolismus glukózy [86,128,134–137]. Tady,navrhujeme, aby systém RXFP3, zvláště když aktivně interaguje s GIT2,také tvoří součást této glukometabolické rodiny [2,5,24,133]. I když tam bylovýznamné zaměření na zkoumání role metabolismu glukózy vproces stárnutí(potenciálně prostřednictvím hlubokého spojení s mitochondriální podporou při stárnutí), existuje takésilný vliv systému tukové tkáně v tomto paradigmatu [138–140]. Posílenípotenciální význam RXFP3 v procesu stárnutí, bylo prokázáno, že RLN3může hrát důležitou roli v adipogenezi a zrání [141]. Tato funkce můženení zcela neočekávané, protože se zdá, že RXFP3 je pravděpodobně manažerem energetického metabolismuv dobáchmetabolické poruchy související se stárnutím[10]. Proto byla přidružena RXFP3s funkcí energetických metabolických systémů zahrnujících přibírání na váze související se stravou,inzulinotropní funkce a adipogenní aktivity, které jsou silnými hráči ve stárnutíproces [3,10,29,138,142–144]. V dalších částech zvýrazníme příspěvky aaktivity signalizace RLN3/RXFP3 vnemoci související se stárnutím. Tyto poznatky posilujíkoncept, který může signalizační systém RXFP3-GIT2představují nový signální vztahSystémkteré mohou být vyvinuty pro nové a efektivníterapeutika proti stárnutí. 

Klikněte sem a zjistěte Cistanche pro prevenci Asouvisející s gingivemChoroba

3.1. Alzheimerova choroba

Nyní je dobře známo, že mnoho klasických neurodegenerativních centrálních nervových systémůporuchy, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Huntingtonova chorobamnoho společných etiologických znaků, z nichž možná primární je metabolická dysfunkce [126,128,145,146]. S ohledem na AD se ukázalo, že hladiny RXFP3 jsouvýznamně změněna v neokortexu depresivních pacientů s Alzheimerovou chorobou [147]. Alzheimerova chorobaonemocnění je primárně reprezentováno jako dysfunkční kapacita pro tvorbu krátkodobé pamětia pak, v pozdější fázi, dysfunkce v dlouhodobém vybavování paměti. Je relevantnípoznamenat, že vyčerpání hladin RXFP3 v mozku bylo spojeno s dlouhodobýmregulace paměti u dospělých myší [27]. Kromě vyvolání dlouhodobé paměti, RXFP3funkčnost byla také spojena s tvorbou prostorové paměti [148,149]. 

3.2. Úzkost a posttraumatická stresová porucha

Úzkost spolu s přidruženými poruchami, jako je posttraumatická stresová porucha (PTSD),byly v posledních letech silně spojeny s předčasným stárnutím [150–153]. S ohledem na dopad RXFP3 na poruchy související s úzkostí se ukázalo, žespecifická centrální stimulace vyvolává u modelových organismů anxiolytický účinek [154]. Zatímcoakutní účinky stimulace RXFP3 mohou vyvolat anxiolytické účinky, jak se nedávno ukázalože chronická lokalizovaná stimulace RXFP3 může ve skutečnosti podporovat úzkostné chování [26]. Zdá se tedy, že aktivity RXFP3 související s úzkostí mohou být vysoce kontextově specifickéexperimentální zvířecí modely [155]. Takový jev proto vyžaduje podrobnější pohledu lidských pacientů v této specifické situaci, a proto by intervence založené na RXFP3-mohlypotenciálně být terapeutickými cíli pro určité formy anxiogenní aktivity.

Je zajímavé poznamenat, že signální osa RXFP3-GIT2 se zdá být prioritousignalizační systém pro centrální úzkostné/stresové stavy, protože se neúčastní pouze GIT2chování přímo související s úzkostí, je také silným regulátorem metabolismu glukózysystém, který se prolíná s úzkostnými stavy [156,157]. Navíc byloukázaly, že RXFP3 i GIT2 jsou vysoce exprimovány v amygdale [123,158,159]. Existují také důkazy, které naznačují, že prostřednictvím běžných činností souvisejících se stresovými reakcemiRXFP3 a GIT2 mohou společně přispívat koordinovaným způsobem k propojení úzkostichování [158] a stresové reakce, jako je hyperfagie nebo záchvatovité přejídání [160–162]. Tentostav související s úzkostí se pak pravděpodobně přispěje ke vzniku metabolické dysfunkcemetabolickými nebo diabetickými syndromy. Zatímco impulzivní behaviorální reakce v reakcina stres jsou vidět s jídlem, existuje také značný důkaz, že tento stres je způsobenaktivita také zahrnuje rozšířenou aktivitu vyhledávání alkoholu [163].

3.3. Schizofrenie

Naše nedávná práce začala poskytovat důkazy o kontrole související se stárnutímschizofrenie a stavy související se schizofrenií [164–166]. Ligandy relaxinu, stejně jakoO samotném RXFP3 někteří vědci navrhli, že se podílí na schizofreniipodmínky [167,168]. Opět to dokazuje metabolický základ stárnutíukázaly, že polymorfismy relaxinu-3, RXFP3 a RXFP4 byly spojeny s metabolickýmiporuchy u pacientů léčených antipsychotiky [169]. Schizofrenie ajiné afektivní stavy jsou typické obdobím mánie a stavů zvýšené aktivity,a bylo prokázáno, že kognitivní stavy vzrušení mohou být také silně ovlivněnyaktivitou RXFP3 v experimentálních zvířecích modelech [144]. S ohledem na potenciál prokonkrétní signální osu RXFP3-GIT2 v procesu stárnutí, je zajímavé poznamenat, žeepigenetické modifikace (hypermetylace) GIT2 byly nedávno prokázányvytvoření schizofrenních diferenciálních methylačních sítí (SDMN) ze schizofrenieúdaje o pacientovi [170]. Specifické účinky této modifikace GIT2 v tomto paradigmatu mají,ještě však bude ukázáno [164]. 

3.4. Obezita a metabolická dysfunkce

Mnoho experimentálních studií na zvířatech a longitudinálních studií prokázalo, že je to způsobeno stravouobezita podporuje fenotypy podporující stárnutí [84,97,171,172]. Značná složkaobezita-založený pohon stárnutí pravděpodobně vede ke změnám v citlivosti na inzulín jakostejně jako snaha o alternativní zdroje energie, jako jsou lipidy nebo proteinymetabolismus, který může způsobit vyšší úroveň oxidačního stresu [173–175]. 

Ukázalo se, že exprese a aktivita RXFP3 jsou úzce spojeny s oběmazměny stravovacího chování [161,176] stejně jako fyziologické reakce na augmentedpříjem potravy [160,177–179]. V mnoha z těchto experimentů bylo zaznamenáno, že roleRXFP3 v těchto scénářích je výraznější u žen než u mužů [177]. V souladu s tím bylo prokázáno, že samice RXFP3 knock-out myší přítomné svíce zvýšené úzkostné chování než samci RXFP3 knock-out myší při hodnoceníúzkost, jako je vyvýšené plus bludiště. Samci RXFP3 knock-out myší tedy utratili vícečas v otevřeném náručí bludiště, což naznačuje jejich nižší úroveň úzkosti než jejich ženaRXFP3 knock-out protějšky [144]. Pokusná zvířata krmená dietou s vysokým obsahem tuku/glukózy(společný mechanismus k urychlení metabolického stárnutí) vykazoval významné změnyv CNS expresi RLN3 a RXFP3 [178]. Tyto dietou indukované obézní (DIO) mužipotkani vykazovali významně vyšší hladiny exprese RLN3 ve srovnání s kontrolní dietou adzvířata krmená libitem. Tato zvýšená exprese RLN3 u DIO potkanů ​​pravděpodobně způsobujehyperfagický stav nalezený v této experimentální kohortě. Tato studie zjistila, že běhemmetabolický problém opětovného krmení po nedostatku potravy, vykazovali pouze DIO potkanizvýšená exprese receptorů RXFP3 v oblastech mozku zapojených do příjmu potravynařízení [178]. S ohledem na vazby mezi systémem RLN3/RXFP3 a člověkemobezity, bylo prokázáno, že genetické polymorfismy RLN3 jsou významně spojenys rysy včetně obezity, hypercholesterolémie a cukrovky [169]. Křižovatkasignalizace RLN3/RXFP3 mezi záchvatovitým přejídáním reagujícím na stres a touto větší rolíRXFP3 v predispozici k obezitě ukazuje důležitost tohoto systému vkontrola neurometabolické dysfunkce v kontextu stárnutí. Vzhledem k těmto asociacím,značná aktivita se od té doby soustředila na vývoj intervencí založených na RLN3-pro paradigmata obezity [162,179,180].

3.5. Cévní mozková příhoda

Stárnutí je považováno za jeden z nejsilnějších nezávislých rizikových faktorů ischemieporanění způsobená mrtvicí [181,182]. Téměř tři čtvrtiny všech mozkových příhod se tedy vyskytují u lidíletitýVětší než nebo rovno65 let. Ischemické poškození je buněčná destrukce spojená se změněnou živinou resppodpora kyslíku – což vede k energetické deprivaci a poškození na základě ROS. Nedávná studieuvedli, že relaxinové peptidy mohou chránit tkáně před ischemickým poškozením. Pomocí krysího tahumodelu, bylo prokázáno, že aktivace RXFP3 (pomocí RLN2 a RLN3) snížilarozsah buněčného/tkáňového poškození vyvolaného aplikací cévní ligace [53]. vv této studii bylo oznámeno, že schopnost snížit velikost infarktů vyvolaných přechodnýmuzávěr střední cerebrální tepny byl primárně zprostředkován selektivní aktivacíRXFP3. Kromě toho stimulace RXFP3 také prokázala schopnost snížitškodlivé účinky nedostatku kyslíku a glukózy v primárních astrocytech kultivovaných na celulóze.

3.6. Reprodukční stárnutí

Kontrola reprodukčního chování je úzce spojena s funkční buňkou/tkánímechanismy spojené s energetickým metabolismem a dostupností potravy [59,98,122,183–185]. Protože reprodukční chování a fyziologie jsou v určitých bodech přísně kontroloványživotnost, není divu, že se s tím pravděpodobně protíná širší relaxinový systémsouvislost stárnutí a reprodukce. Úloha relaxinu v reprodukčním procesu je jednou z nejlépe prozkoumanýchaspekty její molekulární biologie [186–188]. V nedávné studii, která zkoumalaúčinky předčasných defektů v ženském reprodukčním systému (tj. ovariektomie) to bylozjistili, že v oblastech mozku, které vykazovaly dysfunkční síťové připojení,došlo k významné změně v hladinách exprese RXFP3 a jeho potenciálupreferovaný partner, GIT2 [122]. Je tedy pravděpodobné, že tento receptorový systém [10] může také tvořit afunkční most mezi procesem stárnutí a reprodukčním systémem.

3.7. Zneužití alkoholu

Poruchy spojené s užíváním alkoholu jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí, kterým lze předejít. Vystřízlivěnípacienti často zažívají relapsy užívání alkoholu v době fyzického a psychosociálního stresu.Ukázalo se, že jak RLN3, tak RXFP3 modulují stresem vyvolaný relaps k alkoholuhledání u krys. Amygdala je jednou z nejdůležitějších oblastí CNS, která řídítuto patobiologii. Centrální jádro amygdaly (CeA) u potkana dostává RLN3inervace a má značné úrovně exprese RXFP3. Kromě toho,CeA dostává značný vstup od neuronů faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF).demonstruje funkční průnik mezi stresem a touto aktivitou RLN3/RXFP3Systém. V tomto konkrétním scénáři se předpokládá, že neurony CRF poskytují CeL (laterální CeA).jak lokální inhibiční GABA, tak excitační CRF signály do CeA neuronů [189]. 

Jak již bylo zmíněno dříve, chování vyhledávající alkohol může být hlavní složkouPTSD/fenotypy úzkosti [190]. Nedávný výzkum také ukázal, že reakce napříjem alkoholu je ovlivněn i věkem postiženého jedince [191]. Jak jsme tvrdiliže tyto stavy související se stresem jsou potenciálně řízeny poruchou metabolismu,není překvapivé, že nedávný výzkum začal navrhovat, že alkoholické chování jetaké souvisí s patologickým stárnutím [192–194]. Nedávné důkazy ukázaly, že alkoholismusmůže dokonce vést k stavům podobným Alzheimerově chorobě, které mají silné neurozánětlivé složeníNENT % 5B195]. Nadměrné a nepřiměřené zneužívání alkoholu má za následek vznik mnohočetnýchkomorbidity, včetně neurodegenerativní atrofie, dysfunkční imunitní reakce,a zrychlené nebo předčasné stárnutí [194,196]. Jedna z lépe prozkoumaných funkcí RXFP3byla jeho regulační kapacita v chování při hledání alkoholu [26,163]. Na rozdíl odAkce založené na RXFP3-na chování při krmení [177], bylo prokázáno, že pouze muž RLN3knock-out zvířata vykazovala zvýšení preference alkoholu [197]. Je tedy možné, žeTerapeutika založená na RXFP3- by mohla být potenciálním budoucím cílem pro léčbu alkoholismu.

4. závěr

Stárnutí je jedním z největších rizikových faktorů pro téměř každý typ hlavní příčiny úmrtnostinemoc v dnešním světě. Proto jsou ovladatelné mechanismy pro kontrolu tohotovysoce komplexní proces je naléhavě vyžadován jako molekulární cíl pro intervenci. Theterapeutická interdikce procesu stárnutí je v současnosti jednou z nejvíce studovaných terapeutikoblastí. Zásahy do procesu stárnutí často spadají buď do strategií prodloužení životnosti nebostrategie snižování poškození/onemocnění. Zatímco prodloužení životnosti je zajímavý cíl [198] intervence, které se snaží snížit míru akumulace škod [199,200] možná vícpravděpodobně okamžitě ovlivní medicínu. Pokud jde o prodloužení životnosti, jedna znejstudovanějším současným způsobem intervence je proces buněčného omlazení. vV tomto kontextu se často navrhuje, že prostřednictvím selektivní genetické modulace reguluje dlouhověkostfaktory, kterými lze dosáhnout zvrácení poškození souvisejícího se stárnutím [198,201]. Několikprominentní zprávy skutečně naznačovaly, že může dojít ke zvrácení poškození způsobeného stárnutím, např.in vivoektopické vyjádření tří (Oct4, Sox2, Klf4) ze čtyř přeprogramování Yamanakafaktory [202] byl schopen podpořit regeneraci axonů po předchozím poranění oka [203] a takévycházejí z mnoha aspektů onemocnění souvisejícího se stárnutím, jako je selhání ledvin, kardiomyopatie adiabetické stavy [201]. I když generují dramatické výsledky, tyto intervence jsou stále na úrovnifáze experimentálních zvířat a je nepravděpodobné, že brzy přejdou do stádia člověka.

Životní styl (např. cvičení) a dietní intervence (např. omezení kalorií).ukázalo se, že je účinný při zpomalování procesu molekulárního stárnutí [95,98,99,204,205] vkontrolovaných experimentálních podmínkách, nicméně dodržování těchto podmínek lidskými pacienty ječasto špatné a obtížné na údržbu po dlouhou dobu [206]. Cvičení a kalorickéomezení se navrhují, aby se projevily příznivé účinky prostřednictvím přirozeného rozšíření cykochranným systémům zavedením mírného stresu. Alternativní metoda kvyvolat tento stres je prostřednictvím kontrolovaného vystavení jiným stresorům, jako je teplo, chlad nebo mírné stresyozáření [207–209]. Zatímco intervence, jako je omezení kalorií a cvičení, jsou stáleproblematické pro adherenci, tyto ještě drastičtější mírné stresory jsou mnohem méně pravděpodobnébýt přijat klinickým publikem.

Kromě genetických zásahů nebo zásahů do životního stylu použití polyfarmakologických přírodníchsloučeniny, např. kvercetin nebo resveratrol [171,210], získal v poslední době značný zájemlet, ale často se zastavil po přechodu z experimentálních podmínek na víceklinické nastavení [211,212]. Je pravděpodobné, že jejich komplexní polyfarmakologické účinkypřírodní činitelé by mohli být problémem s ohledem na tento přechod, stejně jako mnoho z těchto účinkůbýt specifické pro menší skupiny populace pacientů a mohou být také silně ovlivněnydieta a variace složeného metabolismu. Koncept řešení komplexních poruch, např.patologické stárnutí, polyfarmakologickým způsobem, může být skutečně dobrou strategií jakomnoho systémů může vyžadovat nápravu. Přírodní sloučeniny mohou skutečně působit systémověpříznivé účinky, ale jak to může být prostřednictvím různých molekulárních cílů koherentnímůže být obtížné získat profil odpovědi u pacientů. Pragmatickým přístupem může být identifikacepřirozené receptorové signalizační systémy, které představují schopnost zastavit patologické stárnutína systémové úrovni, např. systém RXFP3/RLN3, zejména v kombinaci sSignální paradigma GIT2. Náš výzkum, stejně jako výzkum jiných, identifikoval RXFP3 jako apotenciálně zásadní faktor při kontrole jak klasických znaků molekulárního stárnutí, taketiologický proces mnoha forem onemocnění spojených se stárnutím (obr2). Navíc,náš výzkum zde nastíněný také ukazuje, že existuje několik průsečíkůmezi signálním paradigmatem RXFP3 a mechanismy molekulární signalizace související se stárnutímchoroba. Již dříve jsme ukázali, že RXFP3 má silnou funkcivztah se stárnoucím základním kamenem, GIT2. Tento synergický vztah se tedy prezentuje jako azcela nový terapeutický režim pro zmírnění patologie stárnutí v multidimenzionální oblastizpůsob. V této intervenční cestě existuje silná systémová složka proti stárnutív kombinaci se schopností vytvářet selektivnější a specifičtější molekulární zásahy,ve srovnání s přirozeně se vyskytujícími sloučeninami. Tento přístup je tedy formou inženýrstvípolyfarmakologie. Pro další pokrok tohoto výzkumu by bylo zajímavé vytvořitsignálně selektivní sloučeniny, které cílí na RXFP3 způsobem, který specificky stimulujeRXFP3 ke generování signálů závislých na GIT2-. Tento agent by pak mohl být zavedenex vivo neboin vivoexperimentální paradigmata k prokázání schopnosti takových agentůzlepšit poškození související se stárnutím a také stárnutím vyvolané fenotypy onemocnění.

Obrázek 2. Lidský receptor RXFP3 se podílí na mnoha poruchách spojených s dysfunkčním stárnutím. Několik výzkumných týmů ukázalo, že změny v aktivitě a expresi lidského receptoru RXFP3 hrají klíčovou roli v popisovaných chorobných procesech. Účast RXFP3 na těchto poruchách ukazuje na roli narušených přirozených signalizačních mechanismů stárnutí v těchto podmínkách. Je tedy pravděpodobné, že další výzkum různorodé signalizační kapacity RXFP3 může pomoci vytvořit nová terapeutika pro tyto stavy, která fungují prostřednictvím změny rychlosti stárnutí u těchto poruch.

Střet zájmů:Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

1. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; a kol. Oxidační stres, stárnutí a nemoci. Clin. Interv. Stárnutí. 2018, 13, 757–772. [CrossRef] [PubMed]

2. Chadwick, W.; Martin, B.; kapitola, MC; Park, S.; Wang, L.; Daimon, CM; Brenneman, R.; Maudsley, S. GIT2 působí jako potenciální klíčový protein ve funkčních hypotalamických sítích spojených s věkem podmíněnými fenotypovými změnami u potkanů. PLoS ONE 2012, 7, e36975. [CrossRef] [PubMed]

3. Cai, H.; Cong, WN; Ji, S.; Rothman, S.; Maudsley, S.; Martin, B. Metabolická dysfunkce u Alzheimerovy choroby a souvisejících neurodegenerativních poruch. Curr. Alzheimer Res. 2012, 9, 5–17. [CrossRef] [PubMed]

4. Li, H.; Mitchell, JR; Hasty, P. Dvouřetězcové zlomy DNA: potenciální příčinný faktor stárnutí savců? Mech. Aging Dev. 2008, 129, 416–424. [CrossRef]

5. Martin, B.; Chadwick, W.; Janssens, J.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Becker, KG; Lehrmann, E.; Wood, WH; Zhang, Y.; Siddiqui, S.; a kol. GIT2 působí jako systémový koordinátor neurometabolické aktivity a patofyziologického stárnutí. Přední. Endocrinol. 2016, 6, 191. [CrossRef]

6. Chadwick, W.; Zhou, Y.; Park, S.; Wang, L.; Mitchell, N.; Stone, MD; Becker, KG; Martin, B.; Maudsley, S. Minimální expozice neuronů peroxidem vyvolává mnohostranné adaptivní reakce. PLoS ONE 2010, 5, e14352. [CrossRef]

7. Lu, D.; Cai, H.; Park, SS; Siddiqui, S.; Premont, RT; Schmalzigaug, R.; Paramasivam, M.; Seidman, M.; Bodogai, I.; Biragyn, A.; a kol. Nukleární GIT2 je substrát ATM a podporuje opravu DNA. Mol. Buňka. Biol. 2015, 35, 1081–1096. [CrossRef] 8. Premont, RT; Claing, A.; Vitale, N.; Perry, SJ; Lefkowitz, RJ Rodina GIT proteinů aktivujících GTPázu ADP-ribosylačního faktoru. Funkční diverzita GIT2 prostřednictvím alternativního sestřihu. J. Biol. Chem. 2000, 275, 22373–22380. [CrossRef]