Studie o mechanismu zásahu prášku Gujian na steroidy vyvolanou nekrózu hlavice stehenní kosti na základě makrofágů a jejich souvisejících drah

Abstraktní:Steroidy indukovaná nekróza hlavice femuru je v ortopedii běžné a refrakterní onemocnění, které je indukováno glukokortikoidy a je způsobeno mnoha faktory. Je obtížně léčitelná a má špatný kurativní účinek, což má velký vliv na kvalitu života pacientů. Tradiční čínská medicína při léčbě steroidy vyvolané nekrózy hlavice stehenní kosti může nejen zlepšitpříznaky onemocněníale also odstranit základní příčiny onemocnění, která má zjevné výhody. Wei Guikang, mistr tradiční čínské medicíny, shrnul na základě dlouholetých klinických zkušeností předpis prášku Gujian Powder, který významně léčí časnou nekrózu hlavice stehenní kosti vyvolanou steroidy. Na základě přehledu literatury a analýzy došlo k závěru, že všechny čínské byliny a jejich účinné složky v prášku Gujian Powder se mohou podílet na regulaci IL-6, IL-1, IL-10, TNF-, iNOS , COX-2 a další důležité faktory související se zánětem regulací signálních drah úzce souvisejících s makrofágy, jako jsou NF-κB, Wnt/-catenin, MAPK, COX a iNOS. Protože je však patogeneze steroidy indukované nekrózy hlavice stehenní kosti v současnosti příliš komplikovaná, tento přehled vysvětluje pouze některé mechanismy, v prášku Gujian je mnoho tradičních čínských léků a mechanismus interakce různých konvenčních čínských léků mezi recepty je není jasné, takže pouze vysvětluje některé mechanismy působení tradiční čínské medicínySteroidy indukovaná nekróza hlavice femuruamechanismus jeho předepisování vyžaduje další studium

klíčová slova: Gujian prášek; Steroidy indukovaná nekróza hlavice femuru; Signální cesta; Průběh výzkumu

NOVÁ BYLINNÁ FORMULE VYSOCE KVALITNÍ CISTANCHE PRO steroidy indukovaná nekróza HLAVY stehenní kosti

KLIKNĚTE PRO VÍCE PODROBNOSTÍ

Steroidy indukovaná nekróza hlavice femuru(SNOFH) je běžné ortopedické onemocnění, které je obtížně léčitelné. V současné době je výskyt netraumatické nekrózy hlavice stehenní kosti v mé zemi vysoký a touto chorobou trpí téměř 10 milionů lidí. Nadměrné užívání hormonů je jednou z hlavních příčin netraumatické nekrózy hlavice femuru [1]. Dlouhodobé užívání hormonů může vést k poruše prokrvení hlavice stehenní kosti, destrukci kostních buněk a složek kostní dřeně, což má za následek strukturální změny v kosti, kolaps hlavice femuru a dysfunkci kloubu, což v konečném důsledku vede k výskytu SNOFH [2]. V průběhu SNOFH mohou makrofágy ovlivňovat úroveň zánětu a rovnováhu mezi OB a OC prostřednictvím více cest [3]. S postupujícím průběhem SNOFH budou pacienti pociťovat příznaky, jako je bolest kyčle a poruchy hybnosti dolních končetin. Jak nemoc postupuje, mohou nakonec čelit totální náhradě kyčelního kloubu. Totální náhrada kyčelního kloubu má však také mnoho problémů, jako je vysoká cena, mnoho nežádoucích reakcí a špatná prognóza pacienta.

S neustálým rozvojem tradiční čínské medicíny hrají různé tradiční čínské léky důležitou roli v léčbě časného SNOFH. Na základě základních teorií tradiční čínské medicíny a dlouhodobých klinických diagnostických a léčebných zkušeností Wei Guikang, mistr tradiční čínské medicíny, shrnul klasické receptury a vytvořil recept s názvem Gujiansan, který má účinky na výživu jater a ledvin, odstranění krevní stáze a podpora nové krve, pro léčbu SNOFH. Celý předpis Gujiansanu obsahuje 11 čínských bylin, což znamená „dva monarchové, čtyři ministři a pět asistentů, což je střed systému“. Předpis obsahujejelení paroh,Panax notoginseng,Americký ženšen,Cistanche deserticola, šafrán, Rhizoma Coptidis, zázvor, velká kost, malá kost, kůra mandarinky a Rhizoma Cynoglossi. Po více než 30 letech klinické aplikace byl tento recept použit k léčbě desítek tisíc pacientů se SNOFH s dobrými klinickými účinky. Klinické pozorovací studie potvrdily, že celková efektivní míra léčby Gujiansanem je 93 % [4].

Tento článek pojednává o mechanismu účinku Gujiansanu a jeho aktivních složek při regulaci makrofágů k prevenci a léčbě SNOFH a poskytuje relevantní teoretickou podporu pro klinickou aplikaci receptur na tonizující ledviny a aktivaci krve a souvisejících přípravků k prevenci a léčbě SNOFH.

1 Patologický mechanismus nekrózy hlavice femuru vyvolané steroidy

V současné době se metoda Fiat staging obecně používá klinicky k rozdělení nekrózy hlavice stehenní kosti do pěti fází. Nekróza hlavice stehenní kosti 1. stadium nemá žádné jasné symptomy a známky, zatímco stadium 2 je asymptomatické nebo má pouze mírné symptomy kyčle a žádná významná omezení aktivity. Nekróza hlavice femuru ve 3. stádiu se vyskytuje s bolestí kyčle, silným kulháním a vnitřní rotací.

Omezená, silná vnitřní rotace způsobuje silnou bolest. Nekróza hlavice femuru ve 4. stádiu se projevuje střední až silnou bolestí, těžkou klaudikací a středním omezením pohybu synoviálního kloubu. Nekróza hlavice femuru ve stadiu 5 se projevuje střední až silnou bolestí, silnou klaudikací, významně omezenou pohyblivostí synoviálního kloubu a deformitou synoviálního kloubu. V současné době se akademické kruhy domnívají, že generování SNOFH je způsobeno řadou faktorů. Existuje mnoho teorií, například teorie snížené osteogenní schopnosti mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně (BMSC), teorie krevního deficitu, zánětu a apoptózy. Teorie, nekódující RNA a teorie genového polymorfismu

Na atd.[1]. Po nekróze hlavice stehenní kosti uvolňují nekrotické buňky velké množství chemokinů a cytokinů, čímž narušují imunitní rovnováhu a nakonec způsobí ireverzibilní kolaps hlavice femuru. Makrofágy hrají důležitou roli při podpoře a potlačení úrovní zánětu. Makrofágy jsou zároveň důležité pro udržení dynamické rovnováhy OB a OC [5], což ukazuje, že makrofágy jsou důležité při výskytu a rozvoji steroidem indukované nekrózy hlavice femuru.

V experimentech na zvířatech souvisejících s SNOFH se glukokortikoidy plus lipopolysacharid (LPS) často používají k vyvolání nekrózy SNOFH na zvířecích modelech. Pokud je LPS kombinován s hormony, je snazší vyvolat u zvířat nekrózu hlavice femuru [6]. Jako endotoxin je LPS sám o sobě jedním z indukujících faktorů SNOFH. LPS může aktivovat makrofágy prostřednictvím systému přenosu buněčného signálu v těle a syntetizovat a uvolňovat různé cytokiny a zánětlivé mediátory, čímž ovlivňuje imunitní systém a způsobuje vaskulární onemocnění. poškození. Když LPS vstoupí do těla, lipopolysacharid-vázající protein LBP (lipopolysaccharide-binding protein) dokáže rozpoznat LPS. LBP se spojuje s monomery LPS a je transportován na povrch myeloidních buněk, kde se váže na LRR strukturální protein CD14 na povrchu zdrojových buněk. , tvořící tripletový komplex LPS-LBP-CD14.

Triplet je pak transportován do komplexu Toll-like receptoru 4 (TLR4) a myeloidního diferenciačního antigenu (MD2). Tripletový komplex se váže na TLR4 pomocí MD-2, aktivuje TLR4 a dimeruje jej [7•]. Po aktivaci TLR4 přenáší signály do buněk, čímž aktivuje intracelulární signální dráhy. Poté, co je signál přenesen do buňky, je aktivován myeloidní diferenciační faktor adaptorové molekuly (MyD88) a proteinkináza související s IL1R (IRAK) se shromažďuje do receptorového komplexu prostřednictvím analogů adaptorového proteinu MyD88 a MyD88, fosforyluje a aktivuje IRAK.

IRAK pak disociuje z komplexu a přenáší signál do faktoru 6 spojeného s receptorem nádorového nekrotického faktoru (TRAF6), což způsobuje jeho aktivaci. Aktivovaný TRAF6 provádí přenos signálu aktivací kinázy indukující nukleární faktor-KB (NIK) a kinázy aktivované transformačním růstovým faktorem (TAK1) a nakonec aktivuje odpovídající jaderný faktor kappa-B (NF-KB) a proteiny filamentů. Dvě související zánětlivé dráhy jsou mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK). Prostřednictvím těchto dvou cest nakonec způsobí uvolnění IL-1 , IL-1, IL-6, TNF- , NO atd., čímž se vytvořízánětlivá reakce[8], čímž se urychlila progrese SNOFH. Viz obrázek 1.

Polarizace makrofágů M2 je hlavně indukována IL-4 a IL-13 prostřednictvím IL4R aktivace fosforylace STAT6 (převodník signálu a aktivátor transkripce 6, STAT6)[12]. Makrofágy M2 lze rozdělit do tří podtypů: M2a, M2b a M2c a tyto tři podtypy mají různé funkce. M2a je indukován IL-4 nebo IL-13 a může podporovat buněčný růst a opravu tkání. M2c, tj. inaktivované makrofágy, je indukován hormony, IL-10 nebo TGF-, a hraje roli v imunitní regulaci a inhibici zánětu. M2b je indukován imunitními komplexy a stimulací LPS/IL{19}}, která může zvýšit IL-10 a snížit sekreci IL{21}} a hrát roli při inhibici úrovně zánětu v akutní fázi zánětu[19]. IL-10 může antagonizovat prozánětlivé účinky jiných cytokinů, jako je TNF-, IL-1 atd., čímž hraje roli při kontrole zánětu. Protože TNF-, IL-1 atd. mohou aktivovat TLR4 a následnou signální dráhu p38/MAPK TLR4. Jako jedna z důležitých větví dráhy MAPK je dráha p38/MAPK úzce spjata se zánětem a buněčnou apoptózou.

Když je inhibována exprese signální dráhy p38/MAPK, je také snížena hladina exprese OC [20], čímž hraje roli při udržování kostní homeostázy a kostní rovnováhy u SNOFH. U SNOFH, když hladina IL-10 stoupne, může inhibovat zánětlivou reakci a zmírnit bolest kloubů azranění způsobené SNOFH [21]. Proto IL-10 secernovaný makrofágy může vyvolat protizánětlivou odpověď snížením hladiny fosforylace p38/MAPK [22], což zpomalí výskyt a rozvoj SNOFH. Dynamická rovnováha mezi prozánětlivými cytokiny TNF- a IL1 a protizánětlivými cytokiny IL-2, IL-4 a IL-10 úzce souvisí s úrovní zánětu. Nerovnováha hladin různých prozánětlivých cytokinů může vést k výskytu onemocnění souvisejících se zánětem. Distribuce makrofágů M1 a M2 při zánětu může ovlivnit dynamickou rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých faktorů a interferovat s výskytem a rozvojem zánětu.

3 Tradiční čínská medicína a nekróza hlavice femuru vyvolaná steroidy

V tradiční čínské medicíně neexistuje žádný záznam o názvu nemoci SNOFH. Obvykle se léčí jako paralýza. "Suwen·Changcaijie Lun" uvádí: "Nemoc je v kostech. Pokud jsou kosti těžké a nelze je zvednout, kostní dřeň je bolavá a studená, nazývá se to kostní paralýza." "Suwen·Antiology": "Pokud je qi ledvin horká, pas a páteř se nezvednou, kosti vyschnou a kostní dřeň se sníží, což má za následek ochablost kostí." "duch

"Shu Jie Zhen Xie č. 75": "Nedostatkové zlo je také chlad v těle. Chlad a teplo spolu soutěží. Pokud to trvá dlouho, bude to vnitřní. Pokud chlad přemůže horko, kosti budou bolet a maso uschne, pokud teplo přemůže chlad, zhnilé maso a opadlé svaly se změní v hnis a vnitřní zranění kostí se změní v erozi kostí." Kostní paralýza, kostní selhání a kostní eroze by měly být odpovídající názvy onemocnění v různých stádiích vývoje nekrózy hlavice femuru, s různými patologickými změnami a různými projevy syndromu. To znamená, že v raném stadiu je blokáda čchi a okluze krevních cév základní patogenezí, která se nazývá Říká se tomu kostní paralýza. V pozdní fázi dochází ke kolapsu a defektu hlavice femuru, který se nazývá kostní eroze. V časném a pozdním stádiu vede prázdné dřeňové moře ke snížení kostní dřeně a suchosti kostí, což nakonec způsobí, že svaly a kosti jsou ochablé a měkké, což se nazývá kostní slabost. To znamená, že časným stádiem je kostní paralýza a časným stádiem je bolest. Středním stádiem je kostní slabost, která se projevuje zvýšenou bolestí a počátečním úbytkem kostní dřeně. Pozdějším stádiem je kostní eroze, která se vyznačuje rozpadem svalů a destrukcí kostí. U SNOFH jsou vlivem dlouhodobého užívání hormonů zablokované meridiány, nedostatek Qi a krve, dřeňové moře prázdné, dřeň mrtvá a vyschlé kosti. Dlouhodobým užíváním hormonů přitom může dojít i k poškození jinové esence jater a ledvin a dochází k poškození vrozené esence.

Pozítří to povede k nedostatečné Qi ve slezině a ledvinách, Qi je velitelem krve a krev je matkou Qi, což nakonec povede ke stagnaci krve. Proto je jeho patogeneze založena především na nedostatku ledvin a krevní stázi jako základním symptomu. Klinicky se dělí na typy syndromů, jako je nedostatek jater a ledvin, stagnace čchi a krevní stáze. Tradiční čínská medicína, která aktivuje krevní oběh a odstraňuje krevní stázu, může zlepšit mikrocirkulaci, regulovat tekutost a viskozitu krve, zvýšit objem vaskulární krve, zlepšit ischemický stav SNOFH a podpořit opravu osteonekrózních oblastí [23]. Léčba SNOFH metodou výživy ledvin a zahřívání jangu může podpořit angiogenezi, zlepšit lokální mikrocirkulaci hlavice femuru, podpořit kostní hyperplazii a opravit nekrotickou kostní tkáň u SNOFH [24]. Proto tradiční čínská medicína při vlastní klinické léčbě SNOFH často využívá tonizaci ledvin a hlavní léčebnou metodou je aktivace kolaterál a aktivace krevního oběhu.