Pokrok ve výzkumu regulace signální dráhy NF-κB aktivními složkami tradiční čínské medicíny při léčbě osteoartrózy kolena

［Abstrakt］ KOA je adegenerativní onemocněnípostihuje především starší lidi středního věku. Jeho patologickými charakteristikami jsou poranění kloubní chrupavky, tvorba marginalosteofytů, výskyt zánětů apod., které se v klinické praxi obvykle projevují bolestí kloubů a omezeným pohybem. Současně může KOA způsobit deformace kloubů kvůli svému omezenému pohybu, což znemožňuje normální chůzi, což způsobuje vážnou ekonomickou zátěž rodinám pacientů. Předchozí studie zjistily, že patogeneze KOA úzce souvisí se zánětem a metabolismem chondrocytů. V posledních letech, s hloubkovým výzkumem doma i v zahraničí, bylo zjištěno, že signální dráha nukleárního transkripčního faktoru-κB (NF-κB) se podílí na zánětu a metabolismu chondrocytů a může zlepšit kostní metabolismus a kostní mikrostrukturu. reguluje tvorbu zánětu a proliferaci chondrocytů a hraje klíčovou roli v prevenci a léčbě KOA. Tradiční čínská medicína má navíc dlouhou historii prevence a léčby KOA, vynikající účinnost, málo nežádoucích reakcí a má vlastnosti více cílů, širokých zdrojů a ekonomickou vhodnost. S cílem poskytnout rozumný teoretický základ pro klinickou prevenci a léčbu KOA tento článek zhodnotil nejnovější výzkumný pokrok v oblasti regulace signální dráhy NFκB doma i v zahraničí v posledních letech.

［Klíčová slova］Monomer tradiční čínské medicíny; nf-kappa B signální dráha;Osteoartróza kolena (KOA); mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK) signalizační dráha; signální dráha fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B(Akt)/nf-kappa B;

BYLINKA CISTANCHE PRO LÉČBU OSTEOARTROZY KOLEN

Podpůrná služba Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Osteoartróza kolena (KOA) je onemocnění, které je běžné u starších lidí. Incidence se zvyšuje s věkem[1]. Podle průzkumů může pravděpodobnost, že lidé nad 60 let budou trpět KOA, dosahovat 30%~50%[2]. Dlouhodobá zátěž a biomechanické změny v kolenním kloubu budouzhoršit destrukci kloubní chrupavky[3]. Hlavní patologické změny jsoukloubní zánětlivá reakce, poškození chrupavkya subperiostální kostní hyperplazie. Časné klinické projevy zahrnují bolest kolene, otok a omezenou pohyblivost. V pozdním stadiu může dojít ke svalové atrofii a deformaci kolena[4,5].

V posledních letech s rozvojem medicíny má KOA systematičtější léčbu. V časném stadiu se k úlevě od příznaků používají především protizánětlivé léky[6]. To vede k multirezistenci a nežádoucím reakcím. Proto je naléhavě nutné vyvinout bezpečnější a účinnější léky s výjimečnou účinností, menším počtem nežádoucích reakcí a snáze přijatelnými pro pacienty. Tradiční čínská medicína má jedinečné výhody v léčbě KOA. Využívá charakteristiky tradiční čínské medicíny k rozlišení syndromů a jejich léčbě podle typů syndromů (typ obstrukce vlhkostí a chladem, typ obstrukce vlhkostí a teplem, typ stáze čchi a krve, typ nedostatku jater a ledvin, typ čchi a slabosti krve atd. .) [5]. V posledních letech bylo vyvinuto mnoho čínských patentovaných léků (Hulisan Capsules, Zhuanggu Joint Capsules, Xianling Gubao Capsules atd.) pro léčbu KOA [7]. Tradiční čínská medicína má výhody a vlastnosti dlouhé historie a vynikající účinnosti. Tradiční čínská medicína věří, že játra skladují krev, játra jsou zodpovědná za podporu distribuce krevní esence v těle, játra jsou v těle, aby vázala šlachy, ledviny jsou zodpovědné za produkci kostí a játra a ledviny jsou stejného původu. Tradiční čínská medicína proto podporuje regeneraci chondrocytů tím, že vyživuje játra a ledviny, posiluje šlachy a kosti, podporuje krevní oběh a reguluje distribuci krve v chondrocytech [8]. Signální dráha NF-κB zároveň stimuluje produkci různých prozánětlivých cytokinů (jako je tumor nekrotizující faktor- [TNF-] a interleukin-6 [IL-6]), což je úzce spjato k progresi KOA [9]. Signální dráha NF-κB se prostřednictvím těchto faktorů podílí na přežití, apoptóze a zánětlivé odpovědi KOA chondrocytů[10]. Tento článek stručně shrnuje léčbu KOA monomery čínské bylinné medicíny prostřednictvím regulace signální dráhy NFκB přehledem nejnovějších výzkumných zpráv z posledních let doma i v zahraničí, aby poskytl teoretický základ pro klinickou léčbu KOA.

1 NF-κB signální dráha a KOA

Během patogeneze KOA jsou hlavními příčinami destrukce kloubní chrupavky a generování zánětlivé odpovědi. Při poškození kloubů KOA hraje důležitou roli prozánětlivý účinek zánětlivých faktorů. Zánětlivé faktory mohou urychlit rychlost poškození chrupavky[11]. Zánětlivá odpověď KOA je způsobena především zánětem synoviální membrány v kloubu[12]. Jak se zánět zesiluje, nakonec povede k destrukci kloubní chrupavky a zhorší pacientovy symptomy bolesti kolene. Jakmile se zánětlivé faktory rozšíří do dalších kloubů, způsobí zánětlivou reakci synoviální tkáně v kloubu[13], což způsobí poškození chrupavky a zhorší stupeň opotřebení mezi klouby. Předchozí studie zjistily, že rodina matricových metaloproteináz (MMP) reguluje vývoj KOA a podílí se na degradaci extracelulární matrice (ECM). Několik faktorů souvisejících se zánětem (IL-1, TNF- atd.) v synoviální tekutině může aktivovat MMP-1 a MMP-3, aby se podílely na degradaci ECM[14].

Proteinový komplex NF-κB se účastní apoptózy chondrocytů, zánětlivé odpovědi a dalších procesů v KOA. Aktivace signální dráhy NF-κB úzce souvisí s produkcí různých zánětlivých cytokinů a mediátorů, jako jsou TNF- a IL-1 [15]. Inhibicí signální transdukce p65/NF-κB lze snížit hladiny IL-6, IL-1 a TNF-, což účinně předchází a léčí výskyt KOA. Současně inhibice signálních drah NF-κB, MAPK a NFATc1 může oslabit tvorbu osteoklastů a kostní resorpci, a tím zpomalit progresi KOA[16] a nakonec dosáhnout účelu podpory tvorby kosti, zvýšení pevnosti kosti, zlepšení mikrostruktura kosti a prevence a léčba KOA.

1.1 Signální dráha NF-κB/MAPK (mitogenem aktivovaná proteinkináza) a KOA

Signální dráha NF-κB/MAPK hraje extrémně důležitou roli v patogenezi KOA. NFκB je klasická dráha související se zánětem. Jeho aktivace zvyšuje uvolňování prozánětlivých cytokinů souvisejících s osteoartrózou[17]. Snížením hladin TNF-, IL-6 a IL-1 lze snížit hladinu fosforylace NF-κBp65 v tkáni chrupavky. NF-κB může indukovat expresi prostaglandinu 2 (PGE2), syntázy oxidu dusnatého (INOS), oxidu dusnatého (NO) a cyklooxygenázy-2 (COX2) ke zhoršení poškození kloubní chrupavky a spuštění zánětlivé reakce[18] . Zároveň se aktivace p38MAPK podílí i na procesu apoptózy chondrocytů. Y a kol.[19] zjistili, že inhibice aktivity p38 MAPK může oslabit apoptózu chondrocytů způsobenou stimulací nitroprusidem sodným (SNP). Snížením regulace p38/ERK MAPK, proteinů souvisejících s P38MAPK a signálních drah p65/NF-κB je možné zabránit zánětlivým reakcím, částečně zabránit degeneraci chrupavky a zabránit progresi KOA[20]. Regulací signálních drah MAPK a PI3K/Akt je možné inhibovat signální dráhu NF-κB a snížit hladinu proteinů IL-6, IL-1 a TNF- , což je skvělé význam pro prevenci a léčbu KOA.

1.2 Signální dráha fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)/proteinkinázy B (AKT)/NF-κB a KOA

IκB-ζ je podtypem NF-κB. IκB-ζ je nezbytný pro expresi zánětlivých faktorů, jako je IL-6 v chondrocytech[21]. AKT je následným cílem PI3K. Hraje klíčovou roli v buněčné proliferaci a transkripčních buněčných procesech a má regulační účinek na uvolňování zánětlivých cytokinů v organismech pod oxidačním stresem[22]. Zvýšená transdukce signálu AKT může inhibovat produkci zánětu a úzce souvisí s NF-KB. Signální dráha PI3K/Akt může podporovat fosforylaci NF-κB a zhoršit zánětlivou odpověď[23]. Aktivace signální dráhy PI3K/Akt/NF-κB zhorší výskyt zánětlivé reakce chrupavky[24]. Aktivovaný NF-κB p65 může podporovat transkripční expresi cílových genů, jako jsou IL-10, IL-6 a TNF, což vede k zánětu[25]. Inhibice exprese TLR4-PI3K-Akt-NF-κB signální dráhy může zabránit výskytu zánětlivé reakce[26]. Inhibicí aktivace signální dráhy PI3K/AKT/NF-κB byl účinně oslaben výskyt zánětlivé odpovědi indukované IL-1 v chondrocytech, což účinně předcházelo výskytu KOA[27].

Kromě dvou hlavních signálních drah souvisejících s NF-κB uvedených výše, existují také signální dráhy miR-124/NF-kB[15], Nrf2/HO-1/NF-kB signální dráhy[ 11], signální dráhy NF-KB/aktivovaná proteinkináza (AMPK)[28], signální dráhy Wnt/-catenin a NF-KB. Všechny tyto dráhy mohou regulovat aktivitu synoviálních buněk, osteoblastů a chondrocytů v kolenním kloubu a hrají důležitou roli v prevenci a léčbě KOA[29].

Výše uvedené signální dráhy související s NF-KB hrají důležitou roli v prevenci a léčbě KOA tím, že se účastní metabolismu chondrocytů, exprese zánětlivých faktorů a matrixových proteinů.

Z výše uvedeného je vidět, že signální dráha související s NF-kB se podílí na metabolismu chondrocytů regulací zánětlivých faktorů souvisejících s chondrocyty a následně se podílí na výskytu a rozvoji KOA. Proto použití signálních drah souvisejících s NFkB jako cílů může účinně inhibovat expresi zánětlivých faktorů, účinně zvrátit patologické změny, jako je poškození chondrocytů, a je klíčovým cílem a cestou pro prevenci a léčbu KOA v budoucnu. Poskytuje také spolehlivý teoretický základ pro vývoj více léků, které mohou účinně předcházet a léčit KOA.

2. Aktivní složky tradiční čínské medicíny regulují signální dráhy související s NF-kB a účinně předcházejí a léčí KOA.

2.1 Signální dráha NF-KB/MAPK

2 1.1 dihydroartemisinin

Ding a kol. [16] experimentálně zjistili, že u KOA potkanů ​​může 5 μmol/l dihydroartemisininu (DHA) významně inhibovat hladiny NF-κB, p-p38, p-JNK a p-ERK1/2. Exprese, výše uvedené tři faktory (ERK, JNK a p38) jsou proteinkinázy související se signální dráhou MAPK a hrají důležitou roli v kostním metabolismu. Je potvrzeno, že DHA může inhibovat aktivaci T-buněčného cytoplazmatického nukleárního faktoru 1 (NFATc1), NF-κB a MAPK signálních drah pro inhibici RANKL-indukované osteoklastogeneze. Snižte hladinu fosforylace ERK, JNK a p38, zvyšte ochranu chrupavky, snižte produkci osteoklastů a zvyšte obsah kostí, abyste zabránili KOA. Zabraňte KOA zvýšením ochrany chrupavky, snížením produkce osteoklastů a zvýšením kostní hmoty.

2 1.2 Glykosidy steviolu

Cai a kol. [30] experimentálně zjistili, že glykosid steviolu (SVS) snižoval fosforylaci IκB a p65, inhiboval IL-1 -stimulované JNK, p38 a p-ERK snížením exprese p-JNK, p-p38 a p -ERK v chondrocytech. Signální dráha ERK/MAPK. Kromě toho SVS také inhibuje zánět snížením exprese prozánětlivých faktorů INOS, IL-6, TNF- a COX-2. Z hlediska apoptózy SVS zvyšuje hladinu antiapoptotického genu Bcl2. Zvýšením se sníží hladina proapoptotického genu BAX, sníží se hladina kaspázy{19}} a zmírní se apoptóza chondrocytů. To naznačuje, že SVS předchází a léčí KOA zprostředkováním signální dráhy MAPK/NF-KB.

2 1.3 Rupine

Wan a kol. [31] experimentálně zjistili, že pokud jde o zánět, rupine (RUT) snižovala expresi mRNA IL-6 a TNF- a pokud jde o metabolismus chrupavky, RUT snižovala PI3K/Akt/NF-κB u myší chondrocyty. a hladiny fosforylace p38, ERK1/2 a JNK, což snižuje produkci katabolických enzymů (MMP3 a MMP13) a inhibuje rozklad chrupavky. Zároveň upreguluje hladiny COLII, agrekanu a SOX9, což je důležité pro udržení stability extracelulární matrix (ECM) chrupavky. Pokud jde o apoptózu, RUT zabraňuje apoptóze chondrocytů upregulací BCL2 a downregulací exprese BAX. RUT hraje roli v prevenci a léčbě KOA prostřednictvím protizánětlivého a antikatabolismu, podpory anabolismu a antiapoptózy.

2 1.4 kvercetin

Qiao a kol. [32] experimentálně zjistili, že kvercetin (QCT) inhiboval zánětlivou reakci a degradaci ECM v chondrocytech snížením exprese proteinu NF-κB, zvýšil transportní kapacitu glukózy v chondrocytech a podpořil regeneraci chondrocytů, což potvrzuje, že QCT hraje důležitou roli roli v prevenci a léčbě KOA inhibicí signální dráhy NF-KB.

2 1.5 Formononetin

Xu a kol. [33] experimentálně zjistili, že použití různých dávek formononetinu ke kultivaci buněk kojících mateřských myší snížilo MMP-13, TNF-, IL-6, p-ERK/ERK, p-JNK/JNK, p-protein exprese p38/p38, p-IκB/IκB a p-p65/p65, což ukazuje, že formononetin inhibuje zánět, obrací poškození chrupavky a udržuje rovnováhu metabolismu matrice chrupavky regulací signální dráhy MAPK/NF-κB. Účel prevence a kontroly KOA.

2 1.6 Bajkalin

Yang a kol. [34] zjistili, že baicalin (SCU) může snížit hladinu mRNA MMP3, MMP9, MMP13, dezintegrinové metaloproteinázy (ADAMTS4) a ADAMTS5 u KOA myší, a tím snížit ztrátu ATDC5ECM. Po léčbě SCU se významně zlepšila degenerace kloubní chrupavky a zlepšila se objemová frakce kosti (BT/TV), tloušťka trabekulární (Tb.Th) a trabekulární počet (Tb/N) ve skupině s ovariektomií (OVX), což zlepšilo kost metabolismus a zvrátil degradaci ECM. Současně SCU regulovala signální dráhu NF-KB/MAPK snížením exprese p-p38, p-JNK a pERK, p-IkB, p-p65 a p-IKK, čímž se zabránilo výskytu zánětu KOA.

2 1.7 Kurkuminol

Yang a kol. [35] zjistili, že kurkuminol může downregulovat expresi MMP3, MMP13, ADAM metalopeptidázy a ADAMTS5 u myší, aby se zabránilo degradaci chondrocytů. Současně bylo po ošetření buněk ATDC5 různými koncentracemi kurkuminolu zjištěno, že snižuje hladinu exprese p-P65, p-IκB, p-SAPK/JNK, TNF a IL-1, čímž zmírnění zánětlivé reakce KOA chrupavky.

2 1.8 Extrakt z kořene Caragana

Min a kol. [17] experimentálně potvrdili, že z hlediska metabolismu chondrocytů může extrakt z kořene Caragana downregulovat proteinovou expresi ERK, JNK, p38, NF-κB, hladinu fosforylace IκB a aktivitu katabolických enzymů (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-13) u OA potkanů ​​zvyšují expresi agrekanu, kolagenu typu II a SOX-9, čímž inhibují degradaci chondrocytů a zvyšují syntézu ECM . Pokud jde o zánět, extrakt z kořene Caragana snižoval hladiny COX-2, PGE2, iNOS a NO, aby inhiboval výskyt zánětu. To ukazuje, že extrakt z kořene Caragana může zmírnit degradaci chrupavky a snížit produkci zánětlivých mediátorů regulací dráhy NF-κB/MAPK, čímž předchází a léčí výskyt KOA.

2 1.9 Indigo karmínový

Wang a kol. [36] experimentálně potvrdili, že použití indigokarmínu u OA myší inhibovalo aktivaci signálních drah NF-κB a MAPK, snižovalo expresi INOS a COX-2, inhibovalo produkci MMP3 a MMP13 indukovanou IL{ {5}}, účinně zvrátil poškození chondrocytů a inhiboval produkci zánětu pro dosažení účelu prevence a léčby KOA.

2 1.10 Theaflavin-3,3'-dikarboxylát (TFDG)

Teng a kol. [37] zjistili, že theaflavin-3,3'-dikarboxylát (TFDG) může downregulovat proteinovou expresi ERK, p38, JNK a NF-κB v chondrocytech OA potkanů. Kromě toho může inhibovat expresi zánětlivých mediátorů, jako je IL-1, PGE2, IL-6 a TNF-, snížit expresi enzymů degradujících matrici (MMP13, MMP3 a ADAMTS5) a chrání ECM složky chondrocytů, což dokazuje, že TFDG může regulovat signální dráhy NF-κB a MAPK, aby se zabránilo KOA.

2 1.11 Hyperosid

Sun a kol. [38] experimentálně potvrdili, že po aplikaci hyperosidu myším s OA se exprese INOS, COX2, MMP3 a MMP13 významně snížila, čímž se účinně zmírnil pokles exprese kolagenu II, agrekanu a SOX9 indukovaný IL-1, a inhibici degenerace a degradace chrupavky. Kromě toho hyperosid také inhiboval fosforylaci NF-κB p65 a IκB indukovanou IL-1, inhiboval signální transdukci NF-κB zvýšením proteinové exprese Nrf2 a HO-1 a také downreguloval exprese ERK a JNK, inhibovala zánět chondrocytů a podporovala syntézu chondrocytů. Bylo potvrzeno, že hyperosid inhiboval zánětlivou odpověď a degradaci chondrocytů regulací signálních drah NF-KB a MAPK, čímž hrál roli v prevenci a léčbě KOA.

2 1.12 Schisandrin A

Han a kol. [39] zjistili, že poté, co byl schisandrin A aplikován myším OA, blokoval degradaci IκB a fosforylaci p38 a JNK, aby inhiboval aktivaci signálních drah NF-κB a MAPK, a tím inhiboval výskyt mechanismu KOA. Kromě toho zvrátil poškození chondrocytů snížením hladin MMP3 a COX-2.

2 1.13 ginsenosid-rb1

Hossain a kol. [40] zjistili, že ginsenosid-Rb1 působil na králičích modelech OA, zabraňoval buněčné apoptóze inhibicí produkce intracelulárních reaktivních forem kyslíku (ROS) a snižoval expresi MMP a markerů apoptózy TNF-, kaspázy3 a bax. Signální dráhy NF-κB a P38MAPK byly inhibovány ginsenosidem-Rb1, který hrál inhibiční roli v patogenezi KOA.

Z výše uvedených výsledků je vidět, že signální dráha NF-κB/MAPK hraje důležitou roli ve výskytu a rozvoji KOA. Na druhou stranu mnoho čínských bylinných extraktů předchází a léčí KOA regulací signální dráhy NF-κB/MAPK. Kromě toho byla zjištěna účinnost extraktů z čínských bylin, jako je dihydroartemisinin, steviosid a hyperosid, v prevenci a léčbě KOA. To znamená, že signální dráha NF-κB/MAPK je cílem a dráhou pro stále účinnější prevenci a léčbu KOA v budoucnu.