Subkutánní methylnaltrexon pro léčbu zácpy vyvolané opioidy u pacientů s rakovinou versus pacienti bez rakoviny: Analýza proměnných účinnosti a bezpečnosti ze dvou studiíⅡ
Sep 12, 2023
Metody
Studovat design
Dvě multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie (302 [NCT00402038] a 4000[NCT00672477]) byly provedeny u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním a OIC. Každá studie byla již dříve publikována.29,31 Ve studii 302 bylo po 5-denním screeningovém období následováno randomizací 1:1 pacientů, kteří dostávali SC injekce metylnaltrexonu 0,15 mg/kg nebo placebo každý druhý den po dobu 2 týdnů .
Kliknutím rychle zmírníte zácpu
Pacienti, kteří měli<3 bowel movements not associated with rescue medication or intervention (e.g., enema) by day 8 were eligible for dose escalation to 0.30 mg/kg starting on day 9 at the discretion of the investigator. In study 4000, patients were randomized (1:1) to receive SC injections of methylnaltrexone based on body weight: 0.4 mL of methylnaltrexone (8 mg) or an equal volume of placebo for patients weighing 38 kg to <62 kg and 0.6 mL of methylnaltrexone (12 mg) or an equal volume of placebo for those weighing ≥62 kg every other day for a maximum of 7 doses for 14 days.
Všichni pacienti, kteří dokončili studie, byli způsobilí k zařazení do otevřených prodloužených studií (studie 302, NCT01367613; studie 4000, NCT00672139). Pacienti, kteří nepokračovali v prodloužených studiích, byli kontaktováni 30 dní po poslední dávce (studie 302) nebo měli následnou návštěvu 15 až 21 dní po poslední dávce (studie 4000). Během studií nebyla léčba záchrannými laxativy a klystýry povolena během 4 hodin před nebo po podání studovaného léku, ale jinak byla povolena. Pacienti mohli podle potřeby dostávat záchranné dávky opioidů.
Pacienti
Do studií byli způsobilí pacienti ve věku nad 18 let nebo s diagnózou pokročilého onemocnění, včetně terminálních onemocnění, jako je nevyléčitelná rakovina a syndrom získané imunodeficience v konečné fázi, s očekávanou délkou života delší nebo rovnou 1 měsíci . Od pacientů bylo požadováno, aby rutinně dostávali opioidy pro zmírnění nepohodlí nebo bolesti po dobu 2 týdnů před první dávkou studovaného léku a aby užívali stabilní režim (definovaný jako žádné snížení dávky vyšší nebo rovné 50 %; zvýšení dávky bylo povoleno) po dobu větší nebo rovnou 3 dnům před první dávkou. Pacienti museli mít OIC, definovanou jako (1)<3 bowel movements during the previous week and no clinically significant laxation in the 24 hours before the first dose of the study drug or (2) no clinically significant laxation within 48 hours before the first dose of the study drug.
U pacientů užívajících laxativa, včetně změkčovačů stolice (např. docusát sodný), stimulantů (např. senna a bisacodyl) a osmotických látek (např. magnéziové mléko, polyethylenglykol, laktulóza a sorbitol), měl být režim stabilní Více než nebo rovné 3 dnům před první dávkou studovaného léčiva a pacientům bylo povoleno pokračovat v těchto laxativech během studie.
Pacienti byli vyloučeni, pokud měli v anamnéze léčbu metylnaltrexonem, jakýkoli chorobný proces naznačující mechanickou obstrukci střev, známky fekální impakce, aktivní divertikulární onemocnění, fekální stomii a jakoukoli potenciální neopioidní příčinu dysfunkce střev, která by podle názoru zkoušejícího mohla byly primárně zodpovědné za zácpu. Navíc pacienti s chirurgicky akutním břichem nebyli vhodní pro studii 302 a pacienti, kteří dostávali vinca alkaloidy (např. vinkristin, vinblastin nebo vinorelbin) během 4 měsíců před screeningem, nebyli vhodní pro studii 4000.
Hodnocení
Pacienti byli stratifikováni podle pacientů s aktivní rakovinou a pacientů bez rakoviny. Aby se ukázalo, že metylnaltrexon fungoval rychle, a aby se určil časový vztah mezi podáváním léku a odpovědí, byly vybrány následující cílové parametry účinnosti:
(1) podíl pacientů s RFL do 4 hodin po 2 z prvních 4 dávek nebo rovných 2;
(2) podíl pacientů s RFL do 4 hodin po první dávce;
(3) čas do první RFL stanovený na 4 hodiny a 24 hodin;
(4) počet laxací během 24 hodin po podání dávky do 2. týdne;
(5) podíl pacientů s většími nebo rovnými 3 stolicemi bez záchrany za týden v obou týdnech 1 a 2;
(6) podíl pacientů užívajících záchranná laxativa; a (
7) skóre bolesti.
Týdenní počet laxací byl nastaven na chybějící v týdnu, kdy chybělo hodnocení pohybu střev déle než 3 dny. Aktuální a nejhorší úrovně bolesti byly hodnoceny po první dávce studované medikace a 7. den a hodnoceny na stupnici od 0 (žádná) do 10 (nejhorší možná bolest). Bezpečnost byla hodnocena u všech pacientů, kteří dostali dávku studovaného léčiva, a zahrnovala výskyt, závažnost a typ nežádoucích účinků (AE).
Všechny nežádoucí účinky byly kódovány podle Medical Dictionary for Drug Regulatory Affairs verze 6.0 (studie 302) nebo 14.0 (studie 4000). AEs (TEAEs), závažné TEAE a TEAE vedoucí k předčasnému přerušení studie byly shrnuty celkově a podle jejich vztahu ke zkoumané medikaci.
Statistické analýzy
Data byla shromážděna z obou studií a pacienti byli stratifikováni podle pacientů s aktivní rakovinou a pacientů bez rakoviny.Analýzy účinnosti byly provedeny na analytickém souboru intent-to-treat (ITT), který byl definován jako pacienti, kteří dostali větší nebo rovnou 1 dávce studovaného léku. Data byla analyzována pomocí chí-kvadrát testů pro RFL odpověď a použití záchranných laxativ; log-rank testy pro čas do první odpovědi RFL cenzurované po 48 hodinách nebo v době další dávky studovaného léku; a Wilcoxonův pořadový součet pro týdenní počet laxací. Kaplan-Meierovy křivky přežití byly použity k porovnání doby do nástupu laxace mezi léčbou pacientů s rakovinou a pacientů bez rakoviny. Nominální hladina významnosti byla 0,05, bez úpravy pro multiplicitu
Přírodní bylinná medicína pro zmírnění zácpy-Cistanche
Cistanche je rod parazitických rostlin, který patří do čeledi Orobanchaceae. Tyto rostliny jsou známé pro své léčivé vlastnosti a po staletí se používají v tradiční čínské medicíně (TCM). Druhy Cistanche se vyskytují převážně v suchých a pouštních oblastech Číny, Mongolska a dalších částí Střední Asie. Rostliny cistanche jsou charakteristické svými masitými, nažloutlými stonky a jsou vysoce ceněny pro své potenciální zdravotní přínosy. V TCM se věří, že Cistanche má tonizující vlastnosti a běžně se používá k výživě ledvin, zvýšení vitality a podpoře sexuálních funkcí. Používá se také k řešení problémů souvisejících se stárnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatímco Cistanche má dlouhou historii používání v tradiční medicíně, vědecký výzkum jeho účinnosti a bezpečnosti stále probíhá a je omezený. Je však známo, že obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako jsou fenylethanoidní glykosidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, které mohou přispívat k jeho léčivým účinkům.
Wecistanche'scistanche prášek, cistanche tablety, cistanche kapslea další produkty jsou vyvíjeny pomocípoušťcistanchejako suroviny, z nichž všechny mají dobrý vliv na zmírnění zácpy. Specifický mechanismus je následující: Předpokládá se, že Cistanche má potenciální přínos pro zmírnění zácpy na základě jeho tradičního použití a určitých sloučenin, které obsahuje. Zatímco vědecký výzkum konkrétně o účinku Cistanche na zácpu je omezený, předpokládá se, že má více mechanismů, které mohou přispět k jeho potenciálu zmírnit zácpu. Laxativní účinek:Cistanchese již dlouho používá v tradiční čínské medicíně jako lék na zácpu. Předpokládá se, že má mírný projímavý účinek, který může pomoci podpořit pohyby střev a vyvolat zácpu. Tento účinek lze přičíst různým sloučeninám nacházejícím se v Cistanche, jako jsou fenylethanoidové glykosidy a polysacharidy. Zvlhčení střev: Na základě tradičního použití se má za to, že Cistanche má zvlhčující vlastnosti, konkrétně zaměřené na střeva. Podpora hydratace a lubrikace střev může pomoci změkčit nástroje a usnadnit průchod, a tím zmírnit zácpu. Protizánětlivý účinek: Zácpa může být někdy spojena se zánětem v trávicím traktu. Cistanche obsahuje určité sloučeniny, včetně fenylethanoidových glykosidů a lignanů, o kterých se předpokládá, že mají protizánětlivé vlastnosti. Snížením zánětu ve střevech může pomoci zlepšit pravidelnost stolice a zmírnit zácpu.