Terapie kmenovými buňkami u Alzheimerovy choroby: Přehled experimentálních modelů a reality 2. část

2.1.3|hUCB-MSCS

Mezi příznivé vlastnosti hUCB-MSC patří neinvazivní sběr, hypoimunogenicita, vynikající tropismus, vysoký diferenciační potenciál a parakrinní aktivita.37,38 Proto se hUCB-MSC objevily jako alternativní zdroj pro alogenní terapii zprostředkovanou MSC.

Nízká imunogenicita se týká látky, která v lidském těle vyvolává malou nebo žádnou imunitní odpověď. Látky s nízkou imunogenicitou se často používají při výrobě produktů, jako jsou zdravotnické prostředky a léčiva. V lidském imunitním systému jsou paměťové buňky speciálním typem buněk, které si dokážou zachovat rychlou a účinnou imunitní odpověď na vnější látku, aby na ni mohla reagovat rychleji a efektivněji, když se s látkou v budoucnu znovu setká. Mnoho lidí se domnívá, že látky s nízkou imunogenicitou mohou mít nepříznivé účinky na paměťové buňky těla, ale ve skutečnosti neexistuje přímý vztah mezi nízkou imunogenicitou a pamětí.

I když nízkoimunogenní látky samy o sobě přímo neovlivňují paměť, mohou ovlivnit imunitní odpověď na některé léky. Například zdravotnická zařízení nebo léky vyrobené s použitím nízkoimunogenních látek mohou snížit nepohodlí pacientů a imunitní reakce během léčby, a tím zlepšit pacientovu zkušenost a účinnost léčby.

Nízko imunogenní látky jsou široce používány v lékařské vědě. Většina biologicky odbouratelných plastů, implantovatelných zařízení a mnoho běžně používaných léčiv je vyrobeno z nízkoimunogenních látek. Tyto produkty se dokážou nejen lépe přizpůsobit lidskému tělu a snížit stimulaci imunitního systému, ale mohou také účinně léčit nemoci a zlepšovat kvalitu lidského života. Proto jsou nízkoimunogenní látky jedním z důležitých výdobytků moderní medicíny a věd o živé přírodě. Jsou široce používány v lékařství a zdravotnictví a významně přispívají k lidskému zdraví.

Stručně řečeno, neexistuje žádný přímý vztah mezi nízkou imunogenicitou a pamětí. V oblasti medicíny a biologických věd jsou široce používány nízkoimunogenní látky, které dokážou účinně léčit nemoci a zlepšovat zkušenosti a účinnost léčby pacientů. Jsou jedním z důležitých výdobytků moderní medicíny a věd o živé přírodě. To ukazuje, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, a tím zlepšit konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervového systému. Kromě toho může Cistanche deserticola také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, rychlost učení a myšlení a mohou také zabránit rozvoji kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Klikněte na možnost poznat způsoby, jak zlepšit funkci mozku

Terapeutické účinky hUCB-MSC byly ověřeny u 5 × FAD myší a netransgenních Sprague-Dawleyrats.37,39,40 Kromě toho byla jejich bezpečnost a účinnost také hodnocena prostřednictvím klinických studií fáze I/IIa (NCT02054208) u pacientů s Alzheimerovou chorobou. .37

Sekretom hUCB-MSC zahrnuje multifunkční molekuly, jako je inhibiční účinek galektinu-3na aberantní fosforylaci tau, úloha ICAM-1 při odstraňování A plaků a účinek růstového/diferenciačního faktoru 15 (GDF15) na neurogenezi v modelech AD.39,41,42 hUCB-MSC mohou významně redukovat A-dependentní AD patologii, jak bylo prokázáno systémem kokultivace hUCB-MSC a myších primárních hipokampálních neuronů.

Parakrinní trombospondin-1 (TSP{1}}) hUCB-MSC může zachránit neurony před ztrátou synaptické hustoty vyvolanou peptidem A, a tím zlepšit kognitivní funkce v myším modelu podobném AD.37

2.1.4|ESCS

Transplantované myší neuronální prekurzorové buňky odvozené od ESC se mohou transdiferencovat na cholinergní buněčný fenotyp, čímž zlepšují výkon prostorové paměti u potkanů ​​podobných AD vyvolaným kyselinou ibotenovou.43 Když jsou lidské ESC transplantovány do myšího hipokampálního řezu, stabilní generace cholinergních neuronů podporuje tvorbu synapsí a rekonstrukci funkčního okruhu .44

Jiná studie uvádí, že lidské ESC se mohou transformovat na GABAergní a cholinergní neuronální podtypy, což vede ke zlepšení prostorové paměti a schopnosti učit se u myších modelů.45 Kraniální transplantace lidských ESCs může zachránit kognitivní poruchu u athymických nuderátů léčených zářením.46

Ačkoli transplantace ESC prokázala schopnost zlepšit kognitivní funkce u modelů hlodavců, její klinický význam je omezený kvůli pluripotentnímu nekontrolovanému buněčnému růstu a tumorigenezi.47 Navzdory mnoha předklinickým výzkumům existují v použití alogenních terapií založených na ESC inherentní etická a imunogenní omezení. 48

2.1.5|iPSCS

iPSC jsou produktem autologních zdrojů využívajících moderní buněčnou technologii. Lidské iPSC byly vytvořeny z primárních fibroblastů, které jsou izolovány od pacientů s familiární AD nebo od zdravých jedinců.49 V iPSC ze sporadické AD lze APOE4 převést na APOE3 za účelem zmírnění mnoha patologií souvisejících s AD, jako jsou agregáty A a hyperfosforylovaný tau.50,51

Transplantace iPSC prokázala dlouhodobé přežití a účinnost v preklinických studiích, včetně modelu hlodavců s ischemickou cévní mozkovou příhodou a APP transgenních myší.52,53 Terapeutický účinek somatických buněk odvozených od iPSC na pacienty s familiární AD je hodnocen prostřednictvím klinické studie NCT00874783.

Prekurzory odvozené od HumaniPSC se mohou diferencovat na zralé cholinergní neurony a vytvářet synaptické sítě, zlepšující neurologické funkce a zmírňující poruchu paměti.52,54 iPSC-NSC mohou po implantaci do ipsilézního hipokampu redukovat prozánětlivé faktory prostřednictvím efektu pozorovatele spojeného s neurotrofiny.53

Přínosy autologních iPSC jsou však omezeny fenotypovou neuropatologií neuronů generovaných pacienty s AD, včetně abnormálních hladin A, zvýšeného p-tau, snížené délky neuritů a náchylnosti k zánětlivé expozici.55–57

2,2|Způsoby dodání kmenových buněk

2.2.1|Intravenózní

Intravenózní podání je relativně pohodlnou metodou pro dodávání kmenových buněk, kterou lze provést vícekrát periferní žilou. Transfundované kmenové buňky však cestují v systémové cirkulaci a mohou infiltrovat do různých orgánů se zvláště velkou akumulací v plicích.

Kmenovým buňkám injikovaným do ocasní žíly trvá určitý čas, než proniknou hematoencefalickou bariérou a vstoupí do hipokampu pro funkční aktivity. Proto je třeba zlepšit terapeutickou účinnost intravenózní metody.

2.2.2|Intrahippokampální

Intrahipokampální aplikace se vyhýbá hematoencefalické bariéře, ale vyžaduje 3-dimenzionální polohovací zařízení a zobrazovací systém. Stereotaktická injekce je navíc traumatická operace, která zasahuje do funkční oblasti hipokampu.

Proto je nevhodné provádět více injekcí, což omezuje jeho klinickou aplikaci. Kromě toho může být místní tlak zvýšen poté, co jsou kmenové buňky injikovány do hipokampu.

Tato změna tlaku může vyvolat fyzický dopad, ale její potenciální vliv je třeba určit. Naproti tomu porod do periferní žíly tento typ problému nemá.

2.2.3|Intracerebroventrikulární

Intracerebroventrikulární metoda je podobná intrahippokampální aplikaci a vyžaduje také 3-dimenzionální polohovací zařízení a zobrazovací systém. Fyzický tlak v mozkové komoře se po injekci kmenových buněk zvýší.

V souladu s tím je fyzický tlak mozkové tkáně úměrný objemu transplantovaných kmenových buněk a závisí na způsobu dodání. Někdy, i když je použit stejný typ buněk (tj. BM-MSC), musí být objem kmenových buněk upraven kvůli různým postupům dodávání.11

2.2.4|Intranazální

Intranazální cesta je neinvazivní a pohodlný způsob, kterým lze snadno a opakovaně dodávat léky, exozomy a kmenové buňky do mozku.58,59 Tato metoda bez poranění vykazuje klinickou proveditelnost a má důležité výhody oproti konvenční injekci nebo intrakraniální transplantaci.60 Intranasální podávání kmenové buňky byly provedeny u APP/PS1 transgenních myší a funkční zlepšení bylo ověřeno.59

V současné době se nanotechnologie kombinuje s intranazálním podáváním kmenových buněk, což vykazuje synergický efekt při léčbě neurologických onemocnění.60,61 Terapeutická účinnost intranazálního podávání nebyla dosud prokázána.

2,3|Funkční mechanismus kmenových buněk

Preklinické studie ukázaly, že existuje komplexní signální síť zapojená do zlepšení kognitivních funkcí po terapii kmenovými buňkami. Reprezentativní signální dráhy a potenciální mechanismy jsou shrnuty následovně.

2.3.1|Neurogeneze/Synaptogeneze

Transplantované kmenové buňky přispívají k neurogenezi hipokampu a synaptické plasticitě (obrázek 2). hUCB-MSC mohou být stereotakticky injikovány do hipokampu APP/PS1 transgenních myší, což stimuluje neurogenezi a synaptickou plasticitu prostřednictvím parakrinního GDF-15.39

AD-MSC zlepšují endogenní neurogenezi v subgranulární i subventrikulární zóně a snižují kognitivní pokles u APP/PS1 myší.62 BM-MSC jsou transfundovány do APP/PS1 myší přes ocasní žílu, aby se podpořila hipokampální neurogeneze.11,63

Transplantované kmenové buňky mohou up-regulovat expresi galektinu-3, aktivovat signální dráhu Wnt a usnadnit sekreci autokrinních a parakrinních cytokinů, jako jsou BDNF a NGF, které jsou spojeny se zlepšením kognitivních schopností.39,64 –66

2.3.2|Amyloidní a tau patologie

Ukládání agregátů A a tvorba neurofibrilárních tangens souvisí se smrtí neuronů a synaptickou ztrátou. Podávání hUCB-MSC zmírňuje hyperfosforylaci tau a zlepšuje poruchu paměti u myší.

Kromě toho se tato krece esenciálního galektinu-3 podílí na odstraňování aberranttauových klubek modulací protein-proteinových interakcí.42 Intrahipokampální transplantace hAM-MSC výrazně snižuje A depozita a zlepšuje paměťovou funkci u APP/PS1 myší.67

BMMSC nejen snižují produkci A peptidů v kortexu a hippocampu, ale také podporují degradaci a transport A proteinů. Kromě toho mohou BM-MSC zeslabit hladinu fosforylace tau proteinu u APP/PS1 myší.

2.3.3|Zánět a imunoregulace

Terapeutický účinek BM-MSC na APP/PS1 transgenní myši zahrnuje imunoregulační mechanismy, včetně náboru periferních monocytů, mikrogliální polarizace M1/M2, pro-/protizánětlivých cytokinů, neurotrofiny zprostředkované synaptické plasticity a tak dále.68

BM-MSC mohou regulovat mikroenvironmentální imunitní aktivitu inhibicí nadměrné aktivace mikroglií. Exprese prozánětlivých TNF- a IL-1 je downregulována, zatímco hladina protizánětlivého IL-10 je upregulována.

Navíc BM-MSC dramaticky snižují počet astrocytů a mikroglií.69,70 MSC pocházející z lidské menstruační krve mohou snížit hladinu několika prozánětlivých cytokinů, jako je IL-1 a TNF-, které jsou spojeny se změněnými mikrogliálními fenotypu u APP/PS1 transgenních myší.71 Zánět/imunoregulace je klíčová osa spojená se zlepšením synaptické funkce a kognitivní výkonnosti.

2.3.4|Parakrinní a autokrinní cytokiny

Injikované hUCB-MSC mohou vylučovat parakrinní GDF-15 v hipokampu transgenních myší APP/PS1, což podporuje neurogenezi a tvorbu synapsí.39 Také hUCB-MSC produkují galektin-3 ke snížení hyperfosforylace tau, čímž se snižuje aberantní tau tangles.42 BM-MSC mohou stimulovat hipokampální angiogenezi prostřednictvím exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).70

Kromě toho BM-MSC regulují expresi Nrf2, snižují oxidační stres a snižují apoptózu neuronů.

2.3.5|Posílení tvorby synapsí

Transplantované BM-MSC mají účinky na tvorbu synapsí a endogenní neurogenezi. Potenciální mechanismy zahrnují (i) tvorbu neurotrofických faktorů, přičemž transplantace kmenových buněk zlepšuje kognitivní výkon, což může přispět k obnově synaptické konektivity prostřednictvím uvolňování neurotrofinů (tj. proteinu spojeného s růstem-43 [GAP{{3 }}], BDNF) 73,76; a (ii) proliferace regulačních T buněk.

Imunoregulace centrálního nervového systému závisí na interakci mezi mikroglií a T buňkami. Mikroglií zprostředkovaná proliferace A-reaktivních Th2 buněk je spojena s expresí cytokinů IL-4 a IL-10, které mohou vyvažovat toxickou hladinu oxidu dusnatého (NO) indukovanou proteinem A.77,78

MSC mohou stimulovat proliferaci regulačních T-buněk.79,80 T-buňky zprostředkovávají synaptickou plasticitu tvarováním přeslechů odlišných imunitních buněk nebo specializovaných imunitních sítí.

For more information:1950477648nn@gmail.com