Subkutánní methylnaltrexon pro léčbu zácpy vyvolané opioidy u pacientů s rakovinou versus pacienty bez rakoviny: Analýza proměnných účinnosti a bezpečnosti ze dvou studiíⅠ

Účel: Methylnaltrexon inhibuje opioidem indukovanou zácpu (OIC) vazbou na periferní µ-opioidní receptory bez ovlivnění centrální analgezie zprostředkované opioidními receptory. Tato analýza porovnávala účinnost a bezpečnost metylnaltrexonu u pacientů s pokročilým onemocněním s aktivní rakovinou a OIC a bez nich. Pacienti a metody: Tato post hoc analýza zahrnovala dvě multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u dospělých s pokročilým onemocněním a OIC, kteří dostávali subkutánně metylnaltrexon.

Klikněte pro okamžitou úlevu od zácpy pro dospělé

Cílové ukazatele účinnosti zahrnovaly podíl pacientů, kteří dosáhli laxace bez záchranné operace (RFL), dobu do RFL, týdenní laxace do 24 hodin po podání dávky, použití záchranného laxativa a skóre bolesti. Nežádoucí účinky byly sledovány z hlediska bezpečnosti. Výsledky: Po spojení 178 pacientů dostalo metylnaltrexon (n=116 s rakovinou) a 185 dostalo placebo (n=114 s rakovinou). Střední výchozí denní ekvivalenty opioidního morfinu (mg/d) byly vyšší u pacientů s rakovinou (metylnaltrexon: 180; placebo: 188) oproti pacientům bez rakoviny (methylnaltrexon: 120; placebo: 80).

The proportions of patients achieving RFL within 4 hours after ≥2 of the first 4 doses were significantly greater with methylnaltrexone (cancer: 56.9%; noncancer: 58.1%) versus placebo (cancer: 5.3%; noncancer: 11.3%; P < 0.0001). The median time to laxation within 24 hours after the first methylnaltrexone dose was significantly shorter in cancer and noncancer patients versus placebo (cancer: 0.96 vs. 22.53 hours, P < 0.0001; noncancer: 1.25 vs >24 hodin, P=0.0002). Průměrný počet týdenních laxací během 24 hodin po podání do týdne 2 byl významně vyšší u pacientů s rakovinou a bez rakoviny, kteří dostávali metylnaltrexon oproti placebu (rakovina: 7,9 vs 4,9, P < 0,0001; bez rakoviny: 8,4 vs 5,0, P < 0,0001).

Methylnaltrexon snížil použití záchranného laxativa bez ovlivnění skóre bolesti. V souladu s předchozími údaji byl metylnaltrexon dobře tolerován u pacientů s rakovinou i u pacientů bez rakoviny a profil AE nenaznačoval příznaky vysazení opioidů.Závěr: Methylnaltrexon zkrátil dobu RFL u pacientů s pokročilým onemocněním s aktivní rakovinou a bez ní při zachování kontroly bolesti při léčbě opioidy navzdory vyššímu výchozímu užívání opioidů mezi pacienty s rakovinou.

Klíčová slova: metylnaltrexon, opioidy indukovaná zácpa, antagonista µ-opioidního receptoru, rakovina, chronická bolest

Úvod

Středně silná až silná bolest se vyskytuje u pacientů s rakovinou a navzdory jejich inherentním rizikům léčba často zahrnuje opioidní analgetika.1,2 Opioidem indukovaná zácpa (OIC) je častým nežádoucím účinkem opioidních analgetik, který postihuje až 60 %pacientů léčených pro bolest související s nádorovým onemocněním opioidy.3 Když je denní léčba opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním prodloužena, pravděpodobnost OIC se zvyšuje.4–6 Rozvoj OIC může omezit užívání opioidů, a tím ohrozit účinnou analgezii u pacientů s chronickou bolestí. 5,7 OIC také ovlivňuje kvalitu života pacientů s rakovinou.

Ve studii s japonskými pacienty byla kvalita života měřená 2 týdny po zahájení podávání silného opioidu významně snížena u pacientů s rakovinou s OIC ve srovnání s pacienty bez OIC.8 Použití tradičních laxativ často nedokáže adekvátně zvládnout symptomy spojené s OIC, protože základní mechanismus zprostředkovaný opioidními receptory zůstává necílený.2,9–11 OIC se objevuje jako výsledek vazby opioidů na periferní μ-opioidní receptory v gastrointestinálním traktu, což vede k abnormální modulaci gastrointestinální sekrece a absorpce.9,12–14 úvahy vedly k vývoji periferně působících antagonistů µ-opioidního receptoru (PAMORA) třídy látek, které se specificky zaměřují na OIC.15

Zácpa u pacientů s rakovinou je však často multifaktoriální a kromě užívání opioidů může pocházet z několika zdrojů. Například zácpa může být důsledkem fyziologické dysfunkce související s rakovinou (např. gastrointestinální obstrukce, nádory, autonomní dysfunkce), souběžně podávaných léků (např. anticholinergika, antiemetika, chemoterapie), dehydratace, imobility, stravy nebo metabolických příčin (např. hyperkalcémie, hypokalémie), mimo jiné faktory.11

Odpověď pacientů s rakovinou léčených opioidy se zácpou na PAMORA se tedy může lišit od reakce jiných pacientů léčených opioidy, kteří mají vážná a pokročilá nerakovinná onemocnění. Několik zpráv naznačilo, že opioidy a aktivace u-opioidních receptorů (MOR) mohou být celkovým rizikovým faktorem pro přežití u pacientů s pokročilou rakovinou.16–19 Kromě negativního dopadu OIC na symptomy a využití zdrojů zdravotní péče u rakoviny pacientů,20 přítomnost zácpy se sama o sobě ukázala jako potenciální rizikový faktor přežití pro takové pacienty.21–23

Kontrola zácpy zprostředkované opioidy jako taková nabývá ještě většího významu. V retrospektivní analýze léčby pacientů s pokročilým onemocněním s OIC Janku et al skutečně zjistili, že periferní inhibice µ-opioidů hrála roli ve zvýšení přežití rakoviny, což je účinek potenciálně přímo související se zlepšenou funkcí střev. studie ukazující, že aktivace nádorového MOR byla přímo implikována jako rizikový faktor progrese rakoviny prostřednictvím různých mechanismů, včetně angiogeneze související s MOR; Antagonista.17,26,27 Vzhledem k tomu, že OIC nemusí být pouze stresujícím symptomem u pacientů s rakovinou, ale také faktorem přispívajícím ke snížení přežití, je důležité stanovit účinnost periferního opioidního antagonismu při léčbě tohoto symptomu.

Methylnaltrexon (Relistor®, Salix Pharmaceuticals, divize Bausch Health US, LLC, Bridgewater, NJ, USA) je selektivní, periferně působící antagonista μ-opioidního receptoru (PAMORA), který zlepšuje gastrointestinální průchod u pacientů léčených opioidy.28 Od metylnaltrexonu má omezenou schopnost procházet neporušenou hematoencefalickou bariérou kvůli vysoké polaritě a nízké rozpustnosti lipidů, může působit na opioidní receptory v gastrointestinálním traktu, aniž by ovlivnil analgetické účinky opioidu.14,28–32 Methylnaltrexone tablety a subkutánní ( SC) injekce jsou schváleny pro léčbu OIC u dospělých s chronickou bolestí související s předchozí rakovinou nebo její léčbou, kteří nevyžadují časté (např. týdenní) zvyšování dávek opioidů.28

SC injekce Methylnaltrexonu je jediná PAMORA schválená pro léčbu OIC u dospělých s pokročilým onemocněním nebo bolestí způsobenou aktivní rakovinou, kteří vyžadují zvýšení dávky opioidů pro paliativní péči.28 Ve dvou dříve dokončených primárních studiích u pacientů s pokročilým onemocněním včetně rakoviny byl SC metylnaltrexon prokázala robustní účinnost a byla dobře tolerována při léčbě OIC, aniž by ovlivnila centrální analgezii nebo urychlila vysazení opioidů.29,31

Pokud je nám však známo, žádné prospektivní studie nehodnotily účinnost a bezpečnost PAMORA nebo laxativ pro léčbu OIC u pacientů s rakovinou ve Spojených státech a neexistují žádné publikované studie, které by porovnávaly SC metylnaltrexon u pacientů s rakovinou a bez ní. . Tato post hoc analýza hodnotila data ze dvou podobně navržených vícedávkových studií a charakterizovala základní demografické údaje a cílové parametry účinnosti a bezpečnosti u pacientů s rakovinou a bez ní, užívajících opioidy a léčených metylnaltrexonem nebo placebem. Výsledky mohou poskytnout základ pro budoucí studie k posouzení dalších klinických přínosů metylnaltrexonu u pacientů s rakovinou.

Přírodní bylinná medicína pro zmírnění zácpy-Cistanche

Cistanche je rod parazitických rostlin, který patří do čeledi Orobanchaceae. Tyto rostliny jsou známé pro své léčivé vlastnosti a po staletí se používají v tradiční čínské medicíně (TCM). Druhy Cistanche se vyskytují převážně v suchých a pouštních oblastech Číny, Mongolska a dalších částí Střední Asie. Rostliny cistanche jsou charakteristické svými masitými, nažloutlými stonky a jsou vysoce ceněny pro své potenciální zdravotní přínosy. V TCM se věří, že Cistanche má tonizující vlastnosti a běžně se používá k výživě ledvin, zvýšení vitality a podpoře sexuálních funkcí. Používá se také k řešení problémů souvisejících se stárnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatímco Cistanche má dlouhou historii používání v tradiční medicíně, vědecký výzkum jeho účinnosti a bezpečnosti stále probíhá a je omezený. Je však známo, že obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako jsou fenylethanoidní glykosidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, které mohou přispívat k jeho léčivým účinkům.

Wecistanche'scistanche prášek, cistanche tablety, cistanche kapsle,a další produkty jsou vyvíjeny pomocípoušťcistanchejako suroviny, z nichž všechny mají dobrý vliv na zmírnění zácpy. Specifický mechanismus je následující: Předpokládá se, že Cistanche má potenciální přínos pro zmírnění zácpy na základě jeho tradičního použití a určitých sloučenin, které obsahuje. Zatímco vědecký výzkum konkrétně o účinku Cistanche na zácpu je omezený, předpokládá se, že má více mechanismů, které mohou přispět k jeho potenciálu zmírnit zácpu. Laxativní účinek:Cistanchese již dlouho používá v tradiční čínské medicíně jako lék na zácpu. Předpokládá se, že má mírný projímavý účinek, který může pomoci podpořit pohyby střev a vyvolat zácpu. Tento účinek lze přičíst různým sloučeninám nacházejícím se v Cistanche, jako jsou fenylethanoidové glykosidy a polysacharidy. Zvlhčení střev: Na základě tradičního použití se má za to, že Cistanche má zvlhčující vlastnosti, konkrétně zaměřené na střeva. Podporuje hydrataci a lubrikaci střev, může pomoci změkčit nástroje a usnadnit průchod, čímž zmírňuje zácpu. Protizánětlivý účinek: Zácpa může být někdy spojena se zánětem v trávicím traktu. Cistanche obsahuje určité sloučeniny, včetně fenylethanoidních glykosidů a lignanů, o kterých se předpokládá, že mají protizánětlivé vlastnosti. Snížením zánětu ve střevech může pomoci zlepšit pravidelnost stolice a zmírnit zácpu.