Přirozená imunita, aktivace zánětu a protein tepelného šoku v patogenezi COVID{1}}

ABSTRAKTNÍ

SARS-CoV-2-indukovaný COVID-19 je vážná pandemie 21. století, která způsobila zničující ztráty na životech a globální ekonomickou katastrofu. Úspěšná vakcína proti SARS-CoV-2 utrpěla zpoždění kvůli nedostatku podstatných znalostí o mechanismech jejího účinku. Pochopení přirozeného imunitního systému proti SARS-CoV-2 a role proteinů tepelného šoku (HSP) při inhibici a řešení zánětlivých cest může poskytnout informace o nízké úmrtnosti na SARS-CoV-2 v Africe.

Kromě toho netopýři, kteří jsou hostiteli různých virů, včetně SARS-CoV-2, mají dobře specializovanou IFN-vrozenou antivirovou zánětlivou odpověď, která nevykazuje žádné známky onemocnění nebo prozánětlivé cytokinové bouře. Diskutujeme o molekulárních cestách u COVID-19 se zaměřením na vrozenou imunitu, záněty a reakce HSP a navrhujeme vhodné kandidáty na terapeutické cíle a příspěvek vrozeného imunitního systému k účinnosti mRNA nebo korony založené na vektoru očkování.

Klikněte, kdy chcete vzít produkt cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Úvod

1.1. Koronavirus

První hlášené případy nového koronaviru (CoV) se vyskytly na trhu s mořskými plody Huanan ve městě Wuhan/Čína, kde byl malý počet jedinců identifikován se zápalem plic neznámého původu vedoucím k těžkému akutnímu respiračnímu syndromu (SARS) (Zhu et al. ., 2019). Respirační vzorky od těchto pacientů byly analyzovány a etiologické agens bylo identifikováno jako CoV. Nový CoV byl Světovou zdravotnickou organizací (WHO) pojmenován jako nové infekční onemocnění zápalu plic, „coronavirus disease 2019 (COVID-19) nebo COVID-SARS-CoV-2“ (novel, 2020). Celková identita genomové sekvence SARS-CoV-2 vykazovala 96,2 procenta shodu s COV-RATG13 zjištěnou u netopýrů (Zhou et al., 2020b). Podle globálních statistik se mezi prosincem 2019 a květnem 2021 nakazilo více než 164 284 766 lidí s úmrtností přes 3 406 261 případů (https://coronavirus.jhu.edu). Klinická závažnost infekce COVID{22}} může vést k závažnému respiračnímu selhání, zejména u starších osob a pacientů s již existujícími komorbiditami, jako je hypertenze, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční a chronická obstrukční plicní nemoc (Polanco et al. , 2014; Zhou a kol., 2020a).

V současné době mohou lidé postižení COVID-19 trpět dysregulovanými imunitními reakcemi, což vede k nadměrnému zánětu, známému jako cytokinová bouře (Weiss a Leibowitz, 2011) (obr. 1). Předchozí závažné případy SARS-CoV a blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS)-CoV vykazovaly vysoké sérové ​​hladiny několika prozánětlivých cytokinů (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). Ve srovnání s předchozími infekcemi CoV je COVID-19 vysoce nakažlivý (Liu et al., 2020b) a rychlost progrese do SARS je v některých případech rychlá.

Ačkoli se výzkum intenzivně soustředil na pochopení patofyziologie infekce COVID{0}}, konkrétní molekulární a biochemické hostitelské faktory, které odvozují závažnou plicní patologii, zatím nejsou dobře známy. Retrospektivní analýza dospělých pacientů trpících COVID-19 SARS ukázala, že vysoký virový titr, zvýšený počet zánětlivých monocytů/makrofágů, infiltrace neutrofilů, opožděná odpověď interferonu (IFN) a selhání více orgánů přispívají k závažnosti onemocnění (Channappanavar et al. ., 2017; Gorla a kol., 2018; Matthay a kol., 2019; Zhou a kol., 2020a).

1.2. Infekce

Šíření nového koronaviru SARS-CoV-2 způsobilo celosvětovou nouzovou situaci, která vyžaduje okamžité řešení ke snížení jakékoli další globální hrozby pro zdraví, společenský život a ekonomiku.

Globální strategie se zaměřují na kontrolu SARS-CoV-2 potlačením přenosu viru a terapeutickým zásahem. Podle současných důkazů se předpokládá, že SARS-CoV-2 se může šířit z člověka na člověka. Pochopení toho, jak, kdy a jaká prostředí upřednostňují šíření SARS-CoV-2, je však zásadní pro vývoj účinných opatření pro prevenci a kontrolu infekcí. Mezi možné způsoby přenosu SARSCoV-2 patří kapénkový, vzduchem, fomit, fekálně-orální, krví, z matky na dítě a ze zvířete na člověka. K přenosu SARS-CoV-2 může dojít přímým blízkým kontaktem s infikovanými lidmi prostřednictvím slin a respiračních sekretů nebo jejich respiračních kapének, které se uvolňují, když infikovaná osoba kašle, kýchá, mluví nebo zpívá (Burke et al., 2020; Ghinai a kol., 2020; Liu a kol., 2020a). K přenosu SARS-CoV-2 může dojít také šířením kapénkových jader (aerosolů), které zůstávají infekční, když jsou suspendovány ve vzduchu na dlouhé vzdálenosti a v čase (Organizace, 2014, 2020).

Mikroskopické aerosoly generované z infikovaných pacientů se mohou odpařovat a mohou být vydechovány během normálního dýchání a mluvení. Následkem toho by citlivá osoba mohla vdechnout aerosoly a nakazit se. Množství SARS-CoV-2 v aerosolu dostatečné k vyvolání infekce u jiné osoby je zatím známo. Studie však nalezly SARS-CoV-2 RNA ve vzorcích vzduchu 3 hodiny a 16 hodin po indukci aerosolů (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Studie také objevily SARS-CoV-2 RNA ve vzorcích vzduchu bez indukce aerosolu ve zdravotnickém prostředí (Chia a kol., 2020; Guo a kol., 2020; Liu a kol., 2020c; Santarpia a kol., 2020; Zhang a kol., 2020). Bylo zjištěno, že SARS-CoV-2 RNA je životaschopná hodiny až dny za příznivých podmínek (teplota a vlhkost) a typu povrchu. K přenosu tedy může dojít přímým kontaktem s povrchy v bezprostředním prostředí kontaminovanými virem od infikované osoby.

V současné době nejsou k dispozici žádné publikované zprávy o přenosu SARS-CoV-2 stolicí nebo močí, ale nedávno byla SARS-CoV-2 RNA detekována v moči a stolici infikovaných pacientů (Guan a kol., 2020; Sun a kol., 2020a; Wang a kol., 2020b; Zheng a kol., 2020). Některé studie také uvádějí detekci SARS-CoV-2 RNA buď v plazmě nebo séru, s kompletní replikací v krvinkách. Role přenosu krví však zůstává nejistá. Nízké virové titry v plazmě a séru naznačují, že riziko přenosu touto cestou může být nízké (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

Špičkový protein (S) SARS-CoV-2 se váže na lidský receptor angiotensin-konvertující enzym 2 (ACE2) a iniciuje infekci hostitelských buněk. ACE2 by tedy mohl sloužit jako primární cíl pro vakcíny zabraňující vstupu viru do hostitelských buněk (Li, 2016; Panda et al., 2020). Domény vázající receptor (RBD) mezi SARS-CoV-1 a SARS-CoV-2 vykazují strukturální rozdíl v S proteinu, a proto není možné použít dostupný SARS-CoV{{13} } vakcína pro léčbu SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). U vysoce rizikových pacientů s COVID{18}} nemůže vrozený imunitní systém snížit zánět a zabránit cytokinovým bouřím (Sun et al., 2020b).

Tento přehledný článek shrnuje reakce vrozené imunity, zánětu a proteinu tepelného šoku (HSP) aktivované SARS-CoV-2. Reakce na infekci SARS-CoV-2 v Africe a poučení od netopýrů jsou diskutovány ve druhé části tohoto přehledu. Nakonec diskutujeme.

2. Přirozená imunitní odpověď na SARS-CoV-2

Evoluční konzervovaný vrozený imunitní systém je první obrannou linií hostitele proti virovým infekcím (Netea et al., 2019). Vrozený imunitní systém hraje roli při odstraňování buněk infikovaných virem, což vede k rychle koordinované adaptivní imunitní reakci (Catanzaro et al., 2020).

U savčích hostitelů se do detekce různých mikrobů podílejí mikrobiální rozpoznávací receptory (MRR) včetně Toll-like receptorů (TLR) a proteiny rodiny receptorů podobné nukleotidové oligomerizační doméně (NOD) (NLR) (Franchi et al. , 2008; Franchi a kol., 2009b; Sansonetti, 2006). Receptory pro rozpoznávání vzorů (PRR) sestavují více proteinů za vzniku komplexu zvaného inflammasom (Man et al., 2017), který může vyvolat tvorbu membránových pórů a prozánětlivé přetížení cytokiny vedoucí k zánětlivé buněčné smrti zvané pyroptóza (He et al., 2015; Man a kol., 2017; Shi a kol., 2015). Proto je bod odezvy mezi vrozenou imunitní reakcí hostitele a virovou replikací potenciálním terapeutickým cílem u virových infekcí snížením nadměrného zánětu při zachování antivirových funkcí.

2.1. Patogeneze zánětu NLRP3 u infekce SARS-CoV-2

Mezi receptory rozpoznávající vzory jsou receptory podobné doméně nukleotidové vazby a oligomerizační doméně (NOD) (NLR) jedinečnými cytosolickými receptory, které neustále hlídají invazi patogenů do cytoplazmy.

Inflammasom NLRP3 je dobře prostudovaný aktivovaný zánět v mnoha rodinách virů. Plná aktivace zánětu NLRP3 vyžaduje dvě signální dráhy (Shrivastava et al., 2016). Primární nebo primární signál může být iniciován TLR a RIG-I-like receptory (RLR) nebo proteinovým receptorem, což vede k upregulaci pro-kaspázy1 a pro-IL-1 a pro-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). Druhá signální dráha aktivace zánětu NLRP3 zahrnuje nábor prokaspázy-1 do NLRP3 a následnou produkci zralé kaspázy-1 a IL-1 a IL-18, hlavních stresových signálů spojené s poškozením tkáně nebo infekcí (Franchi et al., 2008). Úplné mechanismy aktivace zánětu NLRP3 stále nejsou plně objasněny.

Na aktivaci inflammasomu NLRP3 se však podílejí tři různé třídy stimulů: invazní mikrobiální patogeny a jejich produkty, včetně lipopolysacharidu, muramyl dipeptidu, nukleových kyselin a toxinů tvořících póry; endogenní nebezpečné signály jako extracelulární ATP, urátové krystaly, hyaluronan a fibrilární amyloid; a krystalické environmentální polutanty, jako je adjuvans kamence a ultrafialové záření (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder a Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Jak již bylo zmíněno, genom SARS-CoV{1}} kóduje proteiny S, které se vážou na receptor hostitelské buňky ACE2, což usnadňuje vstup viru.

Obálka SARS-CoV-2 (E) se skládá z malé hydrofobní proteinové membrány (M) a nukleokapsidy (N). Tyto čtyři struktury SARS-CoV-2 jsou nezbytné pro sestavení viru a infekci (Weiss a Leibowitz, 2011). Jak bylo popsáno výše, počáteční vazba SARS-CoV-2 na hostitelskou buňku je zahájena mezi proteinem S a receptorem ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel a Verma, 2020). SARS-CoV-2 kóduje tři domnělé iontové kanály (IC): protein E, ORF-3a a ORF{14}}a (Chan et al., 2020; Ramaiah a Arumugaswami, 2020; Wu a kol., 2020a). Dominantní proteiny E a ORF3a mají vazebný motiv (PDZ) a podílejí se na spouštění cytokinové bouře a vedoucí k buněčné smrti prostřednictvím vrozeného imunitního signalizačního senzoru NLRP3 inflammasom (Nieto-Torres et al., 2015) (obr. 2). Klinicky to může vést ke zvýšenému plicnímu edému způsobujícímu syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

Kromě toho E protein hraje hlavní roli v několika signalizačních mechanismech včetně aktivace interferonového regulačního faktoru 3 (IRF3) a nukleárního faktoru kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B-buněk (NF-kB). Je známo, že IRF3 zprostředkovává sekreci interferonu typu 1, který způsobuje aktivaci Janus kinázových/signálních převodníků a aktivátorů transkripční (JAK-STAT) dráhy a expresi interferonem stimulovaných genů.

Na druhé straně protein E spouští aktivaci NF-kB zánětlivé signální kaskády a interakci jejího PDZ-vazebného motivu (PBM) se zánětlivými faktory, jako je tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-) a interleukin 6 ( IL-6) (Wang a kol., 2007). Tyto změny tvoří kanál pro vápníkové ionty (Ca2 plus ) v membráně intermediárního kompartmentu endoplazmatického retikula/Golgiho aparátu a působí jako silné stimuly aktivující cytosolický vrozený imunitní NLRP3 inflammasom. Kromě toho se ukázalo, že mnohočetné buněčné signalizační události aktivují NLRP3 na membráně, což vede k odtoku draslíkových (K plus) nebo chloridových iontů (Cl-) a toku Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux a Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou2013, ) a také lysozomální disrupce, mitochondriální dysfunkce, metabolické změny a trans-Golgiho rozklad (Swanson et al., 2019) (obr. 2). Virově indukovaná aktivace NLRP3 a downstream mediátorů často vede k patologickému poškození tkáně během infekce.

Inflammasom NLRP3 sestavuje a aktivuje kaspázu-1, indukuje pyroptózu procesu buněčné smrti související se zánětem a zrání klíčových prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL18, což vede k rozvoji zánětlivých odpovědí ( de TorreMinguela a kol., 2017). NLRP3 štěpí speck-like protein spojený s apoptózou obsahující doménu náboru kaspázy (ASC) prostřednictvím své N-terminální pyrinové domény prostřednictvím hemofilních interakcí, což vede k tvorbě prionové oligomerizace (Verkhratsky a Pelegrín, 2014). Přítomnost různých domén, jako je aktivátor transkripce MHC třídy II (CIITA), HET-E (protein lokusu inkompatibility z Podospora anserina) a protein asociovaný s telomerasou umístěný uprostřed inflammasomového komplexu NLRP3, mají aktivitu deoxynukleosidtrifosfátu (dNTPs). která zprostředkovává downstream oligomerizaci (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). C-terminální opakující se doména bohatá na leucin (LRR) spojená s proteiny tepelného šoku (HSP) a SGT1 je považována za odpovědnou za regulaci aktivity zánětu NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

Jakmile je inflammasom NLRP3 aktivován, spustí automatické štěpení prokaspázy-1, která působí jako aktivátor zprostředkující proteolytické zpracování pro-IL-1, pro-IL-18, a proapoptotický faktor gasdermin D (GSDMD) (Shi et al., 2015). GSDMD se připojuje a vytváří póry na membráně hostitelských buněk, čímž usnadňuje sekreci IL-1/IL-18 a dále způsobuje pyroptózu (He et al., 2015).

V souladu s tím je zřejmé, že protein SARS-CoV E a ORF-3a aktivují inflammasom NLRP3 a nastolují antivirový stav hostitele (Zhao a Zhao, 2020). NLRP3-zprostředkovaná zánětlivá odpověď na SARS-CoV-2 může být potenciálním specifickým lékovým cílem pro léčbu onemocnění SARS-CoV2. Okolní teplota, která podporuje produkci protizánětlivého proteinu tepelného šoku, může být kritickým faktorem v postupu léčby SARS-CoV-2. Ukázalo se, že molekulární zapojení HSP hraje zásadní roli při řešení zánětlivé dráhy infekce COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. Patogeneze Toll-like receptorů u infekce SARS-CoV

TLR jsou skupinou vrozených imunitních receptorů, které se podílejí na aktivaci vrozené imunity, regulaci exprese cytokinů, nepřímé aktivaci adaptivního imunitního systému a rozpoznávání molekulárních vzorů spojených s patogeny (PAMP).

(Birra a kol., 2020; Debnath a kol., 2020; Hedayat a kol., 2011). Před pandemií SARS-CoV-2 několik studií ukázalo, že dráhy TLR jsou důležité v patogenezi SARS-CoV a respiračního syndromu na Středním východě (MERS) (Birra et al., 2020). TLR zahrnují deset členů nadrodiny a dělí se na membránové a endozomální receptory. TLR jsou exprimovány v různých imunitních buňkách včetně dendritických buněk, makrofágů, přirozených zabíječských buněk a adaptivních imunitních buněk (T a B buňky) (Angelopoulou et al., 2020). TLR mají široký rozsah rozpoznávání jak pro jednovláknové, tak pro dvouvláknové DNA patogeny.

Signální transdukce TLR zahrnuje dvě hlavní cesty, myeloidní diferenciační primární odpověď 88 (MyD88) a interferon- (IFN-), který je také známý jako Toll/interleukin -1 receptor (TIR)-doménu-indukující adaptér. jako receptorová adaptorová molekula 1 (TRIF nebo TICAM1). Přítomnost tumor necrosis factor receptor-associated factor (TRAF) a IL-1 receptor-associated kinases (IRAK) proteinů může iniciovat downstream aktivaci jaderného faktoru (NF-kB) a interferonového regulačního faktoru (IRF) a vést k produkci IFN typu 1 a prozánětlivých cytokinů-interleukin-1 (IL1), IL-6, tumor necrosis factor- (TNF-) a IL-12. TLR také hrají nepřímou roli v adaptivním imunitním systému modulací exprese kostimulačních molekul. Aktivace TLR pomocí SARSCoV-2 aktivuje inflammasom a produkci IL-1 a IL-6. Studie uvádějí, že dlouhodobá aktivace zánětů byla primární příčinou špatných výsledků u pacientů s COVID{27}} (de Rivero Vaccari et al., 2020). Kromě toho TLR indukují aktivaci převodníků Janus kinázy (JAK/STAT), což vede k syndromu aktivace makrofágů.

V módě TLR zprostředkovávají signální dráhy hostitelské buňky a snižují expresi IFN receptorů a produkci IFN typu 1, což vede k systémové zánětlivé reakci (Angelopoulou et al., 2020), která je životně důležitá v patogenezi CoV. Bylo provedeno několik studií, které zkoumaly zapojení členů TLR. Tyto studie ukázaly, že TLR3 působí prostřednictvím dráhy TIRF a nabízí ochranu při infekcích SARS-CoV a MERS-CoV. Bylo ukázáno, že myší model TLR3 aktivuje dráhy IRF3 a NF-kB a produkci IFN typu 1 a prozánětlivých cytokinů (Birra et al., 2020).

Také nebylo prokázáno žádné snížení sekrece cytokinů po infekci koronavirem u TLR3 knock-out myší (Birra et al., 2020). TLR4 aktivuje stejnou dráhu jako TLR3, ale TLR4 je životně důležitý u bakteriálních infekcí a je aktivován oxidovanými fosfolipidy nacházejícími se u většiny virových plicních infekcí, což je potvrzeno také u COVID-19.

Aktivovaná dráha TLR4 v plicní fázi infekce způsobuje oxidační poškození. Signální dráha TLR4 hraje roli v aktivaci neutrofilních extracelulárních pastí (NET) a bylo prokázáno, že tvorba NET u COVID-19 udržuje zánět, což může vést ke špatným výsledkům u pacientů s COVID-19 (Cicco et al., 2020). Spike protein SARS-CoV-2 váže TLR1, 4 a 6 s vyšší afinitou k TLR4. Blokátory TLR4 by mohly být podávány jako léčebný prostředek pacientům s COVID{12}} (Choudhury a Mukherjee, 2020). Studie ukázaly, že TLR7 a TLR8 jsou vysoce exprimovány v plicích během infekce SARS-CoV a mohly by hrát roli v cytokinové bouři u SARS-CoV-1 (de Groot a Bontrop, 2020). Studie z celého genomového sekvenování odhalily, že TLR7 by se mohl více podílet na patogenezi SARS-CoV{22}} ve srovnání s SARS-CoV a MERS-CoV, protože jednovláknová RNA SARS-CoV-2 by se mohla primárně vázat do TLR7 (Van Der Made et al., 2020). TLR7 by mohl být dalším kandidátem na spouštění tvorby NET u pacientů s COVID-19, protože aktivace dráhy TLR7/8 vyvolává u pacientů silnou prozánětlivou odpověď, která vede k akutnímu poškození plic. Proto může mít dvojí roli v progresi onemocnění (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Kromě toho bylo podáváno několik agonistů TLR k aktivaci vrozených imunitních buněk a produkci různých rezistentních faktorů v plicní epiteliální buňce. V tomto úsilí o snížení úmrtí na COVID{0}} několik klinických studií hodnotilo účinek protizánětlivých léků u pacientů s COVID{2}} pomocí konjugátu CD24Fc k blokování aktivace TLR (Florindo et al., 2020). Antagonistické účinky kyseliny glycyrrhetinové proti TLR4 mají také protizánětlivý účinek v plicích myší se syndromem akutní respirační tísně, čímž chrání před destrukcí tkáně (Huang et al., 2020). Může také stimulovat protizánětlivou aktivitu downstream od méně aktivního ACE2 a může také stimulovat protizánětlivou aktivitu downstream od méně aktivního ACE2. Proto by to mohl být potenciální přístup ke kontrole COVID{12}} (Murck, 2020).

3. Tolerance CoV-2 zprostředkovaná HSP versus imunopatologie

Proteiny tepelného šoku (HSP) jsou intracelulární proteiny, které působí jako molekulární chaperony při skládání proteinů a transportu proteinů mezi intracelulárními kompartmenty. Stále více se projevují oxidačním stresem, nutričními nedostatky a zářením.

HSP jsou však uvolňovány do extracelulárního prostředí ne zcela známým mechanismem, ale působí několika vrozenými imunologickými účinky. Jedna ze specifických preexistujících komorbidit spojených s těžkou infekcí COVID{1}} zahrnuje relativní nedostatek reakce na teplotní šok (HSR) (Heck et al., 2020). Nedostatek dostatečné HSR byl hlášen jako pravděpodobná základní etiologie nepříznivé prognózy u většiny chronických zánětlivých onemocnění (Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014) a je také podezřelý u skupin s vysokým rizikem úmrtnosti na COVID-19 (Heck a kol., 2020).

Vrozené imunitní buňky jsou vysoce citlivé na podněty a rychle získávají buňky během minut (neutrofily) až hodin (monocyty/makrofágy) do místa poranění. Tyto rychlé reakce jsou organizovány primárně expresí NF-kB, která způsobuje zánět během rané fáze (Oeckinghaus a Ghosh, 2009). Cyklooxygenáza-2 (COX-2) je indukovatelný protein zodpovědný za produkci prozánětlivých prostaglandinů (PG) odvozených od kyseliny arachidonové a dalších lipidových mediátorů a také vazoaktivních sloučenin, které zvyšují vaskulární permeabilitu a usnadňují přísun a aktivace zánětlivých buněk a opravy tkání (Medzhitov, 2008). COX-2-odvozený PG-E2 vyvolává horečku blokováním termosenzorických informací v preoptické oblasti předního hypotalamu a thalamu, což vede k aktivaci koordinovaných sympatických/parasympatických mechanismů šetřících teplo, což vede ke zvýšení teploty jádra ( Miragem a Homem de Bittencourt, 2017). Nárůst teploty přibližně o 2–3 ◦C spouští reakci tepelného šoku (HSR) (Singh a Hasday, 2013).

Strukturální změny v plazmatické membráně včetně pučení viru během vzniku horečky hrají přímou roli v aktivaci faktoru tepelného šoku 1 (HSF-1) (Anckar a Sistonen, 2011). Aktivace HSF-1 reguluje transkripci HSP, expresi cytokinů a časnou genovou odpověď (Chen et al., 2005), včetně kontroly produkce PDE2 vyvolané transkripcí COX{5}} během priming/akční fáze zánětu (Gilroy et al., 1999). HSR může rozebrat akutní zánět blokováním NF-kB a dalších downstream prozánětlivých signálů (Gilroy et al., 1999; Newsholme a de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011).

Produkce HSP70 v reakci na aktivaci HSF-1 koreluje s tvorbou komplexu NF-kB a jeho inhibitorem (I-kB), aby se zabránilo translokaci NF-kB do jádra (Chen et al., 2005) (obr. 3). HSP jsou protizánětlivé chaperony, které zlepšují řadu zánětlivých stavů (de Bittencourt Jr a kol., 2007; Ianaro a kol., 2003), včetně po aktivaci zánětu NLRP3. Přetrvávající aktivace NLRP3-závislé kaspázy-1- zprostředkované štěpením proteinu vázajícího RNA může zvýšit expresi i transkripční aktivitu HSF-1 a podpořit tak robustní HSR (Newsholme a de Bittencourt Jr. , 2014; Talwar a kol., 2011; Wang a kol., 2013).

Předpokládá se, že úmrtnost po infekci SARS-CoV-2 je způsobena virem vyvolaným zvýšeným uvolňováním prozánětlivých cytokinů, často nazývaným „cytokinová bouře“ (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Alternativně u těch, kteří po infekci vykazují robustní HSR, může protizánětlivá aktivita HSR vést k inhibici/degradaci cytokinů, čímž se zabrání bouři cytokinů (Tanaka et al., 2014). Ačkoli několik léků zaměřených na protizánětlivé a antiapoptotické dráhy u pacientů se SARS-CoV-2 včetně chlorochinu (Gao et al., 2020), hydroxychlorochin (Gautret et al., 2020), glukokortikoidy (Wu et al., 2020b), redeliver (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), byly testovány, zatím nebyl prokázán žádný významný přínos.

Ačkoli mechanismy podílející se na mnoha prospěšných účincích hypertermické léčby u chronických zánětlivých onemocnění nebyly plně objasněny, byla vyslovena hypotéza, že zvýšení tělesné teploty u lidí mezi 38 a 39 ◦C může mít protizánětlivé účinky v důsledku oxidu dusnatého ( Zlepšení endoteliální funkce na základě NO) a také chronická NO-vyvolaná exprese HSP70 (Krause et al., 2015). HSP mohou inhibovat aktivaci zánětu NLRP3 i aktivitu kaspázy-1 v myších makrofázích (Levin et al., 2008). Proto cílené zvyšování nebo udržování tělesné teploty na úrovni horečky (38–39 ◦C) by mohlo aktivovat protizánětlivou aktivitu HSR a poskytnout alternativní léčbu.

4. Konstitutivní reakce na tepelný šok a tolerance vůči CoV-2

Konstitutivní reakce na tepelný šok je evolučně konzervovaný vrozený systém reakce na stres. Za normálních fyziologických podmínek existuje v nízkých hladinách, ale jejich koncentrace se může mnohonásobně zvýšit v reakci na velké množství stimulů včetně tepelných a netepelných stimulů, jako je ischemie, přetížení železem, oxidanty a infekce (Ja¨attel¨a,¨ 1993 Ja¨attel¨¨a a Wissing, 1992; Villar a kol., 1994). Akumulace HSP vyvolaná stresem/chronickým onemocněním je považována za silné cytoprotektivum (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). Okolní teplota v subsaharské Africe by mohla být silným stimulem HSR a mohla by hrát významnou roli proti SARS-CoV-2

Pandemie SARS-CoV v afrických zemích ztrácí perspektivu Chada Wellse a kolegů (Wells et al., 2020), kteří odhadli celkový počet obětí na přibližně 300,000 jen v Demokratické republice Kongo. Jejich předpověď se však ukázala jako mylná, protože o dynamice SARS-CoV-2 v afrických zemích, včetně jeho nakažlivosti a podílu nakažených, u kterých se rozvinou symptomy, a o reakci jejich vrozených imunitních buněk se ví jen málo. Jsme si vědomi nedostatku testovacích kapacit v Africe a kvality shromážděných dat, ale jelikož chybí vědecké důkazy o nízké úmrtnosti na SARS-CoV-2, spekulujeme, že vysoká okolní teplota v sub – Země Saharské Afriky by mohly potenciálně stimulovat HSR a jejich protizánětlivé účinky, aby rozpustily zánět způsobený infekcí SARS-CoV-2.

Případy propuknutí COVID-19 navíc představují vzorec shlukování v relativně chladných a suchých prostředích, stejně jako předchozí SARS-CoV-1 (Araujo a Naimi, 2020). Podle modelů počasí COVID{4}} podporuje šíření viru teplé a chladné podnebí, zatímco suché a tropické klima je méně příznivé (Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). Tento model je však v subsaharské Africe a jihovýchodní Asii stále nejistý (Araujo a Naimi, 2020). Klima by mohlo pomoci omezit SARS-CoV2 (Araujo a Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020).

Bylo navrženo obnovení imunozánětlivé rovnováhy prostřednictvím hypertermické léčby (Cohen, 2020) a mohlo by být slibnou léčebnou možností pro zvládnutí chronického autoimunitního onemocnění bez zapojení imunosupresivních přístupů (Tukaj a Kaminski, 2019). Bylo prokázáno, že tepelný stres vyvolaný hypertermií zmírňuje virové infekce přímou inhibicí patogenů, stimulací jak vrozených, tak adaptivních transkripčních genů imunitního systému a aktivací regulačních procesů, které překrývají zánět, a prevencí cytokinových bouří, které by jinak mohly způsobit nadměrné poškození tkání (Evans et al., 2015). Tepelný zásah je jednou z nejstarších forem mikrobiální kontroly a dnes zůstává jednou z nejběžnějších metod kontroly a eradikace patogenů. Bylo prokázáno, že kontrolní teploty při 60 ◦C po dobu 30 minut nebo 65 ◦C po dobu 15 minut nebo 80 ◦C po dobu 1 minuty snižují infekci koronavirem nejméně čtyřnásobně (Cohen, 2020). Terapeutická teplota, vlhkost a čas potřebný k rozebrání SAR-CoV-2 in vivo však ještě nebyly stanoveny.

Epidemiologické důkazy naznačují, že časté saunování může snížit riziko zápalu plic (Kunutsor et al., 2017a) a snížit výskyt respiračních virových infekcí (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Navíc vdechování ohřátého a zvlhčeného vzduchu nad 43 ◦C po dobu 30 minut může snížit šíření viru a zmírnit příznaky běžného nachlazení (Tyrrell et al., 1989). Inhalace horkého vzduchu je důležitá pro první obrannou linii imunitního systému přímou inhibicí nebo deaktivací virionů v etmoidálním sinu, kde se poprvé usadí (Conti et al., 1999).

Bylo také prokázáno, že aplikace tepla celého těla podporuje druhou linii obrany imunitního systému závislou na dráze HSR tím, že napodobuje účinky horečky (Schieber a Ayres, 2016). Vyšší teploty v rozmezí horečky mohou aktivovat imunitní buňky, podporovat fluiditu buněčné membrány a zvýšit buněčnou diferenciaci a aktivaci virových antigenů, což vede k rychlé reakci na virové hrozby. Přímá aplikace tepla do horních cest dýchacích při prvních známkách infekce může dále sloužit k inhibici nebo deaktivaci virionů. In vitro expozice buněk teplotě 45 °C po dobu 20 minut stimuluje imunitní buňky k uvolňování adekvátních HSP a potlačuje množení rhinoviru o více než 90 procent (Conti et al., 1999). Inhalace páry s přidanými esenciálními oleji, jako je eukalyptus, máta peprná a levandule s antivirovým dekongestantem, může dále napomáhat k usnadnění mukociliární clearance a snížení virové zátěže a také poskytnout fyzickou a psychickou úlevu. Tato hypotéza vyžaduje přehodnocení a opatrnost při léčbě pacientů se SARS-CoV-2.

V současné době nebyla naplánována ani navržena žádná klinická studie využívající teplo při léčbě COVID-19, ale teplo má v tomto prostředí dlouhou tradici. Pro navrhování budoucích studií a informování klinické praxe jsou zapotřebí klinické protokoly založené na teple, aby se minimalizovalo riziko zkřížené infekce během léčby a také se minimalizovala rizika léčby, jako jsou popáleniny, křeče, závratě a mdloby, vyčerpání z horka a úpal.

Je zajímavé, že netopýři představují bezkonkurenční protizánětlivý HSR založený na HSP a nevykazují degenerativní onemocnění ani cytokinové bouře (Ahn et al., 2019). Netopýří imunitní buňky nadále potlačují aktivaci zánětu NLRP3 v reakci na virové/bakteriální a sterilní podněty (Ahn et al., 2019). Totéž se děje u různých virů, včetně koronaviru MERS, aniž by to ovlivnilo jejich schopnost porazit viry (Ahn et al., 2019). Ukázalo se, že konstantní zánětlivé reakce korelují s HSP70-indukovaným antivirovým interferonem-gama

(IFN-) produkce (Jacquemin et al., 2017) prostřednictvím IFN reguluje expresi HSP, což dále zvyšuje rychlost transkripce genu tepelného šoku a zvyšuje stabilitu mRNA kódující HSP (Zhao et al., 2002). U netopýrů může IFN- také zvýšit cyPG-indukovanou syntézu HSP70 v buňkách infikovaných virem (Pica et al., 1996) a IFN- -indukovanou syntézu a uvolňování HSP70 směrem k extracelulární exosomové dráze, která ovlivňuje neovlivněné dendritické buněk (Bausero et al., 2005). HSR u netopýrů vykazuje konstantní rychlou odezvu proteostázy po virem vyvolaném stresu ER a rychlé vymizení zánětu, aby se zabránilo poškození tkáně. Navzdory druhovým rozdílům může srovnávací fyziologie a podobnost mezi netopýřími a lidskými antivirovými a protizánětlivými ochrannými cestami zahrnujícími HSR nasměrovat některé vodítka, jak se vyhnout cytokinovým bouřím u pacientů s COVID-19 nebo je léčit.

5. Přirozená imunitní odpověď na imunizaci Corona mRNA nebo vektorem

Snaha chránit globální populaci pomocí současných vakcín může poskytnout možnou cestu z pandemie a vakcíny byly schváleny po celém světě. Cílem těchto vakcín je navodit a vycvičit imunitní systém, aby rozpoznal část antigenu SARS-CoV-2, zacílený na spike protein, který koronavirus používá k maskování lidských buněk. Schválené vakcíny vyvinuté společnostmi Pfizer/BioNTech a Moderna využívají technologii dodávání mRNA a lipidových nanočástic (LNP), zatímco schválené formulace společností AstraZeneca, Johnson and Johnson a Gam-COVID-vac (Sputnik V) obsahují DNA v nereplikujícím se rekombinantním adenoviru. (AdV) vektorové systémy (Baden a kol., 2021; Logunov a kol., 2021; Polack a kol., 2020; Voysey a kol., 2021). Obě vakcíny od Pfizer/BioNTech (BNT162b2) a Moderna (mRNA1273) jsou mRNA vakcíny, které uvádějí úspěšnost 90–95procentní účinnosti proti COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), zatímco vakcíny AdV (ChAdOx1 nCoV-19) a Gam-COVID-vac (Sputnik V) mají průměrnou účinnost 70 procent a 91 procent ochrany proti COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey a kol., 2021). O vakcínách mobilizujících imunitní odpověď, trvanlivosti ochrany a další optimalizaci proti novým variantám se ví jen málo.

Bylo však popsáno, že vakcíny neutralizují protilátky a virové T buňky po 2 až 4 týdnech injekce (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) a spouštějí vrozenou a adaptivní reakci ke stimulaci adaptivní imunity, aniž by indukovaly systémový zánět, který může způsobit závažné vedlejší účinky. mRNA vakcíny fungují jak jako imunogen (kódující virový protein), tak jako adjuvans (schopné aktivovat Th nebo Th2 odpověď). Po vstupu jednovláknové RNA (ssRNA) nebo dvouvláknové RNA (dsRNA) jsou tyto rozpoznány různými endozomálními a cytosolickými vrozenými imunitními senzory. Endosomální Toll-like receptory (TLR3 a TLR7) jsou hlavní TLR, které vážou dsRNA a stimulují expresi zánětlivých chemokinů, zatímco složky zánětlivého nádoru, jako je MDA5, RIG-I, NOD2 a PKR, se vážou na ssRNA a dsRNA v cytosolu vedoucí k buněčné aktivaci a produkci interferonu typu I a mnohočetných zánětlivých mediátorů (Pardi et al., 2018).

Nosič nanočástic lymfatických uzlin (LNP) pomáhá chránit mRNA pro bezpečné doručení cíle do lymfatických uzlin, kde podporuje translaci proteinů (Pardi et al., 2018). Jakmile je LNP v LN, je pohlcen dendritickými buňkami (DC), které následně produkují a prezentují antigen T buňkám pro aktivaci adaptivní imunitní odpovědi. AdV vakcíny také obsahují inherentní adjuvantní vlastnosti, i když ty spočívají ve virové částici, která obaluje DNA kódující imunogen. Po injekci AdV dendritické buňky a makrofágy stimulují vrozenou imunitu, aby zapojily více receptorů rozpoznávajících vzorce, včetně sekrece interferonu typu I indukované TLR9- v infikovaných plicích (Sayedahmed et al., 2020).

Ačkoli mRNA vakcíny nevážou TLR9, obě vakcíny se podílejí na produkci interferonu I. typu. Dendritické buňky a další buňky, které se podílejí na produkci interferonu typu I, přijímají nukleové kyseliny kódující protein S z vakcíny, které poté mohou stimulovat antigenní i zánětlivé signály k aktivaci T buněk v lymfatických uzlinách mobilizující adaptivní imunitu proti SARS- CoV-2. Vakcíny mRNA a AdV podporují intracelulární produkci S proteinu a vrozené imunitní reakce, které aktivují jak CD8 plus, tak CD4 plus T buňky, aby se diferencovaly na efektorové a paměťové podskupiny. Vakcínou řízená produkce interferonu typu I podporuje diferenciaci CD4 plus a CD8 plus efektorových T buněk produkujících zánětlivé a cytotoxické mediátory a CD4 plus T folikulárních pomocných (TFH) buněk, které podporují diferenciaci B buněk na plazmatické buňky vylučující protilátky. Tato sekundární zánětlivá reakce může poskytnout krátkodobou změnu vrozeným buňkám, jako jsou makrofágy, prostřednictvím jevu zvaného „trénovaná imunita“ (Yao et al., 2018) a aktivací paměťových T buněk a B buněk z počáteční injekce, která aktivuje interferon typu I, zesiluje paměť T buněk a podporuje diferenciaci a přežití B buněk, což naznačuje, že zánět spojený s vakcínou může posílit a podpořit tvorbu dlouhodobé imunologické paměti.

6. Závěry

Tato recenze byla napsána v té době; celosvětová míra infekce SARS-CoV-2 přesáhla 164 milionů s více než 3 miliony úmrtí, přičemž se stále více šíří po celém světě. Staré a nové informace v této recenzi poskytují naději a řešení pro léčbu COVID-19. Na základě současných znalostí se SARS-CoV-2 šíří především kontaktními a respiračními kapénkami. Za určitých okolností může k přenosu vzduchem docházet jak uvnitř, tak venku v přeplněném, špatně větraném prostředí jinde.

Dalo by se předpokládat, že TLR mají škodlivé i příznivé účinky na infekci COVID-19. Stará data ze SARS-CoV a MERS by mohla pomoci lépe porozumět přesné roli složek vrozené a adaptivní imunity při infekci COVID-19. Pouze TLR7/8 rozpoznává ssRNA COVID-19, zatímco TLR3, TLR4 a TLR6 by se mohly podílet na infekci COVID-19. Použití antagonistů i agonistů by mělo být prozkoumáno, aby se určily terapeutické a škodlivé účinky TLR u infekce SARS-CoV-2. Stádium infekce je také důležité pro určení typu postižení TLR. Terapeutickým cílem by navíc mohl být i útlum nadměrné aktivace zánětů a tvorby NET. A konečně, bioinformatické studie by mohly pomoci pochopit interakce TLR s proteiny a RNA COVID-19.

Nedávný výzkum ukázal, že během určitých patogenů, včetně infekcí SARS-CoV{1}}, je NLRP3 schopen detekovat specifické ligandy, aktivovat kaspázu-1 a indukovat uvolňování různých prozánětlivých cytokinů, které hrají zásadní roli proti virové infekci. (Komune et al., 2011). Před několika lety bylo vynaloženo úsilí na zkoumání vztahu mezi virem a zánětem NLRP3. Virová RNA, viroporin a infekční virové částice aktivují NLRP3 inflammasom (Chen a Ichinohe, 2015). Většina virových infekcí RNA aktivuje nebo inhibuje zánět NLRP3 regulací iontových kanálů a modelu ROS. K plus eflux hraje hlavní roli v aktivaci NLRP3, ačkoli Ca2 plus kanál a ROS model zůstávají kontroverzní.

V současné době se výzkum netopýrů stal přitažlivým. Kromě letu jsou netopýry mezi savci jedinečnými různé biologické vlastnosti. Výzkumné subjekty, jako jsou konsorcium Bat1K147, a technologie, které využívají jednobuněčné sekvenování RNA, umožňují nezaujatou a hlubší charakterizaci populací imunitních buněk netopýrů a jejich specifických funkcí a cest. Netopýří hostitel obrana imunitní tolerovat a vyrovnávat zánět viru propůjčuje výjimečné zdraví. Klíčové regulátory a mechanismy používané netopýry při udržování této homeostatické rovnováhy jsou cennou lekcí pro kontrolu a boj s četnými zánětlivými onemocněními virů u lidí.

Navrhujeme, že HSR je zásadní cestou k vyřešení zánětu. Nakonec navrhujeme, aby bylo prozkoumáno použití aktivátorů HSR, protože by mohly potenciálně zmírnit komplikace COVID{0}}. I když se ukázalo, že konstantní zánětlivé reakce korelují s HSP70-indukovanou produkcí antivirového interferonu-gama (IFN-) (Jacquemin et al., 2017) prostřednictvím IFN regulují expresi HSP, což dále zvyšuje rychlost transkripce gen tepelného šoku a zvýšení stability mRNA kódující HSP (Zhao et al., 2002).

V současnosti doporučované nově vyvinuté vakcíny proti SARS-CoV-2 se osvědčily, ale jejich podávání bylo u některých skupin predisponovaných jedinců spojováno s autoimunitními projevy. Bylo prokázáno, že tyto vakcíny nepředstavují výraznější nebezpečí než samotné přirozené infekce, pacienti i lékaři se také obávají potenciálního rizika relapsu nebo zhoršení autoimunitních onemocnění především kvůli nedostatečným údajům. Vyhnutí se souvisejícímu očkovacímu riziku by nemělo vést k odmítnutí vakcíny, dále by studie objasnily základní imunologické mechanismy nově implementovaných vakcín/adjuvans v těchto populacích.

Příspěvek autorů

Autoři se na rukopisu aktivně podíleli a podíleli se na něm. JD a HS definovali obsah a literaturu rukopisu. JD připravil figurky.

Prohlášení o konkurenčním zájmu

Všichni autoři kriticky zkontrolovali, bez konkurenčního zájmu, a schválili konečnou verzi obsahu tohoto rukopisu k publikaci.

Potvrzení

Rádi bychom upřímně poděkovali Dr. Thomasi Ragnarovi Woodovi za jeho příspěvek při psaní tohoto rukopisu.

Reference

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Tlumený NLRP3-zprostředkovaný zánět u netopýrů a důsledky pro speciální virovou hostitel nádrže. Nat. Microbiol. 4, 789-799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Regulace funkce HSF1 v reakci na tepelný stres: implikace ve stárnutí a onemocnění. Annu. Biochem. 80, 1089–1115.

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod – agonista receptoru 7 typu Toll – je ideální volbou za správu COVID-19. Environ. Res. 188, 109858.

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Šíření SARS-CoV-2 Koronavirus bude pravděpodobně omezen klimatem. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Účinnost a bezpečnost mRNA-1273 SARS-CoV{ vakcína {3}}. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Malé proteiny tepelného šoku: role v buněčných funkcích a patologii. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1854, 291–319.

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Předběžné důkazy, že vyšší teploty jsou spojeny s nižším výskytem COVID-19, pro případy celosvětově hlášené do 29. února 2020. medRxiv.

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Divergentní funkce Toll-like receptorů během bakteriálních plicních infekcí. Dopoledne. J. Respir. Crit. Care Med. 190, 722–732.

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Špičková hrana: NF-kappaB aktivující rozpoznávání vzorů a cytokinové receptory licence NLRP3 aktivace zánětu regulací exprese NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791.

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Alternativní mechanismus, kterým IFN- zvyšuje rozpoznávání nádorů: aktivní uvolňování proteinu tepelného šoku 72. J. Immunol. 175, 2900–2912.

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Vývoj a charakterizace neutralizující monoklonální protilátky proti koronaviru SARS. J. Virol. Metody 120, 87–96.

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Merchionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: vodítko z vrozené imunity. Immunol. Res. 68, 161–168.

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: endotelem řízená formulace liposomů na bázi cyklopentenonu na bázi prostaglandinu, která zcela ruší aterosklerotické léze. Ateroskleróza. 193, 245–258.

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M. a kol., 2020. Aktivní sledování osob vystavených pacientům s potvrzeným COVID-19— Spojené státy, leden–únor 2020. Morb. Smrtelný. Wkly Rep. 69, 245.  

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Experimentální léčba favipiravirem pro COVID-19: otevřená -label kontrolní studie. Strojírenství 6 (10),1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Imunitní reakce u COVID-19: řešení farmakologického problému zacílením na spuštěné cesty od SARS-CoV-2. Signál Trans. Cílová. Terapie. 5, 1–10.

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Genomická charakterizace nového člověka z roku 2019 -patogenní koronavirus izolovaný od pacienta s atypickým zápalem plic po návštěvě Wu-chanu. Infekce vznikajících mikrobů 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Rozdíly na základě pohlaví v náchylnosti k těžké infekci akutního respiračního syndromu koronavirem. J. Immunol. 198, 4046-4053.

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. In vivo teplo, šokový protein se sestavuje s septická játra NF-κB/I-κB komplex regulující aktivitu NF-κB. Šokovat. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Reakce hostitelských zánětů na virovou infekci. Trends Microbiol. 23, 55–63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Detekce kontaminace vzduchu a povrchu SARS-CoV-2 v nemocničních pokojích infikovaných pacientů. Nat. Commun. 11, 1–7.

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Časové změny v profilech cytokinů/chemokinů a plicní postižení u těžkého akutního respiračního syndromu. Respirologie. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. In silico studie o srovnávací charakterizaci interakcí vrcholového glykoproteinu SARS-CoV-2 s homology receptoru ACE-2 a lidskými TLR. J. Med. Virol. 92, 2105–2113.

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Neutrofilní extracelulární pasti (NET) a molekulární vzory spojené s poškozením (DAMPs): dva potenciální cíle pro léčbu COVID-19. Mediat. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Zahřívání na COVID-19: teplo jako terapeutická intervence. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Antivirový účinek hypertermické léčby u rinovirů. Antimikrob. Agenti Chemother. 43, 822-829.

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Genetické brány k infekci COVID-19: důsledky pro riziko, závažnost a výsledky. FASEB J. 34, 8787–8795.

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. TWIK2 draslíkový efluxní kanál v makrofázích zprostředkovává zánět indukovaný zánětem NLRP3. Imunita 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. Proteiny intracelulárního chloridového kanálu CLIC1 a CLIC4 indukují transkripci IL-1 a aktivují zánět NLRP3. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Pravidelné saunování a výskyt běžného nachlazení. Ann. Med. 22, 225–227.

Evans, SS, Repasky, EA, Fisher, DT, 2015. Horečka a tepelná regulace imunity: imunitní systém cítí teplo. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349.

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Perzistence koronaviru těžkého akutního respiračního syndromu 2 v aerosolových suspenzích. Emerg. Infikovat. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. Inflammasom zprostředkovává UVB-indukovanou aktivaci a sekreci interleukinu{{3} } keratinocyty. Curr. Biol. 17, 1140–1145. 

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Imunitně zprostředkované přístupy proti COVID-19. Nat. Nanotechnologie. 15, 630–645.

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Intracelulární receptory podobné NOD ve vrozené imunitě, infekci a onemocnění. Buňka. Microbiol. 10, 1–8.

Franchi, L., Eigenbrod, T., Mu˜ noz-Planillo, R., Nu˜ nez, G., 2009a. Inflammasom: platforma pro aktivaci kaspázy-1-, která reguluje imunitní reakce a patogenezi onemocnění. Nat. Immunol. 10, 241–247.

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. Funkce Nod-like receptorů v mikrobiálním rozpoznávání a obraně hostitele. Immunol. Zj 227, 106–128.

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Průlom: chlorochin fosfát prokázal v klinických studiích zjevnou účinnost při léčbě pneumonie související s COVID-19-.Biosci. Trendy 14 (1), 72–73.

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hydroxychlorochin a azithromycin jako léčba COVID{{2 }}: výsledky otevřené nerandomizované klinické studie. Int. J. Antimicrob. Agenti 105949.

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K. a kol., 2020. První známý přenos těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS) z člověka na člověka -CoV-2) v USA. Lancet 395, 1137–1144.

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. Inducibilní cyklooxygenáza může mít protizánětlivé vlastnosti. Nat. Med. 5, 698-701.

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Syndromy systémové zánětlivé odpovědi v éře intervenční kardiologie. Vasc. Pharmacol. 107, 53–66.

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. Pandemie COVID-19: Je za vysokou úmrtnost u mužů odpovědný efekt dávkování definovaného pohlavím? Springer.

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 Klinické charakteristiky onemocnění koronavirem 2019 v Číně. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720.

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerosol a povrchová distribuce těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 na nemocničních odděleních, Wuhan, Čína, 2020. Emerg. Infikovat. Dis. 26, 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D je vykonavatelem pyroptózy a je vyžadován pro sekrece interleukinu-1. Cell Res. 25, 1285–1298.

Heck, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Potlačená protizánětlivá reakce tepelného šoku u vysoce rizikových pacientů s COVID-19: poučení ze základního výzkumu (včetně netopýrů), světlo na myslitelné terapie. Clin. Sci. 134, 1991–2017.

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Cílení na Toll-like receptory: desetiletí pokroku v boji proti infekčním chorobám. Lancet Infect. Dis. 11, 702–712.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al., 2020. Vstup do buněk SARS-CoV-2 závisí na ACE2 a TMPRSS2 a je blokován klinicky ověřeným inhibitorem proteázy. Buňka. 181 (2), 271–280.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Klinické rysy pacientů infikovaných novým koronavirem z roku 2019 ve Wuhan, Čína. Lancet 395, 497–506.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Klinické rysy pacientů infikovaných novým koronavirem z roku 2019 ve Wuhan, Čína. Lancet 395, 497–506.

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., a kol., 2003. 2-Cyklopenten-1-one a prostaglandin J2 snižuje restenózu po balónkové angioplastice u potkanů: role NF-KB. FEBS Lett. 553, 21–27.

J¨ a¨ attel¨ a, M., 1993. Nadměrná exprese hlavního proteinu tepelného šoku hsp70 inhibuje aktivaci fosfolipázy A2 vyvolanou faktorem nekrotizujícím nádory. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. Vznikající role proteinů tepelného šoku v biologii a medicíně. Ann. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. Protein tepelného šoku 70 potencuje produkci interferonu-alfa plazmacytoidními dendritickými buňkami: význam pro patogenezi kožního lupusu a vitiliga. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, FernandezDelgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. PDZ-vazebný motiv těžký akutní respirační syndrom koronavirový obalový protein je determinantou patogeneze viru. PLoS Pathog. 10, e1004320.

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY a kol., 2016. Klinická progrese a cytokinové profily infekce koronavirem respiračního syndromu na Středním východě. J. Korean Med. Sci. 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. V protein viru spalniček inhibuje sekreci interleukinu-1 zprostředkovanou zánětem NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026.

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteiny tepelného šoku a tepelná terapie pro diabetes 2. typu: klady a zápory. Curr. Stanovisko Clin. Matice. Metabolická péče 18, 374–380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. Časté saunování může snížit riziko zápalu plic u kavkazských mužů středního věku: prospektivní kohortová studie KIHD. Respir. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. Saunování snižuje riziko onemocnění dýchacích cest: dlouhodobá prospektivní kohortová studie. Eur. J. Epidemiol. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 RNA zjištěna u dárců krve. Emerg. Infikovat. Dis. 26, 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. Tepelný šok inhibuje aktivitu kaspázy- 1 a zároveň zabraňuje její aktivaci zprostředkované zánětem antraxu letálním toxinem. Buňka. Microbiol. 10, 2434–2446. 

Li, F., 2016. Struktura, funkce a vývoj spike proteinů koronaviru. Ann Rev. Virology 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Komunitní přenos závažného akutního respiračního syndromu coronavirus 2, Shenzhen, Čína, 2020. Emerg. Infikovat. Dis. 26, 1320. 

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Aerodynamická analýza SARS-CoV-2 ve dvou nemocnicích ve Wuhanu. Příroda. 582, 557–560.

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: první zdokumentovaná pandemie koronaviru v historii. Biom. J. 43 (4), 328-333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., a kol. ., 2013. Selektivní inhibice inflammasomu NLRP3 cílením na protein promyelocytární leukémie u myší a lidí. Blood J, Am. Soc. Hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Bezpečnost a účinnost heterologního vektoru rAd26 a rAd5 prime-boost COVID-19 vakcína: předběžná analýza randomizované kontrolované studie fáze 3 v Rusku. Lancet 397, 671–681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Jednotný polymerizační mechanismus pro sestavení ASC-dependentních zánětů. Buňka. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Účinky kolísání teploty a vlhkosti na úmrtnost COVID{{1 }} ve Wu-chanu. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Molekulární mechanismy a funkce pyroptózy, zánětlivých kaspáz a zánětů u infekčních onemocnění. Immunol. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A., et al., 2019. Syndrom akutní respirační tísně (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Rozhodující funkce SGT1 a HSP90 v inflammasomové aktivitě spojuje vrozené imunitní reakce savců a rostlin. Nat. Immunol. 8, 497-503.

Medzhitov, R., 2008. Vznik a fyziologické role zánětu. Příroda. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Proteinová osa oxid dusnatý-tepelný šok u menopauzálních návalů horka: opomíjené metabolické problémy chronických zánětlivých onemocnění spojených s narušenou reakcí na tepelný šok. Hučení. Reprod. Aktualizace 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Bioinformatická analýza a identifikace jednořetězcových sekvencí RNA rozpoznávaných TLR7/8 v SARS-CoV-2, SARS-CoV a MERS-CoV genomy. Mikroby infikují. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Nú˜nez, G., 2013. K plus eflux je společným spouštěčem Aktivace zánětu NLRP3 bakteriálními toxiny a částicemi. Imunita. 38, 1142–1153.

Murck, H., 2020. Symptomatický ochranný účinek glycyrrhizinu (lékořice) u infekce Covid-19? Přední. Immunol. 11, 1239.

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Vrozená a adaptivní imunitní paměť: evoluční kontinuum v reakci hostitele na patogeny. Buněčný hostitelský mikrob 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. Hypotéza stárnutí tukových buněk: mechanismus zodpovědný za zrušení vymizení zánětu u chronického onemocnění. Curr. Stanovisko Clin. Matice. Metabolická péče 17, 295–305.

Nieto-Torres, J., Verdi´aB´a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. Protein koronaviru E těžkého akutního respiračního syndromu transportuje ionty vápníku a aktivuje zánět NLRP3. Virologie. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu Aktivita iontového kanálu obalového proteinu podporuje způsobilost viru a patogenezi. PLoS Pathog. 10, e1004077.

Novinka CPERE, 2020. Epidemiologické charakteristiky propuknutí nových koronavirových onemocnění (COVID-19) v Číně v roce 2019. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. Rodina transkripčních faktorů NF-κB a její regulace. Studený jarní Harb. Perspektiva. Biol. 1, a000034.

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Efektivní přenos po celém světě: role klimatu v COVID-19 zmírňující strategie. Planeta Lancet. Zdraví 4, e172.

Organizace WH, 2014. Prevence infekcí a kontrola akutních respiračních infekcí náchylných k epidemiím a pandemii ve zdravotnictví. Světová zdravotnická organizace. 

Organizace WH, 2020. Rady k používání roušek v souvislosti s COVID-19: prozatímní pokyny, 6. dubna 2020. Světová zdravotnická organizace.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Strukturně založený lékový design a imunoinformatický přístup pro SARS-CoV{{ 4}}. Sci. Adv. 6, eabb8097.

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. mRNA vakcíny — nová éra ve vakcinologii. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 261.

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 a inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin a blokátory receptoru pro angiotenzin: jaké jsou důkazy? Jama. 323, 1769–1770.

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Zrání a uvolňování interleukinu-1 beta v reakci na ATP a nigericin. Důkaz, že deplece draslíku zprostředkovaná těmito látkami je nezbytným a společným rysem jejich aktivity. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203.

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Vliv kombinované léčby IFN a prostaglandinem A1 na replikaci viru vezikulární stomatitidy a syntézu proteinů tepelného šoku v epiteliálních buňkách. Antivir. Res. 29, 187–198.

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Bezpečnost a účinnost vakcíny BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n' on-Gonz' alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Klinický průběh a výsledky kriticky nemocných pacientů s koronavirovou infekcí blízkovýchodního respiračního syndromu. Ann. Internovat. Med. 160, 389–397.

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Pohledy do mezidruhové evoluce nového lidského koronaviru 2019-nCoV a definování imunitních determinant pro vývoj vakcín. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. Zánětlivé onemocnění v dobách COVID-19. Přední. Immunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. Inflammasom: skládání kusů dohromady. Buňka. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. COVID-19 vakcína BNT162b1 vyvolává lidské protilátky a TH 1 T buněčné odezvy. Příroda. 586, 594–599.

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5. března 2020. Analýza zeměpisné šířky k předpovědi potenciálního šíření a sezónnosti pro COVID -19 (k dispozici na čísle SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Principy a vlastnosti toku iontů v receptorech P2X. Přední. Buňka. Neurosci. 8, 6.

Sansonetti, PJ, 2006. Vrozená signalizace nebezpečí a nebezpečí vrozené signalizace. Nat. Immunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Aerosol a povrchový přenosový potenciál SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Předtisk zveřejněný online v červnu).

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Platformy vakcín na bázi adenovirových vektorů pro vývoj další generace vakcín proti chřipce. Vakcíny. 8,574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termoregulace jako obranná strategie tolerance vůči chorobám. Patogeny onemocnění 74.

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Jednodoménový fragment protilátky, který rozpoznává adaptér ASC, definuje roli ASC domény v sestavě zánětu. J. Exp. Med. 213, 771–790.

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Inflammasomy. Cela 140, 821–832.

Serhan, CN, 2011. Řešení zánětu: ďábel v baňce a detaily. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. Human NLRP3 inflammasom snímá více typů bakteriálních RNA. Proč. Natl. Akad. Sci. 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. Štěpení GSDMD zánětlivými kaspázami určuje smrt pyroptotických buněk. Příroda. 526, 660–665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammasomy a jejich význam u virových infekcí. Immunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Horečka, hypertermie a reakce na tepelný šok. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Izolace infekčního SARS-CoV-2 z moči pacienta s COVID-19. Infekce vznikajících mikrobů 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Zásah cytokinové bouře v raných fázích COVID-19 pneumonie. Cytokine Growth Factor Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. Cytolytický receptor P2Z pro extracelulární ATP byl identifikován jako receptor P2X (P2X7). Science 272, 735–738. 

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. Inflammasom NLRP3: molekulární aktivace a regulace na terapeutika. Nat. Rev. Immunol. 19, 477–489.

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Kaspázou zprostředkované štěpení proteinu vázajícího RNA HuR reguluje expresi proteinu c-Myc po hypoxickém stresu . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343.

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 zprostředkovává degradaci podjednotky p65 jaderného faktoru κB k inhibici zánětlivé signalizace. Sci. Signál. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. CLIC-dependentní chloridový eflux je zásadní a proximální upstream událost pro NLRP3 aktivace zánětu. Nat. Commun. 8, 1–12.

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. Do oka cytokinové bouře. Microbiol. Mol. Biol. Zj 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. Inflammasomy NLRP3 a pyrinu: implikace v patofyziologii autoinflamatorních onemocnění. Přední. Immunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Protein-proteinové interakce viroporinů u koronavirů a paramyxovirů: nové cíle pro antivirotika? Viry. 7, 2858–2883.

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. Komplex útoku komplementové membrány spouští intracelulární toky Ca2 plus vedoucí k aktivaci zánětu NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteiny tepelného šoku v terapii autoimunitních onemocnění: příliš jednoduché, aby to byla pravda? Chaperones buněčného stresu 24, 475–479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. Místní hypertermie prospívá přirozenému a experimentálnímu běžnému nachlazení. Br. Med. J. 298, 1280–1283.

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Přítomnost genetických variant u mladých mužů s těžkým COVID-19. Jama. 324, 663–673.

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerosol a povrchová stabilita SARS-CoV-2 ve srovnání s SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564–1567.

Véry, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, a kol., 2020. SARS-CoV-2 – extracelulární pasti spouštěné neutrofily zprostředkovávají COVID{ {4}} patologie. J. Exp. Med. 217.

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptosis-Associated Speck-Like Protein.

Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. Vyvolání reakce tepelného šoku snižuje úmrtnost a poškození orgánů při akutním poškození plic vyvolaném sepsí Modelka. Crit. Care Med. 22, 914–921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, a kol., 2021. Bezpečnost a účinnost vakcíny ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proti SARS- CoV-2: průběžná analýza čtyř randomizovaných kontrolovaných studií v Brazílii, Jižní Africe a Spojeném království. Lancet 397, 99–111.

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Mnohočetné funkce RNA-vazebného proteinu HuR v progresi rakoviny, léčebných odpovědích a prognóze . Int. J. Mol. Sci. 14, 10015–10041.  

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. Remdesivir a chlorochin účinně inhibují nedávno objevený nový koronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 30, 269–271.

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Up-regulation of IL-6 a TNF-induced SARS-koronavirovým spike proteinem v myších makrofázích prostřednictvím NF-KB dráhy. Virus Res. 128, 1–8.

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Detekce SARS-CoV-2 v různých typech klinických vzorků. Jama. 323, 1843–1844.

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogeneze koronaviru. Pokroky ve výzkumu virů. Elsevier, s. 85–164.

Wells, ČR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 na africkém kontinentu. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370.

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M. a kol., 2021. Trvanlivost reakcí po SARS-CoV-2 mRNA-1273 očkování. N. Engl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Složení genomu a divergence nového koronaviru (2019-nCoV) pocházejícího z Číny. Cell Host Microbe 27 (3), 325–328.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Rizikové faktory spojené se syndromem akutní respirační tísně a úmrtím pacientů s koronavirovou pneumonií v roce 2019 ve Wu-chanu v Číně. Stážista JAMA. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. Indukce autonomních paměťových alveolárních makrofágů vyžaduje pomoc T buněk a je kritická na trénovanou imunitu. Cela 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Role of Heat Shock Proteins in Cytoprotection. Anestezie, bolest, intenzivní péče a urgentní medicína—APICE. Springer, s. 561–570.

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. Protein ORF8 SARS-CoV-2 zprostředkovává imunitní systém únik přes silnou downregulaci MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. Inflammasom NLRP3 – klíčový hráč v interakcích hostitel-virus. Přední. Immunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. Dvouřetězcová RNA-dependentní proteinkináza (pk) je nezbytná pro termotoleranci akumulace HSP70 a stabilizace mRNA HSP70 obsahující ARE během stresu. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Dynamika virové zátěže a závažnost onemocnění u pacientů infikovaných SARS-CoV{ {2}} v provincii Zhejiang, Čína, leden–březen 2020: retrospektivní kohortová studie. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Klinický průběh a rizikové faktory úmrtnosti dospělých hospitalizovaných pacientů s COVID-19 ve Wuhanu, Čína: retrospektivní kohortová studie. Lancet 395 (10229), 1054–1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Propuknutí zápalu plic spojené s novým koronavirem pravděpodobně netopýřího původu. Příroda 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Nový koronavirus od pacientů s pneumonií v Číně, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727–733.