T Cells: Warriors of SARS-CoV-2 Infection

Pandemie COVID{0}}

SARS-CoV-2, nový jednovláknový RNA virus patřící do stejné rodiny jako SARS-CoV a koronavirus blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS-CoV), byl identifikován jako příčina propuknutí případů zápalu plic počínaje r. koncem prosince 2019, ve městě Wuhan, Čína [1-3]. Typickými klinickými příznaky pacientů s COVID-19 jsou únava, horečka, suchý kašel a dušnost (viz glosář), přičemž onemocnění se většinou šíří vzduchem, i když existují i ​​jiné možné cesty [3].

Dne 11. března 2020 vyhlásila Světová zdravotnická organizace pandemii COVID-19 s alarmující úrovní šíření a závažnosti [4]. V následujících týdnech počty postižených oblastí světa a infikovaných jedinců dále stoupaly a dosáhly 190 zemí s téměř 49 000 000 potvrzenými případy a více než 1 200 000 celosvětovými úmrtími k 6. listopadu 2020, podle Coronavirus Resource Center na Johns Hopkins University. Přibližně 80 procent infekcí SARS-CoV-2 je mírných nebo asymptomatických, zatímco zbývající případy vykazují závažný (15 procent, vyžadující kyslík) a kritický (5 procent, vyžadující ventilaci) zápal plic. V těžkých nebo kritických případech může dojít k orgánové dysfunkci (šok, akutní poškození srdce a ledvin), syndromu akutní respirační tísně (ARDS) a smrti [5–7]. Intersticiální pneumonie je často spojena s masivním uvolňováním cytokinů, takzvanou cytokinovou bouří, která je nyní považována za hlavní patogenní faktor COVID{17}}, který může vést k smrtelným následkům [5–7].

Rychlé šíření SARS-CoV-2 je doprovázeno bezprecedentním globálním úsilím urychlit výzkum patologie onemocnění a vyvinout účinná kandidátní antivirová léčiva a vakcíny. Biologické mechanismy, které jsou základem různých reakcí na infekci SARS-CoV-2, jsou však stále nepolapitelné: proč většina infikovaných lidí vykazuje mírné příznaky nebo je asymptomatická, zatímco jiní mají vážné nebo kritické následky? Dosavadní studie naznačují, že patogeneze COVID{4}} může záviset na aberantní imunitní reakci hostitele, charakterizované nadměrně aktivními buňkami, které nejsou schopny účinně neutralizovat virus, ale naše omezené znalosti tohoto jevu brání našemu úsilí identifikovat účinného kandidáta. terapeutické léky. Existuje tedy naléhavá potřeba rozmotat různé složky imunitní reakce (vrozené i adaptivní) na SARS-CoV-2 a odhalit jejich roli v patogenezi COVID{7}}.

Zde diskutujeme o dynamice SARS-CoV-2 T buněkimunitapři kontrole klíčové rovnováhy mezi imunitní aktivací a její regulací, což naznačuje možné patogenní mechanismy. Konkrétně navrhujeme, že úmrtnost infekce SARS-CoV-2, vyšší u starších než u mladších dospělých a téměř nepřítomná u dětí, by mohla souviset s imunologickou pamětí T buněk hostitele a vrozenou trénovanou imunitou, což se zdá být být výrazně výraznější u starších jedinců.

Klikněte na produkt cistanche efekty

For more information:1950477648nn@gmail.com

Klíčová role T buněk v úspěšné imunitní odpovědi na infekci SARS-CoV-2

Současné odhady ukazují, že přibližně 80 procent případů COVID{1}} je mírných až středně těžkých, přičemž pacienti se plně zotavují z infekce [5–7]. V předchozích studiích se zdálo, že humorální odpověď na infekci SARS-CoV-2 byla u infikovaných jedinců všudypřítomná a velikost titrů IgG proti SARS-CoV-2 silně korelovala se šířkou cirkulujícího viru -specifické odpovědi T buněk CD4 plus a CD8 plus (rámeček 1) [8–11].

Bez ohledu na to většina vzorků rekonvalescentní plazmy neobsahovala vysoké koncentrace neutralizační aktivity a u všech analyzovaných subjektů zotavujících se z COVID-19 [12] byly nalezeny vzácné protilátky proti specifickým virovým proteinům se silnou antivirovou aktivitou. Expozice SARS-CoV-2 v domácnostech vyvolala T buňky produkující virus-specifický interferon (IFN) bez sérokonverze, což naznačuje, že buněčné odpovědi mohou být citlivějšími indikátory expozice SARS-CoV-2 než protilátky, ačkoli to zbývá plně prokázat [13]. Jedna studie uváděla populaci polyfunkčních T-buněk specifických pro SARS-CoV{10}} s fenotypem paměti podobným kmenu v oběhu u pacientů se séronegativními protilátkami v rekonvalescenci s asymptomatickým a mírným COVID-19 [14]; to naznačuje, že v nepřítomnosti protilátek by mohla být dostatečná robustní a široká odpověď T buněk

Rámeček 1. Podmnožiny T buněk a související funkce

CD8 plus cytotoxické T lymfocyty (CTL)

CTL rozpoznávají peptidy asociované s MHC I. třídy a po stimulaci závislé na antigenu zabíjejí buňky infikované virem sekrecí granzymů a perforinů [118]. Perforin vytváří póry buněčné membrány, což umožňuje intracelulární dodávání granzymů; to vede ke štěpení a aktivaci kaspáz, které indukují apoptotickou smrt [118].

CD4 plus T pomocné (Th) buňky

Tyto buňky se přizpůsobujíimunitaprodukcí cytokinů a chemokinů, které zesilují cytotoxickou odpověď CD8 plus T buněk a jsou nezbytně nutné pro produkci protilátek závislých na B buňkách a tvorbu plazmatických buněk [119,120]. Tyto buňky reagují na antigenní stimulaci asociovanou s MHC II. třídy a diferencují se do funkčně odlišných subpopulací efektorových buněk, charakterizovaných specifickými transkripčními faktory, cytokinovými otisky prstů a patogenními cíli [121].

Th1 buňky: definované hlavním regulátorem T-bet, produkují vysoké koncentrace interleukinu (IL)-2 a interferonu (IFN)- a příméimunitavůči intracelulárním bakteriím a virům. IFN- je silný aktivátor makrofágů, stimuluje fagocyty zprostředkované požití a zabíjení mikrobů [122].

Th2 buňky: jejich diferenciace je řízena Gata3, stimulující na fagocytech nezávislou, eosinofily zprostředkovanou imunitu, která je nezbytná pro boj s hlístovými parazity. Produkují IL-4, IL-5 a IL-13, stimulují produkci IgE protilátek, aktivují eozinofily a podporují vypuzení parazitů ze slizničních tkání [122].

Th17 buňky: podporovány expresí Ror t, tyto vylučují IL-17, IL-22 a další cytokiny a chemokiny, které rekrutují neutrofily a monocyty. Zasahují do obrany proti extracelulárním bakteriálním a plísňovým infekcím, ale také přispívají k zánětu u autoimunitních a dalších imunitně zprostředkovaných onemocnění [122].

T regulační (Treg) buňky: exprimují CD25 a transkripční faktor FOXP3 a hrají klíčovou roli v protizánětlivé/imunosupresivní kontrole imunitní odpovědi, udržují imunologickou homeostázu. Treg buňky působí inhibicí působení prozánětlivých protějšků Th1 a Th17 prostřednictvím produkce IL-10, IL-35 a transformačního růstového faktoru (TGF)-[122,123].

T folikulární pomocné buňky: ty jsou řízeny Bcl-6. Uvnitř B buněčných folikulů sekundárních lymfoidních orgánů většinou vylučují IL-4 a IL-21 a přímo napomáhají rozvoji humorálníchimunita [122].

poskytnout imunitní ochranu proti SARS-CoV-2. Efektivní spolupráce mezi T buňkami a protilátkovými reakcemi během klinického průběhu COVID-19 by tedy mohla představovat klíčový budoucí výzkum pro návrh kandidátské vakcíny.

Periferní lymfopenie jako konzistentně přidružený faktor SARS-CoV-2 infekce a závažnosti

U pacientů s COVID-19 je celkový počet lymfocytů v krvi, a zejména T buněk, nižší než u zdravých kontrol [15]. Kromě toho je lymfopenie více akcentována u symptomatických než u asymptomatických jedinců, stejně jako u symptomatických pacientů s COVID{2}} s pneumonií ve srovnání s těmi, kteří pneumonii nemají [16–21]. V těžkých případech je krevní obraz CD4 plus i CD8 plus T buněk dále snížen ve srovnání se středně těžkými případy [22–28].

Bylo zjištěno, že nižší počet lymfocytů je klinickým prediktorem mortality v důsledku infekce SARSCoV-2 [29,30]. U starších pacientů (střední věk 71 let) s COVID-19 byl ARDS silným prediktorem úmrtí, ale vysoký počet lymfocytů v oběhu předpovídal lepší výsledek [31]. Konečně, transfuze rekonvalescentní plazmy získané od dárců, kteří se nedávno zotavili z COVID-19-s vysokými titry neutralizačních protilátek, vedla k významnému zlepšení klinických příznaků, včetně zvýšeného počtu lymfocytů u prospektivně zařazených pacientů s těžkým COVID-19 [32] . Je třeba poznamenat, že zatímco lymfopenie nebyla pozorována u nízkopatogenních koronavirových infekcí, byla spojena s těžkým onemocněním a špatným přežitím u lidských subjektů infikovaných SARS-CoV-1 [33–36]. Trvalá absence exprese angiotenzin-konvertujícího enzymu II (ACE2, buněčný receptor pro SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2) v imunitních buňkách naznačuje, že přímá virová infekce je nepravděpodobnou příčinou T ztráta buněk, i když to vyžaduje důkladné vyšetření [3,37,38]. Navíc, zatímco u obou koronavirů SARS byl sporadicky pozorován přímý vstup viru do lymfocytů, zdá se, že virus není schopen replikace v tomto typu buněk, takže biologický význam této abortivní infekce zůstává nejistý [39].

Na závěr předpokládáme, že jednoduchý výpočet lymfocytů v oběhu by mohl být užitečný při identifikaci pacientů s nejvyšším rizikem rozvoje příliš škodlivé reakce na infekci SARS-CoV-2.

Začarovaný kruh cytokinové bouře a ztráty T lymfocytů u těžké infekce SARS-CoV-2

Rostoucí počet klinických pozorování ukazuje, jak je pokles počtu lymfocytů v krvi a procenta lymfocytů často spojen se zvýšením počtu neutrofilů, a to nejen v krvi, ale také v tekutině z bronchoalveolární laváže (BALF) COVID-19 pacientů [18,40–42] (obrázek 1). Dvě metaanalýzy vyvozují překrývající se závěry: že subjekty se závažnější progresí COVID-19 ve srovnání s nezávažnou mají více neutrofilů, méně lymfocytů, vyšší poměr neutrofilů k lymfocytům (NLR) a nízký počet lymfocytů poměry C-reaktivního proteinu (LCR), což naznačuje potenciální využití těchto parametrů v rutinních laboratorních krevních testech jako domnělé spolehlivé biomarkery špatné prognózy u pacientů s COVID-19 [43,44].

Zatímco u pacientů zotavujících se z COVID-19 byly nalezeny minimální koncentrace prozánětlivých cytokinů a chemokinů, dokonce i v symptomatické fázi [8], pacienti s COVID-19 s ARDS trpěli bouří cytokinů, která se vyznačovala vyššími plazmatickými koncentracemi interleukinu (IL)-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, stimulující kolonie granulocytů faktor (GCSF), monocytový chemoatraktantový protein (MCP)-1 a tumor nekrotizující faktor (TNF)- ve vztahu k pacientům bez ARDS; to přímo implikovalo nadměrné uvolňování cytokinů v patologii COVID{12}} [6,19,45,46]. Konkrétně se předpokládá, že abnormální koncentrace cirkulujících cytokinů pozorované u pacientů s těžkým COVID{17}} negativně ovlivňují proliferaci a/nebo přežití T ​​buněk [45,47–50]. Autoptické analýzy pacientů, kteří podlehli COVID-19, odhalily rozsáhlou atrofii sleziny a významný rozsah odumírání lymfocytů v lymfatických folikulech a parakortikálních oblastech lymfatických uzlin, potenciálně zprostředkováno, mimo jiné mechanismy, IL pocházející z makrofágů{{23} } přímo podporující nekrózu lymfocytů [51].

Nedávno bylo prostřednictvím vyšetření lidských posmrtných hrudních lymfatických uzlin a slezin navrženo, aby aberantní extrafolikulární množství TNF přispělo ke specifickému bloku diferenciace BCL-6 plus T folikulárních pomocných buněk (rámeček 1), stejně jako v dramatická ztráta germinálních center u akutní infekce SARSCoV-2 [52]. Začarovaný kruh cytokinové bouře a ztráty T lymfocytů činí z cytokinů slibné předpokládané terapeutické cíle pro COVID-19.

Intravenózní podání tocilizumabu (specifický blokátor IL{0}} dráhy) pacientům s těžkým COVID{1}} bylo proto doprovázeno zvýšením absolutního krevního obrazu lymfocytů během prvního dne [49] ; to naznačuje, že u pacientů s dysregulací imunity mohou zvýšené cirkulující cytokiny zostřit defektní funkce lymfocytů, a tak přispět k neúčinné antivirové odpovědi. Ve stejném duchu subkutánní podávání anakinry (antagonisty rekombinantního IL-1 receptoru) hospitalizovaným pacientům s těžkou bilaterální pneumonií související s COVID{5}} významně snížilo potřebu mechanické ventilace a přispělo ke snížení mortality ve srovnání s kontrolami [53].

Protože je známo, že T buňky tlumí nadměrně aktivní vrozené imunitní reakce během virových infekcí [54,55], je rozumné spekulovat, že ztráta T buněk by mohla zhoršit určité patologické zánětlivé reakce během infekce SARS-CoV-2 a udržet dysregulovanou T buněčná cytokinová smyčka, i když to vyžaduje pečlivé vyšetření. Na jedné straně mohou patogenní T buňky samy přispívat k systémovým koncentracím prozánětlivých cytokinů [56].

Na druhou stranu, zjevná zánětlivá reakce může také hrát imunosupresivní roli. Nedávná práce odhalila výskyt prekurzorů neutrofilů a dysfunkčních zralých neutrofilů s imunosupresivními vlastnostmi [např. expresí molekuly imunitního kontrolního bodu programovaného ligandu smrti 1 (PD-L1)] v krvi pacientů s těžkým COVID-19, což pravděpodobně dále klesá Počet T buněk v oběhu [57]. Souhrnně tyto studie naznačují obraz dopředné smyčky, která by mohla zahrnovat prozánětlivé působení vrozených imunitních buněk, účinek cytokinů v imunitním prostředí a ztrátu T-buněk.

Vzorec poklesu Treg buněk a hyperaktivace/vyčerpání efektorových T buněk u těžké infekce SARS-CoV-2

Několik studií ukazuje, že i když numericky poklesly, jak CD4 plus, tak CD8 plus T buňky od pacientů s těžkým COVID-19 vykazují dysregulovaný stav aktivace a funkce, charakterizovaný vysokými koncentracemi zánětlivých genů, jako jsou ty kódující IL{{ 3}}R, IL-6, JUN, FOS, perforin, granzymy, stejně jako koexprese aktivačních markerů HLA-DR, CD38 a CD45RO [21,45,58,59] (obrázek 1). Tento stav aktivace se zdá být nespecifický. Většina CD8 plus T buněk skutečně patří k expandovaným klonům u pacientů se středně závažnou infekcí SARS-CoV-2, u kterých byl hlášen vyšší index amplifikace a CD8 plus T buňky přednostně exprimují geny tkáňové rezidence, jako je např. že kódování CXCR{18}} a XCL1; naproti tomu CD8 plus T buňky od pacientů se závažnou/kritickou infekcí jsou méně expandované, více proliferativní a více fenotypově heterogenní [42]. Pokud jde o funkci, souběžně s nadměrnou krevní aktivací CD8 plus T buněk prokázaly CD4 plus T buňky ze závažných případů COVID{24}} vyšší uvolňování v cytotoxických granulích a výrazné snížení sekrece funkčních molekul, jako jsou IFN- a TNF- ve srovnání s CD4 plus T buňkami ze skupiny pacientů s mírným COVID{28}} [58,60].

Navíc transkriptomická studie ukázala podstatně sníženou adaptivituimunitagenová exprese (MHC třídy II a aktivační geny T buněk, např. kódující IL-23A a CD74) v T buňkách periferní krve od pacientů s těžkým COVID-19 [61]. V jiné studii byly krevní CD8 plus T buňky izolované od těžce nemocných subjektů nejen drasticky sníženy, ale také vykazovaly snížené procento pozitivity pro CD107a, IFN-, IL-2 a nižší expresi granzymu B ve srovnání s mírným Pacienti s COVID-19 [62]. Na rozdíl od subjektů s mírnými příznaky nebyla nalezena žádná korelace mezi SARS-CoV-2-reaktivním IFN-produkujícím krevním počtem CD8 plus T-buněk a SARS-CoV-2-titry specifických protilátek u pacientů s těžkým COVID{16}} , což naznačuje nedostatek koordinace mezi buněčnou a humorálníimunitav těchto předmětech [63]. Kromě toho bylo u pacientů s COVID-19, kteří vyžadovali intenzivní péči, hlášeno vychýlení CD8 plus T buněk směrem k terminálně diferencovanému/senescentnímu fenotypu, který také vykazoval sníženou schopnost produkce antivirových cytokinů [64].

Konfliktní pozorování hyperaktivace a funkčního poškození kompartmentů T buněk zůstávají záhadná, ale mohou být potenciálně smířená, vezmeme-li v úvahu, že je známo, že přetrvávající stimulace a dlouhodobá aktivace vyvolávají vyčerpání CD4 plus i CD8 plus T buněk [65–67]. V souladu s tím proteinová exprese tří markerů vyčerpání, tj. markeru 1 programované buněčné smrti člena rodiny CD28 (PD-1), proteinu obsahujícího receptorovou mucinovou doménu-3 (TIM-3) a ITIM-nesoucí receptor NKG2A [68–70] byly zvýšeny u periferních CD4 plus i CD8 plus T buněk od pacientů s těžkým COVID{17}}, což bylo zjištění, které bylo paralelní se sníženou expresí kostimulační molekuly CD28 v obou podskupinách [21,45,62,71] (obrázek 1).

Z jiného úhlu pohledu může být hyperaktivace efektorových T buněk (a následné vyčerpání) funkčně spojena s hlášeným významným snížením cirkulujících regulačních T (Treg) buněk u pacientů s těžkou ve srovnání se středně závažnou COVID-19 [19,21,26] (rámeček 1 a obrázek 1). Zejména podíl krevních naivních (CD45RA plus) a indukovaných (CD45RO plus) Treg buněk u těžce nemocných pacientů poklesl, což svědčí o významném poškození imunoregulační větve T buňkami zprostředkované odpovědi [26]. Zvýšený podíl krevních T folikulárních pomocných buněk reagujících na SARS-CoV-2 koreloval se sníženým počtem cirkulujících SARS-CoV-2-reaktivních buněk Treg pomocí rozsáhlé jednobuněčné transkriptomické analýzy u COVID{16 }} pacientů [72]. Protože je známo, že buňky Treg hrají důležitou roli při omezování antivirové odpovědi hostitele a následné tkáňové imunopatologii [73,74], jejich snížení by mohlo mít relevantní dopad na podporu systémového zánětu u pacientů s těžkým COVID{20}}, hypotéza který si zaslouží být plně prozkoumán.

Rozhodující může být také kvalita (diferenciace podmnožiny T buněk), mimo rozsah a regulaci imunitní odpovědi [75,76]. Nejsilnější reakce T buněk na SARS-CoV-2 jsou namířeny proti spike (S) povrchovému glykoproteinu a SARS-CoV-2-specifické T buňky převážně produkují efektor a T helper (Th)1 (rámeček 1 ) cytokiny [6,11,77], odpověď, která je účinná při udržování infekce pod kontrolou prostřednictvím makrofágů a cytotoxických T buněk. U pacientů s těžkým onemocněním COVID{11}} však byly hlášeny signály imunitní odpovědi Th2 v periferní krvi, o čemž svědčí vysoký podíl bazofilů a degranulovaných eozinofilů a zvýšená koncentrace cytokinů Th2 (jako je IL{{14} }} a IL-10) vzhledem ke kontrolám (rámeček 1) [6,77,78]. Kromě toho byl také hlášen vyšší počet prozánětlivých buněk CCR6 plus Th17 v periferní krvi u těžkých případů ve srovnání s mírnými případy COVID-19, a proto byl navržen prozánětlivý cytokin IL-17 související s buňkami Th17 jako imunologicky věrohodný lékový cíl, který by mohl u těchto pacientů pomoci předcházet ARDS, i když to je třeba dále testovat (rámeček 1) [58,71,77,79].

V souhrnu se zdá, že dysregulace T lymfocytů u COVID-19 závisí na kvantitativní i kvalitativní modifikaci, která by mohla způsobit, že T lymfocyty budou přehnaně reagovat a vyčerpat: na jedné straně jsou schopné podněcovat zánět a na druhé straně nedostatečně fungují jejich antivirovou funkci.

Role imunosenescence T buněk v úmrtnosti na SARS-CoV-2 související s věkem a pohlavím

Epidemiologické zprávy popisující úmrtnost pacientů s COVID-19 naznačují, že věk, mužské pohlaví a počet již existujících komorbidit jsou klíčovými rizikovými faktory pro vysokou úmrtnost na infekci SARS-CoV-2 [ 6,7]. Tyto stavy jsou charakterizovány vyšším bazálním prozánětlivým stavem spojeným s progresivní neschopností imunitního systému zahájit správné reakce, což by mohlo být u stárnoucích jedinců označováno jako „imunosenescence“ [80] (rámeček 2). V souladu s tím SARS-CoV-2 způsobil závažnější intersticiální pneumonii u starých makaků ve srovnání s mladými makaky, paralelně s aktivnější virovou replikací (ve výtěrech z nosohltanu) u prvních, což ukazuje na věku závislou, zhoršenou virovou clearance [81].

U pacientů s COVID-19 bylo skutečně pozorováno snížení počtu T buněk v periferní krvi závislé na věku, přičemž nejnižší počet byl hlášen u pacientů starších 60 let, což naznačuje, že pokles počtu CD4 plus i CD8 plus T buněk by mohl být potenciální příčinou zvýšené náchylnosti k infekci SARS-CoV-2 u starších pacientů [45]. Oslabené adaptivní reakce a zvýšený systémový zánět by navíc mohly dramaticky ohrozit antivirové reakce a mohly by být klíčovými faktory úmrtnosti vyvolané SARS-CoV-2- [82], i když jsou zapotřebí další rozsáhlé studie k řešení těchto možností.

Rámeček 2. Imunosenescence

Imunosenescence byla popsána jako komplexní přestavba imunitního systému závislá na věku s mnoha změnami ovlivňujícími T buňky a zejména: (i) snížení poměru CD4 plus/CD8 plus T buněk; (ii) narušený vývoj CD4 plus T folikulárních pomocných buněk a následně změněný vývoj plazmatických buněk a paměťových B buněk; (iii) zmenšení repertoáru rozpoznávajícího antigen diverzity receptoru T buněk (TCR); (iv) zhoršená proliferace v reakci na antigenní stimulaci; (v) snížená cytotoxická aktivita přirozených zabíječských T buněk (NKT); (vi) akruální a klonální expanze paměťových a efektorových T buněk; (vii) defektní imunitní obrana proti virům, charakterizovaná neúčinnými cytotoxickými CD8 plus T buňkami; a (iii) zvýšené cirkulující koncentrace rozpustných prozánětlivých cytokinů. Tento pokles imunity související s věkem může mít za následek neúčinnou imunitní odpověď na nové antigeny a neschopnost vyvinout správnouimunitaproti infekcím po očkování.

Vyšší zánětlivý stav/nadměrně aktivní sekrece cytokinů v závislosti na imunosenescenci však může předisponovat staré/slabé pacienty ke škodlivým reakcím proti novým antigenům spojeným s neefektivní virovou clearance [80,124,125]. Nedávná práce využila přístup systémové imunologie a potvrdila, že lidské stárnutí je charakterizováno sníženými funkcemi T-buněk a paralelním zvýšením funkcí cytotoxických a monocytárních buněk [83].

An additional insight regarding sex-dependent differences in terms of immune-related aging comes from chromatin accessibility and RNA-seq analyses showing that older women (>65 let) mají vyšší genomickou aktivitu ve srovnání se staršími muži stejného věku, jak dokazuje exprese transkripčního faktoru v buňkách adaptivní imunity; naproti tomu starší muži vykazovali srovnatelně větší pokles CD4 plus a CD8 plus T buněk související s věkem a vyšší koncentrace cirkulujících prozánětlivých IL-6 a IL-18 cytokinů [83]. Tento sexuální dimorfismus ve stárnutí lidského imunitního systému může být klíčem k tomu, aby pomohl vysvětlit některé z uváděných pohlavně specifických rozdílů v klinických charakteristikách COVID-19, u kterých jsou ve srovnání s ženami věk a komorbidity spojeny s větší náchylností k onemocnění mužských pacientů při zvažování prognózy [84].

Kromě věku a pohlaví může k rozvoji chronického zánětlivého stavu nízkého stupně přispívat několik dalších rizikových faktorů. Mezi nimi se obezita a výsledná dysfunkce tukové tkáně objevily jako hlavní zdroj lokálních i systémových zánětlivých reakcí [85,86]. Obecně platí, že několik spouštěčů spojených s nadvýživou (např. glukóza, deriváty cholesterolu a volné mastné kyseliny) může podporovat aktivaci mnoha zánětlivých drah, včetně signalizace prostřednictvím komplexu IKK-NF-kB a JNK-AP1 nebo indukce stresu retikula stimulací receptory rozpoznávání vzorů (PRR) jak v adipocytech, tak v imunitních buňkách rezidentních v tukové tkáni [87]. Lokální zánětlivá odpověď se odráží v plazmě obézních pacientů a vyznačuje se vysokými cirkulujícími koncentracemi více prozánětlivých mediátorů, jako jsou IL-6, IL-8, MCP-1, TNF a vysoké senzitivita C reaktivní protein (hs-CRP) [88,89]; tyto stavy mohou také podporovat nebo urychlovat předčasnou imunosenescenci ex vivo, jak dokazuje snížená exprese CD28 v lidských periferních CD8 plus T buňkách [90]. Obézní jedinci jsou náchylnější trpět vybranými infekčními chorobami (jako jsou infekce v místě chirurgického zákroku) a pankreatitidou a kožní infekce skrývají zvýšené riziko špatné prognózy při infekci [91].

Ačkoli základní mechanismy jsou stále předmětem zkoumání, nedávná metaanalýza naznačila, že obezita jako komorbidita může zvýšit riziko hospitalizace, přijetí na jednotku intenzivní péče a úmrtí u pacientů s COVID-19 [92] .

Celkově, i když vyžadují další a přísné zkoumání, tato pozorování naznačují, že hlubší pochopení imunitní remodelace během stárnutí u obou pohlaví a dysmetabolických stavů může poskytnout zásadní informace, které by mohly ovlivnit vývoj cílených léků k omezení SARS-CoV{{1} }indukovaná úmrtnost.

Naivní versus paměťové frekvence T buněk: Ochrana před těžkou infekcí SARS-CoV-2 u dětí

Na rozdíl od infikovaných dospělých má většina dětí mírnější klinický průběh COVID{{0}} [93,94]. Pediatrické případy klasifikované jako závažné a kritické (2,5 procenta a 0,6 procenta) jsou významně méně časté než u dospělých [95–99]. Věkové rozdíly pozorované u závažných případů mohou být způsobeny nižší vnímavostí dětí k infekci, nižším sklonem k projevům klinických příznaků nebo obojím. Matematický model založený na epidemiologických datech z Číny, Itálie, Japonska, Singapuru, Kanady a Jižní Koreje odhaduje, že náchylnost k infekci u subjektů mladších 20 let může být poloviční než u dospělých, přičemž klinické příznaky se projevují u 21 procent infekcí v 10- až 19-letých, na 69 procent u jedinců starších 70 let [100].

Vzhledem k tomu, že SARS-CoV-2 se objevil jako nový lidský virus, jednotlivci zůstávají naivní a měli by být stejně náchylní k infekci, zatímco imunologické prostředí, které je v kontaktu s virem, se u dětí pravděpodobně výrazně liší ve srovnání s dospělými. Během imunitní trajektorie od novorozeneckého věku do dospělosti se klonální složení repertoáru exprimovaných T buněčných receptorů (TCR) mění z vysoce diverzifikovaného souboru antigen-specifických TCR na méně různorodou a více oligoklonální sbírku molekul TCR, možná jako výsledek imunitních reakcí na minulé infekce [101].

Navíc při narození téměř všechny T lymfocyty exprimují CD45RA, typický marker naivních buněk [102]. Studie analyzující imunitní dynamiku zdravých jedinců ve věku od 5 do 96 let ukázala, že počty CD4 plus a CD8 plus T buněk v periferní krvi lineárně klesají s věkem; Počet cirkulujících paměťových buněk převyšuje počet naivních buněk ve věku kolem 35 let a subjekty ve věku 65 let nebo starší se vyznačují extrémně omezeným repertoárem naivních T buněk (obrázek 2, klíčový obrázek) [103]. Tyto různé buněčné frekvence byly spojeny s nižší aktivací CD4 plus a CD8 plus T buněk a multifunkčními populacemi zdravých dětských T buněk po stimulaci in vitro, stejně jako méně závažnou morbiditou spojenou se syndromem toxického šoku u dětí ve srovnání s dospělými [104]. Navíc naivní CD4 plus T buňky v raném životě izolované ze zdravých fetálních tkání (18–22 gestačních týdnů) mají tendenci se diferencovat směrem k fenotypu Foxp3 plus CD25 plus Treg buňky a přetrvávají po delší dobu (ve srovnání se zdravými dospělými naivními CD4 plus T buňkami ), formující stabilní protizánětlivý profil [105].

Na jedné straně akumulace imunologické paměti při vstupu do dospělého života poskytuje vyšší ochranu před infekcemi a mladí dospělí skutečně trpí méně infekcemi než děti. Na druhou stranu imunologická paměť může být pro hostitele také škodlivá. Pozoruhodným příkladem je hypotéza, že u mnoha mladých dospělých, kteří podlehli infekci chřipkovým virem H1N1 z roku 1918, se vyvinula smrtelná nemoc v důsledku spuštěné nadměrné zánětlivé buněčné reakce a náboru ohromného počtu zkříženě reaktivních CD8 plus T buněk. , pravděpodobně byli infikováni jiným kmenem chřipkového viru v dětství [106]. Z jiného úhlu studie na myších prokázaly, že imunologická paměť se získává během života infekcemi a/nebo vakcinacemi a komenzalismem, včetně kůže, dýchacího traktu a střevního mikrobiomu; následně se mohou aktivované CD8 plus cytotoxické T-buňky „nakopnout“ v reakci na nesouvisející virové infekce prostřednictvím zkřížené reaktivity, a tudíž zesílit nespecifický zánět [107].

Kromě toho, zatímco se předpokládá, že proliferace T lymfocytů in vivo odráží TCR zprostředkované rozpoznání specifických exogenních antigenů, paměťové CD4 plus a CD8 plus T lymfocyty exprimující paměťový marker CD44, mohou být také aktivovány prostřednictvím vedlejšího efektu, což je uznávaný fenomén, který indukuje jejich proliferace prostřednictvím cytokinů namísto spouštění TCR [108,109]. Například přihlížející T buňky nejsou specifické pro patogen a bylo hlášeno, že přispívají k ochranné imunitní reakci prostřednictvím rychlé produkce IFN- během akutní virové infekce hepatitidy A [108]. Paměťové (ale ne naivní) CD4 plus T buňky produkovaly IL{10}}A v nepřítomnosti zapojení TCR a zvýšily expresi patogenních genů Th17, jako jsou geny kódující CCR6 a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), na myším modelu roztroušené sklerózy, silně naznačující patogenní funkci přihlížejícími aktivovaných T buněk vautoimunitaa poranění hostitelské tkáně [109].

Předpokládáme tedy, že tento efekt přihlížejících T-buněk může být významně výraznější u dospělých než u dětí po infekci SARS-CoV-2, vzhledem k vyššímu podílu paměťových (ve srovnání s naivními) T-buňkami u bývalých subjektů. , potenciálně přispívající k masivnímu uvolňování cytokinů pocházejících z T buněk u těžce nemocných dospělých pacientů (obrázek 2). Také se domníváme, že dalším potenciálním faktorem přispívajícím k poškození tkáně a závažnosti onemocnění u pacientů s COVID{5}} mohou být účinky trénované imunity (rámeček 3) na lokální i systémový zánět [110]. Je třeba poznamenat, že ačkoli si vakcína Bacillus Calmette-Guerin (BCG) vyžaduje další zkoumání, spekuluje se, že poskytuje ochranu před nepříbuznými patogenními viry, včetně SARS-CoV-2, prostřednictvím trénované imunity: po napadení molekulárními vzory souvisejícími s patogeny (PAMPs), vrozené imunitní buňky mohou vykazovat zvýšenou odpověď, která podporuje antivirovou obranu hostitele [111,112]. U dětí infikovaných SARS-CoV-2 tedy může být posílení vrozených antimikrobiálních mechanismů prostřednictvím trénované imunity (například po očkování BCG) potenciálně prospěšným mechanismem vedoucím k účinnější inhibici replikace viru a následně snížení zánětu.

Naopak zpočátku zesílená, ale defektní antivirová vrozená imunitní odpověď u některých dospělých nebo starších jedinců může vést k vysoké replikaci viru a aktivaci neúčinného systémového zánětu [112,113], i když tuto hypotézu je třeba ještě otestovat. Nehledě na to, že trénovaná imunita se skutečně podílí na přetrvávání neřešícího zánětu u určitých imunitně zprostředkovaných patologií, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, jak dokazují zvířecí modely a experimenty ex vivo [114]. V souladu s touto hypotézou byl u pacientů s těžkou infekcí COVID-19 popsán významný prozánětlivý profil aktivace monocytů/makrofágů [42,56,115–117]. Na závěr se domníváme, že abnormální a nadměrná imunitní reakce pozorovaná u závažných případů infekce SARS-CoV{11}} by mohla potenciálně vzniknout z patogenní synergie mezi vedlejšími účinky souvisejícími s T buňkami a výraznějšími trénovanými vrozenýmiimunitaúčinky u dospělých ve srovnání s dětmi, odrážející dysregulovanou adaptivní a vrozenou imunitu, stejně jako zánět poškozující tkáně (obrázek 2). Tato hypotéza však musí být ještě důkladně prozkoumána.

Rámeček 3. Trénovaná imunita

Vycvičenýimunitaje proces, který vede ke zvýšené citlivosti dříve aktivovaných vrozených imunitních buněk, většinou myeloidních, na následné spouštěče, proto je definován jako „vrozená imunitní paměť“ [110]. Předpokládá se, že molekulární mechanismy, které se podílejí na této zvýšené přirozené buněčné reakci, se týkají významné modulace organizace chromatinu: vrozená buněčná stimulace je doprovázena specifickými změnami ve stavu metylace DNA, rozvinutím chromatinu a usnadněním genové exprese [126]. Toto přeuspořádání DNA je po ukončení stimulu odstraněno pouze částečně, což umožňuje rychlejší a zesílenou expresi prozánětlivých faktorů po sekundární expozici novým stimulem [126].

Kromě systémových jevů indukce trénovanýchimunitamůže také probíhat na slizniční úrovni, kde alveolární makrofágy s dlouhou životností vykazují klasicky trénovaný fenotyp (epigenetický podpis připravený na obranu, vysokou rychlost metabolismu a zvýšené uvolňování chemokinů po restimulaci) po respirační virové infekci, což zajišťuje vrozenou paměť nezávisle na monocytech a progenitorech kostní dřeně [127]. Stejně jako v případě adaptivní paměti poskytuje trénovaná imunita široké výhody pro obranu hostitele [128].

Závěrečné poznámky

Progresi COVID-19 mohou představovat tři fáze: akutní virová replikace, hyperaktivní imunita a poté buď dysfunkce orgánů v rekonvalescenci, nebo potenciální smrt. Klíčové je to, co rozhoduje o výsledku mezi vhodnýmimunitaa imunopatologie. Zde jsme shrnuli, jak může být imunita zprostředkovaná T buňkami, klíčová pro úspěšné odstranění SARS-CoV-2, místo toho dramaticky narušena v závažných případech COVID-19, přičemž oběťmi jsou T buňky. “ a aktivní účastníci systémové cytokinové bouře. Zejména jsme vyvolali trénovanou imunitu a přihlížející aktivaci T buněk jako potenciálně silné zkreslení v nadměrných vrozených a adaptivních imunitních odpovědích na infekci SARS-CoV-2, jak se ukázalo u dospělých, ale ne u dětí. Domníváme se, že tyto domnělé mechanismy si jistě zaslouží budoucí výzkumné úsilí.

Hlubší výzkumy vrozených, humorálních a zprostředkovaných T buňkamiimunita(viz Nevyřešené otázky) během kritických prvních týdnů po infekci SARS-CoV2, kdy pacienti buď zemřou, nebo se uzdraví, by měl přispět k vytvoření plánu, jak propojit molekulární mechanismy patogeneze COVID-19 a reakce hostitele a lépe informovat budoucí vakcínu design a kandidátní terapeutika.

Poděkování

Autoři chtějí upřímně poděkovat lékařům, sestrám a všem zdravotníkům, kteří neúnavně pracovali a pracují na čele pandemie COVID-19. Chceme také ocenit vzácné šíření biologie související se SARS-CoV-2, které provádí TWiV (This Week in Virology, twiv@microbe.tv). Schematické obrázky byly vytvořeny pomocí obrázků upravených ze Smart Servier Medical Art. Tato práce byla podpořena italským ministerstvem zdravotnictví Ricerca Corrente – IRCCS MultiMedica. PdC je také financován Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM č. 2018/R/4) a GM od FISM (n. 2016/R/18 a 2018/S/5) a Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN, 2017 K515HLC ).

Reference

1. Lu, R. a kol. (2020) Genomická charakterizace a epidemiologie nového koronaviru z roku 2019: důsledky pro původ viru a vazbu receptoru. Lancet 395, 565–574

2. Zhu, N. a kol. (2020) Nový koronavirus od pacientů se zápalem plic v Číně, 2019. N. Engl. J. Med. 382, 727–733

3. Zhou, P. a kol. (2020) Propuknutí zápalu plic spojené s novým koronavirem pravděpodobně netopýřího původu. Příroda 579, 270–273

4. Mahase, E. (2020) Covid-19: WHO vyhlašuje pandemii kvůli „alarmující úrovni“ šíření, závažnosti a nečinnosti. BMJ 368, m1036

5. Guan, WJ a kol. (2020) Klinické charakteristiky onemocnění koronavirem 2019 v Číně. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720

6. Huang, C. a kol. (2020) Klinické rysy pacientů infikovaných novým koronavirem z roku 2019 v čínském Wuhanu. Lancet 395, 497–506

7. Chen, N. a kol. (2020) Epidemiologické a klinické charakteristiky 99 případů nové koronavirové pneumonie v roce 2019 ve Wuhanu, Čína: popisná studie. Lancet 395, 507–513

8. Thevarajan, I. a kol. (2020) Šířka souběžných imunitních reakcí před uzdravením pacienta: případová zpráva nezávažného COVID-19. Nat. Med. 26, 453–455

9. Long, QX a kol. (2020) Protilátkové odpovědi na SARS-CoV-2 u pacientů s COVID-19. Nat. Med. 26, 845–848

10. Ni, L. a kol. (2020) Detekce SARS-CoV-2-specifické humorální a buněčnéimunitau osob v rekonvalescenci COVID-19.Imunita 52, 971–977

11. Grifoni, A. a kol. (2020) Cíle odpovědí T buněk na koronavirus SARSCoV-2 u lidí s onemocněním COVID-19 a neexponovaných jedinců. Cela 181, 1489–1501

12. Robbiani, DF a kol. (2020) Konvergentní protilátkové odpovědi na infekci SARS-CoV-2 u pacientů v rekonvalescenci. Příroda 584, 437–442

13. Gallais, F. a kol. (2020) Intrafamiliární expozice SARS-CoV-2 indukuje buněčnou imunitní odpověď bez sérokonverze. medRxiv Publikováno online 22. června 2020.

14. Sekine, T. a kol. (2020) Robustní T buňkaimunitau pacientů v rekonvalescenci s asymptomatickým nebo mírným onemocněním COVID-19. Cela 183, 158–168

15. Mortaz, E. a kol. (2020) Imunitní odpověď a imunopatologie COVID-19. Přední. Immunol. 11, 2037

16. Meng, H. a kol. (2020) CT zobrazení a klinický průběh asymptomatických případů s COVID-19 pneumonií při příjmu ve Wuhanu v Číně. J. Infect. 81, e33–e39

17. Zhang, X. a kol. (2020) Epidemiologické klinické charakteristiky případů infekce SARS-CoV-2 s abnormálními zobrazovacími nálezy. Int. J. Infect. Dis. 94, 81–87

18. Zhang, G. a kol. (2020) Analýza klinických charakteristik a laboratorních nálezů 95 případů nové koronavirové pneumonie v roce 2019 ve Wuhanu, Čína: retrospektivní analýza. Respir. Res. 21, 74

19. Chen, G. a kol. (2020) Klinické a imunologické rysy těžkého a středně těžkého koronavirového onemocnění 2019. J. Clin. Investovat. 130, 2620–2629

20. Wang, F. a kol. (2020) Charakteristika změny podskupiny periferních lymfocytů u COVID-19 pneumonie. J. Infect. Dis. 221, 1762–1769

21. Wang, F. a kol. (2020) Laboratorní testy a hostitelimunitapacientů s COVID-19 s různou závažností onemocnění. JCI Insight 5, e137799

22. Li, R. a kol. (2020) Klinické charakteristiky 225 pacientů s COVID-19 v terciární nemocnici poblíž Wuhanu v Číně. J. Clin. Virol. 127, 104363

23. Zhang, G. a kol. (2020) Klinické rysy a krátkodobé výsledky 221 pacientů s COVID-19 v čínském Wuhanu. J. Clin. Virol. 127, 104364

24. Liu, R. a kol. (2020) Snížené populace T buněk přispívají ke zvýšené závažnosti COVID-19. Clin. Chim. Acta 508, 110–114

25. Jiang, M. a kol. (2020) Počty podskupin T buněk v periferní krvi lze použít jako diskriminační biomarkery pro diagnostiku a predikci závažnosti COVID-19. J. Infect. Dis. 222, 198–202

26. Qin, C. a kol. (2020) Dysregulace imunitní odpovědi u pacientů s COVID-19 ve Wuhanu v Číně. Clin Infect Dis. 71, 762–768

27. Huang, W. a kol. (2020) Počty podskupiny lymfocytů u pacientů s COVID-19: metaanalýza. Cytometrie A 97, 772–776

28. Liu, Z. a kol. (2020) Počty lymfocytů (CD4 plus, CD8 plus) odrážejí závažnost infekce a předpovídají klinické výsledky u pacientů s COVID-19. J Infect. 81, 318–356

29. Zhou, F. a kol. (2020) Klinický průběh a rizikové faktory úmrtnosti dospělých hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve Wuhanu, Čína: retrospektivní kohortová studie. Lancet 395, 1054–1062

30. Luo, M. a kol. (2020) Kombinace IL-6 a počtu CD8 plus T buněk je časným prediktorem nemocniční mortality pacientů s COVID-19. JCI Insight 5, e139024

31. Wang, L. a kol. (2020) Coronavirové onemocnění 2019 u starších pacientů: charakteristiky a prognostické faktory na základě 4-týdenního sledování. J Infect. 80, 639-645

32. Duan, K. a kol. (2020) Efektivita rekonvalescentní plazmové terapie u pacientů s těžkým COVID-19. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 117, 9490–9496

33. Falsey, AR a kol. (2002) Hospitalizace u starších dospělých spojené s rinovirem a koronavirem. J. Infect. Dis. 185, 1338–1341

34. Vabret, A. a kol. (2003) Propuknutí respirační infekce koronavirem OC43 v Normandii ve Francii. Clin. Infikovat. Dis. 36, 985-989

35. He, Z. a kol. (2005) Účinky infekce koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu (SARS) na lymfocyty periferní krve a jejich podskupiny. Int. J. Infect. Dis. 9, 323–330

36. Wong, RS a kol. (2003) Hematologické projevy u pacientů s těžkým akutním respiračním syndromem: retrospektivní analýza. BMJ 326, 1358–1362

37. Hamming, I. a kol. (2004) Tkáňová distribuce proteinu ACE2, funkčního receptoru pro koronavirus SARS. První krok k pochopení patogeneze SARS. J. Pathol. 203, 631–637

38. Zou, X. a kol. (2020) Analýza dat jednobuněčné RNA-seq o expresi receptoru ACE2 odhaluje potenciální riziko různých lidských orgánů zranitelných vůči infekci 2019-nCoV. Přední Med. 14, 185–192

39. Gu, J. a kol. (2005) Infekce více orgánů a patogeneze SARS. J. Exp. Med. 202, 415–424

40. Xia, XY a kol. (2020) Epidemiologické a počáteční klinické charakteristiky pacientů s rodinnou agregací COVID-19. J. Clin. Virol. 127, 104360

41. Liu, Y. a kol. (2020) Poměr neutrofilů a lymfocytů jako nezávislý rizikový faktor úmrtnosti u hospitalizovaných pacientů s COVID-19. J Infect. 81, e6–e12

42. Liao, M. a kol. (2020) Jednobuněčná krajina bronchoalveolárních imunitních buněk u pacientů s COVID-19. Nat. Med. 26, 842–844

43. Lagunas-Rangel, FA (2020) Poměr neutrofilů k lymfocytům a poměr lymfocytů k C-reaktivnímu proteinu u pacientů s těžkým koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19): metaanalýza. J. Med. Virol. Publikováno online 3. dubna 2020. http://doi/org/10.1002/ jmv.25819

44. Zeng, F. a kol. (2020) Můžeme předpovědět závažnost COVID-19 pomocí rutinního krevního testu? Pol. Oblouk. Internovat. Med. 130, 400–406

45. Diao, B. a kol. (2020) Snížení a funkční vyčerpání T buněk u pacientů s koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19). Přední. Immunol. 11, 827

46. ​​Li, S. a kol. (2020) Klinické a patologické vyšetření pacientů se závažným onemocněním COVID-19. JCI Insight 5, e138070

47. Liu, J. a kol. (2020) Podélné charakteristiky lymfocytárních odpovědí a cytokinové profily v periferní krvi pacientů infikovaných SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763

48. Urra, JM a kol. (2020) Selektivní redukce CD8 buněk SARSCoV-2 je u pacientů s COVID-19 spojena s horší prognózou a systémovým zánětem. Clin. Immunol. 217, 108486

49. Giamarellos-Bourboulis, EJ a kol. (2020) Komplexní imunitní dysregulace u pacientů s COVID-19 s těžkým respiračním selháním. Cell Host Microbe 27, 992–1003

50. Bordoni, V. a kol. (2020) Zánětlivý profil koreluje se sníženou frekvencí cytotoxických buněk u COVID-19. Clin. Infikovat. Dis. 71, 2272–2275

51. Chen, Y. a kol. (2020) Nový koronavirus 2 těžkého akutního respiračního syndromu (SARS-CoV-2) přímo decimuje lidské sleziny a lymfatické uzliny. medRxiv Publikováno online 31. března 2020.

52. Kaneko, N. a kol. (2020) Ztráta Bcl-6-exprimujících T folikulárních pomocných buněk a germinálních center u COVID-19. Cela 183, 143–157

53. Huet, T. a kol. (2020) Anakinra pro těžké formy COVID-19: kohortová studie. Lancet Rheumatol. 2, e393–e400

54. Kim, KD a kol. (2007) Adaptivní imunitní buňky zmírňují počáteční vrozené reakce. Nat. Med. 13, 1248–1252

55. Palm, NW a Medzhitov, R. (2007) Ne tak rychle: adaptivní potlačení vrozené imunity. Nat. Med. 13, 1142–1144

56. Zhou, Y. a kol. (2020) Patogenní T-buňky a zánětlivé monocyty podněcují zánětlivé bouře u pacientů s těžkým COVID-19. Natl. Sci. Rev. 7, 998–1002

57. Schulte-Schrepping, J. a kol. (2020) Těžký COVID-19 se vyznačuje dysregulovaným kompartmentem myeloidních buněk. Cela 182, 1419–1440

58. Xu, Z. a kol. (2020) Patologické nálezy COVID-19 spojené se syndromem akutní respirační tísně. Lancet Respir. Med. 8, 420–422

59. Song, JW a kol. (2020) Imunologické a zánětlivé profily u mírných a těžkých případů COVID-19. Nat. Commun. 11, 3410
60. Zheng, HY a kol. (2020) Zvýšené úrovně vyčerpání a snížená funkční diverzita T buněk v periferní krvi mohou předpovídat závažnou progresi u pacientů s COVID-19. Cell Mol. Immunol. 17, 541–543

61. Ong, EZ a kol. (2020) Dynamická imunitní odpověď utváří vývoj COVID-19. Cell Host Microbe 27, 879–882

62. Zheng, M. a kol. (2020) Funkční vyčerpání antivirových lymfocytů u pacientů s COVID-19. Cell Mol. Immunol. 17, 533–535

63. Gimenez, E. a kol. (2020) SARS-CoV-2-reaktivní interferon-gama-produkující CD8 plus T buňky u pacientů hospitalizovaných s koronavirovým onemocněním 2019. J. Med. Virol. Publikováno online 24. června 2020.

64. Mazzoni, A. a kol. (2020) Zhoršená cytotoxicita imunitních buněk u těžkého COVID-19 je závislá na IL-6. J. Clin. Investovat. 130, 4694–4703

65. Ng, CT a kol. (2013) Networking na úrovni hostitelské imunity: interakce imunitních buněk během perzistentních virových infekcí. Cell Host Microbe 13, 652–664

66. Yi, JS a kol. (2010) Vyčerpání T-buněk: charakteristiky, příčiny a konverze. Imunologie 129, 474–481

67. Wherry, EJ (2011) Vyčerpání T buněk. Nat. Immunol. 12, 492–499

68. Jones, RB a kol. (2008) Tim-3 exprese definuje novou populaci dysfunkčních T buněk s vysoce zvýšenými frekvencemi u progresivní HIV-1 infekce. J. Exp. Med. 205, 2763–2779

69. Barber, DL a kol. (2006) Obnovení funkce ve vyčerpaných CD8 T buňkách během chronické virové infekce. Příroda 439, 682–687

70. Andre, P. a kol. (2018) Anti-NKG2A mAb je inhibitor kontrolního bodu, který podporuje protinádorovéimunitauvolněním jak T, tak NK buněk. Cela 175, 1731–1743

71. De Biasi, S. a kol. (2020) Výrazná aktivace T buněk, stárnutí, vyčerpání a vychýlení směrem k TH17 u pacientů s COVID-19 pneumonií. Nat. Commun. 11, 3434

72. Meckiff, BJ a kol. (2020) Jednobuněčná transkriptomická analýza SARS-CoV-2 reaktivních CD4 plus T buněk. SSRN 7. července 2020.

73. Belkaid, Y. a Tarbell, K. (2009) Regulační T buňky v kontrole interakcí hostitel-mikroorganismus (*). Annu. Rev. Immunol. 27, 551–589

74. Suvas, S. a kol. (2004) CD4 plus CD25 plus regulační T buňky kontrolují závažnost virových imunozánětlivých lézí. J. Immunol. 172, 4123–4132

75. Li, CK a kol. (2008) T buněčné odpovědi na celý SARS koronavirus u lidí. J. Immunol. 181, 5490–5500

76. Huang, JL a kol. (2005) Th2 převaha a CD8 plus paměťová deplece T buněk u pacientů s těžkým akutním respiračním syndromem. Infikují mikroby. 7, 427-436

77. Weiskopf, D. a kol. (2020) Fenotyp a kinetika SARSCoV-2-specifických T buněk u pacientů s COVID-19 se syndromem akutní respirační tísně. Sci. Immunol. 5, eabd2071

78. Roncati, L. a kol. (2020) Signály imunitní odpovědi Th2 od pacientů s COVID-19 vyžadujících intenzivní péči. Ann. Hematol. 99, 1419–1420

79. Pacha, O. a kol. (2020) COVID-19: případ inhibice IL-17? Nat. Rev. Immunol. 20, 345–346

80. Fulop, T. a kol. (2017) Imunosenescence a inflame-aging jako dvě strany téže mince: přátelé nebo nepřátelé? Přední. Immunol. 8, 1960

81. Yu, P. a kol. (2020) Modely COVID makaka rhesus související s věkem-19. Anim. Model Exp. Med. 3, 93-97

82. Lin, L. a kol. (2020) Hypotéza potenciální patogeneze infekce SARS-CoV-2 – přehled imunitních změn u pacientů s virovou pneumonií. Emerg. Infikují mikroby. 9, 727-732

83. Marquez, EJ a kol. (2020) Sexuální dimorfismus ve stárnutí lidského imunitního systému. Nat. Commun. 11, 751

84. Meng, Y. a kol. (2020) Pohlavně specifické klinické charakteristiky a prognóza infekce koronavirovým onemocněním-19 ve Wu-chanu, Čína: retrospektivní studie 168 těžkých pacientů. PLoS Pathog. 16, e1008520

85. Hotamisligil, GS (2017) Zánět, metaflammace a imunometabolické poruchy. Příroda 542, 177–185

86. Prattichizzo, F. a kol. (2018) Zánět a metazánět: jin a jang diabetu 2. typu. Ageing Res. Rev. 41, 1–17

87. Lee, YS a kol. (2018) Integrovaný pohled na imunometabolismus. Cela 172, 22–40

88. Mohamed-Ali, V. a kol. (1997) Subkutánní tuková tkáň uvolňuje interleukin-6, ale ne tumor nekrotizující faktor-alfa, in vivo. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 4196–4200

89. Prattichizzo, F. a kol. (2020) Prevalence reziduálního zánětlivého rizika a související klinické proměnné u pacientů s diabetem 2. typu. Diabetes Obes. Metab. 22, 1696–1700

90. Parisi, MM a kol. (2017) Imunosenescence vyvolaná plazmou od jedinců s obezitou způsobila dysfunkci buněčné signalizace a zánět. Obezita (Stříbrné jaro) 25, 1523–1531

91. Huttunen, R. a Syrjänen, J. (2013) Obezita a riziko a výsledek infekce. Int. J. Obes. 37, 333-340

92. Huang, Y. a kol. (2020) Obezita u pacientů s COVID-19: systematický přehled a metaanalýza. Metabolismus 113, 154378

93. Lu, X. a kol. (2020) SARS-CoV-2 infekce u dětí. N. Engl. J. Med. 382, 1663–1665

94. Bai, K. a kol. (2020) Klinická analýza 25 nových koronavirových infekcí u dětí. Pediatr. Infikovat. Dis. J. 39, e100–e103

95. Dong, Y. a kol. (2020) Epidemiologie COVID-19 mezi dětmi v Číně. Pediatrie 145, e20200702

96. Tým pro reakci na COVID-19 CDC (2020) Závažné následky u pacientů s koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19) – Spojené státy americké. MMWR Morb. Wkly. Rep. 69, 343–346

97. Onder, G. a kol. (2020) Míra úmrtnosti a charakteristiky pacientů umírajících na COVID-19 v Itálii. JAMA 323, 1775–1776

98. Wu, Z. a McGoogan, JM (2020) Charakteristika a důležitá ponaučení z propuknutí koronavirové nemoci 2019 (COVID-19) v Číně: shrnutí zprávy o 72 314 případech z Čínského centra pro kontrolu nemocí a Prevence. JAMA 323, 1239–1242

99. Feldstein, LR a kol. (2020) Multisystémový zánětlivý syndrom u dětí a dospívajících v USA. N. Engl. J. Med. 383, 334–346

100. Davies, NG a kol. (2020) Věkově závislé účinky na přenos a kontrolu epidemií COVID-19. Nat. Med. 26, 1205–1211

101. Wedderburn, LR a kol. (2001) Vyvíjející se lidský imunitní systém: Repertoár receptorů T-buněk dětí a mladých dospělých vykazuje velký rozdíl ve frekvenci přetrvávajících expanzí oligoklonálních T-buněk. Imunologie 102, 301–309

102. Shearer, WT a kol. (2003) Podskupiny lymfocytů u zdravých dětí od narození do 18 let věku: studie Pediatric AIDS Clinical Trials Group P1009. J. Allergy Clin. Immunol. 112, 973-980

103. Saule, P. a kol. (2006) Akumulace paměťových T buněk od dětství do stáří: centrální a efektorové paměťové buňky v CD4(plus) versus efektorová paměť a terminálně diferencované paměťové buňky v CD8(plus) kompartmentu. Mech. Aging Dev. 127, 274–281

104. Rudolph, ME a kol. (2018) Rozdíly mezi dětskými a dospělými T buněčnými odpověďmi na in vitro stafylokokovou stimulaci enterotoxinem B. Přední. Immunol. 9,498

105. Mold, JE et al. (2010) Fetální a dospělé hematopoetické kmenové buňky dávají vznik odlišným T buněčným liniím u lidí. Věda 330, 1695–1699

106. McAuley, JL a kol. (2015) Hostitelské imunologické faktory zvyšující úmrtnost mladých dospělých během pandemie chřipky v roce 1918. Přední. Immunol. 6,419

107. Selin, LK a kol. (1994) Křížové reaktivity v rozpoznávání heterologních virů pomocí cytotoxických T lymfocytů. J. Exp. Med. 179, 1933–1943

108. Kim, T.-S. a Shin, E.-C. (2019) Aktivace přihlížejících CD8 plus T buněk a jejich role při virové infekci. Exp. Mol. Med. 51, 154

109. Lee, HG a kol. (2019) Patogenní funkce přihlížejících aktivovaných paměťových CD4(plus) T buněk u autoimunitní encefalomyelitidy. Nat. Commun. 10, 709

110. Netea, MG a van der Meer, JW (2017) Trénovaná imunita: starověký způsob zapamatování. Cell Host Microbe 21, 297–300

111. Ozdemir, C. et al. (2020) Ovlivňuje očkování BCG šíření a závažnost COVID-19? Alergie 75, 1824–1827

112. O'Neill, LAJ a Netea, MG (2020) Trénovaná imunita vyvolaná BCG: může nabídnout ochranu proti COVID-19? Nat. Rev. Immunol. 20, 335–337

113. Mehta, P. a kol. (2020) COVID-19: zvažte syndromy cytokinové bouře a imunosupresi. Lancet 395, 1033–1034

114. Riksen, NP (2019) Vyškolenimunitaa aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění. Curr. Opin. Lipidol. 30, 395–400

115. Zhou, Y. a kol. (2020) Aberantní patogenní GM-CSF plus T buňky a zánětlivé CD14 plus CD16 plus monocyty u pacientů s těžkým plicním syndromem nového koronaviru. Natl. Sci. Rev. 7, 998–1002

116. Hadjadj, J. a kol. (2020) Zhoršená aktivita interferonu typu I a exacerbované zánětlivé reakce u pacientů s těžkým Covid-19. Science 369, 718–724

117. Merad, M. a Martin, JC (2020) Patologický zánět u pacientů s COVID-19: klíčová role monocytů a makrofágů. Nat. Rev. Immunol. 20, 355–362

118. Schmidt, ME a Varga, SM (2018) Odpověď CD8 T buněk na respirační virové infekce. Přední. Immunol. 9,678

119. Swain, SL a kol. (2012) Rozšíření rolí CD4(plus) T buněk v imunitě vůči virům. Nat. Rev. Immunol. 12, 136–148

120. Mitchison, NA (2004) Spolupráce T-buněk a B-buněk. Nat. Rev. Immunol. 4, 308-312

121. Kleinewietfeld, M. a Hafler, DA (2013) Plasticita lidských buněk Treg a Th17 a její role v autoimunitě. Semin. Immunol. 25, 305–312

122. Bluestone, JA a kol. (2009) Funkční plasticita podskupin T buněk. Nat. Rev. Immunol. 9, 811–816

123. Ohkura, N. a kol. (2013) Vývoj a údržba regulačních T buněk.Imunita 38, 414–423

124. Pangrazzi, L. a Weinberger, B. (2020) T buňky, stárnutí a stárnutí. Exp. Gerontol. 134, 110887

125. Olivieri, F. a kol. (2018) Buněčné stárnutí a zánět u nemocí souvisejících s věkem. Mediat. Inflamm. 2018, 9076485

126. Netea, MG a kol. (2020) Definování vyškolenýchimunitaa jeho roli ve zdraví a nemoci. Nat. Rev. Immunol. 20, 375–388

127. Yao, Y. a kol. (2018) Indukce autonomních paměťových alveolárních makrofágů vyžaduje pomoc T buněk a je rozhodující pro trénovanou imunitu. Cela 175, 1634–1650

128. Ciarlo, E. a kol. (2019) Vyškoleniimunitaposkytuje širokospektrální ochranu proti bakteriálním infekcím. J. Infect. Dis. 222, 1869–1881