Propletené a jemně vyvážené: Morfologie, dynamika, funkce a nemoci endoplazmatického retikula, část 1
Apr 08, 2024
Abstraktní:
Endoplazmatické retikulum (ER) je organela, která je zodpovědná za mnoho nezbytných subcelulárních procesů. Propojené úzké tubuly na periferii a tlustší listovité oblasti v perinukleární oblasti jsou spojeny s jaderným obalem.
Endoplazmatické retikulum je důležitou organelou v buňkách. Podílí se především na buněčné syntéze, zpracování, sekreci a dalších procesech. Ačkoli se nezdá, že by endoplazmatické retikulum a paměť přímo souvisely, v některých aspektech spolu skutečně úzce souvisí.
Za prvé, endoplazmatické retikulum se podílí na syntéze a funkci mozkových buněk. Endoplazmatické retikulum proto hraje nepostradatelnou roli v normálním vývoji a funkci mozkových buněk. Vývoj a funkce mozkových buněk úzce souvisí s lidskou pamětí, což znamená, že existuje také spojení mezi endoplazmatickým retikulem a pamětí.
Za druhé, v mozku je endoplazmatické retikulum spojeno se synaptickou plasticitou. Tvorba a udržování paměti úzce souvisí se synaptickou plasticitou. Endoplazmatické retikulum se také podílí na tvorbě a uvolňování mnoha neurotransmiterů během syntézy, zpracování a sekrece proteinů v buňkách. Tyto neurotransmitery souvisí se synaptickou plasticitou. Proto může endoplazmatické retikulum ovlivnit i paměť.
Kromě toho se endoplazmatické retikulum také účastní metabolického procesu mozkových buněk a udržuje normální metabolické hladiny buněk. Abnormality v endoplazmatickém retikulu mohou ovlivnit fyziologické funkce mozkových buněk, což může také ovlivnit pokročilé kognitivní funkce, jako je paměť. Proto udržení normální funkce endoplazmatického retikula hraje důležitou roli při udržování a zlepšování zdraví mozku a kognitivních funkcí.
Suma sumárum, mezi endoplazmatickým retikulem a pamětí skutečně existuje spojení a toto spojení není negativní. V každodenním životě bychom proto pro udržení zdraví mozku a zlepšení paměti měli dbát na normální funkci a metabolickou úroveň endoplazmatického retikula, abychom si mohli lépe udržovat vlastní zdraví a kognitivní funkce. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.
Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť
Ukazuje se, že komplexní morfologie a dynamika ER souvisí s její funkcí. Mutace v proteinech zapojených do regulace struktury a pohybu ER se podílejí na mnoha onemocněních, včetně neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza (ALS).
ER je také unesena patogeny, aby se podpořila jejich replikace. Bakterie jako Legionella pneumophila a Chlamydia trachomatis, stejně jako virus Zika, se vážou na ER morfologii a dynamiku regulující proteiny, aby využily funkce ER ve svůj prospěch.
Tento přehled pokrývá naše chápání morfologie ER, včetně funkčních subdomén a membránových kontaktních míst, které organely tvoří. Zaměřujeme se také na dynamiku ER a současné snahy o kvantifikaci pohybu ER a diskutujeme o nemocech souvisejících s morfologií a dynamikou ER.
klíčová slova:
endoplazmatické retikulum (ER); morfologie; dynamika; anomální difúze; membránové kontaktní místo (MCS); dynein; kinesin; mikrotubulu.
1. Úvod
Endoplazmatické retikulum (ER) je subcelulární organela zodpovědná za řadu základních buněčných funkcí. V ER jsou proteiny syntetizovány a podstupují posttranslační modifikaci, ionty vápníku jsou ukládány a uvolňovány, jak je diktováno buněčnou signalizací, a lipidy jsou biosyntézou.
ER je největší organela v buňce a rozprostírá se jako kontinuální entita vázaná na membránu od jaderného obalu k buněčné periferii ve složité síti tubulů a listovitých oblastí. Rychlá dynamika a reorganizace spolu se skutečností, že ER zahrnuje ~ 35 % objemu cytoplazmy, znamenají, že ER prozkoumává objem cytoplazmy rychleji než jakákoli jiná organela [1].
O funkci dynamiky ER nebo účincích dynamiky u onemocnění souvisejících s ER se zatím málo rozumí. Složitá struktura ER je udržována řadou proteinů včetně retikulonů, REEP a atlastinů [2–4]. Tyto proteiny regulující morfologii podporují zakřivení membrány [2,3], řídí fúzi tubulů [4–8], stabilizují spojení [9–11], regulují rozestupy listů [12–14] a připoutávají ER k mikrotubulům [15–17].
Spolupráce mezi těmito proteiny je nezbytná pro normální morfologii, přičemž nadměrná exprese určitých typů vede k abnormálním proporcím listů a tubulů v síti [6,9,18]. Mikrotubulemotorické proteiny kinesin-1 a cytoplazmatický dynein (zde označovaný jako dynein) se také vážou na endoplazmatické retikulum, aby poháněly tvorbu nových tubulů a kontinuálně a dynamicky remodelovaly síť (např. [19,20]).
Interakce mezi ER a jinými organelami na membránových kontaktních místech (MCS) také přispívají k dynamice organel (oddíl 3.1.2). Dynamika ER je nově se objevujícím tématem výzkumu.
Historicky byly rychlosti prodlužování tubulů měřeny [20–23], ale kvantifikace dalších aspektů dynamiky ER byla náročná kvůli omezením v mikroskopii a výpočtech. Nedávno byl publikován software určený k analýze pohybu ER v živých buňkách [24–27] a další vývoj v této oblasti se pravděpodobně brzy objeví.
Přestože vztah mezi dynamikou a funkcí ER není dosud pochopen, abnormální dynamika ER byla nedávno spojena s několika onemocněními [8,28,29], což naznačuje, že dynamika je pravděpodobně velmi důležitá. Naproti tomu proteiny regulující morfologii související s mutacemi jsou spíše lépe pochopeny a byly prokázány vazby mezi morfologií a funkcí [30,31].
Tento přehled podrobně popíše současné chápání morfologie, dynamiky a funkce ER a vzájemného působení mezi nimi, stejně jako onemocnění souvisejících s abnormalitami v morfologii a dynamike, se zaměřením především na ER v buňkách obratlovců. Část 2 bude popisovat morfologii ER, proteiny podílející se na udržování normální struktury ER a vazby mezi morfologií a funkcí, které byly objasněny.
Část 3 bude popisovat dynamiku ER, faktory způsobující pohyb organel, současné snahy o kvantifikaci dynamiky a nedávný vývoj ve výpočetní analýze a modelování.
Konečně, oddíl 4 podrobně popisuje známé vazby mezi strukturou/pohybem ER a nemocemi, stejně jako proteiny, které se těchto nemocí účastní. Diskuse o subdoménové organizaci ER specificky v neuronálních buňkách je uvedena v jiném článku tohoto speciálního čísla [32].
2. Morfologie
Lipidová dvojvrstva ohraničuje lumen ER. Tato dvojvrstva je formována do listů a tubulů o průměru zhruba 80–100 nm [25,33,34] s rozsahem ~50–100 nm [33], které jsou spojeny ve spojích a tvoří retikulární síť.
Tubuly jsou v průměru dlouhé kolem 1 µm a spojují se na spojích, obvykle spojují 3 tubuly [27,35]. Listy jsou ploché, se separací dvou vrstev 30–50 nm [33] a často se vyskytují ve stohované konfiguraci se spirálovitými rampami spojujícími vrstvy [36].
Hustota listu je obvykle vyšší blíže středu buňky (např. [33,37,38]), kde endoplazmatické retikulum také zahrnuje jaderný obal; v periferních ER se však také vyskytují listovité oblasti.
Světelná mikroskopie s vysokým rozlišením odhalila, že některé periferní struktury, které se původně považovaly za vrstvy, sestávají z hustých matric tubulů [33,34,38], zatímco jiné obsahují vrstvy s otvory s malými otvory (nanootvory: [33]).
Výzkum proteinů podílejících se na tvarování membrány ER je rozsáhlý a nedávno byl přezkoumán [30,31,39]. Komplexní morfologie ER byla nedávno spojena s jeho funkcí (přehled v [40]) a může být měněna v reakci na změněné metabolické požadavky nebo stádia buněčného cyklu, jak bude popsáno později.
2.1. Proteiny regulující morfologii
Na regulaci morfologie ER se podílí velké množství proteinů. Tyto proteiny stabilizují oblasti s vysokým zakřivením membrány, podporují fúzi membrán, udržují třícestná spojení, regulují tloušťku a plochost plátu a ukotvují ER k mikrotubulům (obrázek 1).
ER, tubuly a okraje listu jsou oblasti s vysokým zakřivením membrány. Rodiny proteinů REEP a reticulon podobné vlásence podporují zakřivení povrchu ER ke stabilizaci etubulů a okrajů listů [2,3].
Retikulon 4 se také hromadí na okrajích nanoděr, které v knockout buňkách Rtn4 chybí [33]. Předpokládá se, že tyto proteiny sedí na širším konci 'vlásenky' na vnějším okraji membrány, aby podpořily zakřivení prostřednictvím hydrofobního zaklínění, jak je znázorněno na obrázku 1C. Fúze membrán je také nezbytná pro udržení správné morfologie ER. Atlastin, ER-rezidentní GTPáza, je nezbytný pro údržbu sítě ER a membránovou fúzi [4–6].
Nové tubuly, které jsou vytaženy ze stávající membránové struktury, musí být fúzovány do sítě, aby byla zachována normální ER morfologie. Bian a kol. navrhli, že atlastin je rezidentní v membráně obou spojujících hran a že se mezi těmito dvěma proteiny tvoří dimer [41] (viz obrázek 1F). Tato dimerizace by způsobila konformační změnu, při které by se proteiny, a tedy i membrána ER, přitáhly blíže k sobě, což by případně způsobilo membránovou fúzi.
Dvě RabGTPázy, Rab10 [7] a Rab18 [8], se také účastní fúze ER tubulů. Vyčerpání jednoho z těchto proteinů způsobilo nárůst listů a pokles tubulů.
Rab10 se také lokalizuje do rostoucích špiček ER tubulů, které jsou obohaceny o dva enzymy syntézy lipidů: fosfoinositolsyntázu (PIS) a CEPT1 [7]. Je zajímavé, že protein příbuzný dynaminu 1 (Drp1), protein potřebný pro mitochondriální štěpení, podporuje tvorbu ER tubulů nezávisle na Rtn4 [42].
Třícestná spojení ER sítě v savčích buňkách jsou stabilizována savčím Lnp1, členem rodiny Lunapark [9–11]. mLnp1 se lokalizuje do třícestných spojení v Cos-7 buňkách a spojení postrádající mLnp1 byly mnohem dynamičtější a měly kratší životnost než jejich protějšky obohacené mLnp1- [10].
Spojky bez Lunaparku často mizely prstencovým uzávěrem, ve kterém spojky klouzaly podél sousedního tubulu, dokud nesplynuly s dalším spojem, zatímco prstencové uzávěry byly méně časté u spojek Lnp1 [10].
Lunapark proto stabilizuje třícestné spoje v síti. Spolupráce těchto proteinů je klíčová v regulaci morfologie ER. K udržení normální morfologie ER byla nutná rovnováha mezi retikulonem 4a a expresí atlastinu [6]. Dlouhé, nerozvětvené tubuly byly pozorovány u buněk s malou funkcí atlastinu au buněk nadměrně exprimujících retikulon 4a.
Exprese atlastinu i retikulonu 4a v buňkách Lunapark knockout obnovila normální morfologii sítě na periferii buňky. U kvasinek je pro vytvoření typické polygonální sítě vyžadována rovnováha mezi Lunapark Lnp1p a homologem atlastin Sey1p [9]. Lunapark a atlastin se také koordinují při vytváření a udržování třícestných spojení v savčích buňkách, přičemž Lunapark není schopen lokalizovat tojunction, když jsou atlastin vypuštěny [18].
Použitím odlišného, ale komplementárního přístupu, Shemesh et al. modeloval síť ER se zaměřením na dvě třídy morfologicky regulujících proteinů [43], přičemž Lunapark byl navržen jako protein vyvolávající negativní zakřivení a retikulony zvýrazňující rovné hrany. Změna úrovně exprese buněk Lunapark inCos-7 dala vzniknout různým ER morfologiím a různé síťové vlastnosti, jako je celková délka a preferovaný tvar spojů, byly replikovány změnou koncentrací proteinů v simulacích.
Relativní koncentrace proteinů regulujících ERmorfologii jsou velmi důležité pro normální strukturu ER. CLIMP-63, integrální membránový protein, byl navržen jako mechanismus pro řízení lumenální separace mezi dvěma membránami ER listů [12– 14]. Jak je znázorněno na obrázku 1A, jeho velká coiled-coil doména se nachází v lumen ER a předpokládá se, že se váže na coiled-coil domény jiných CLIMP-63 proteinů a reguluje tloušťku listu [12]. Nadměrná exprese CLIMP{10}} indukuje tvorbu listů obsahujících nanootvory [33].
Druhým faktorem ovlivňujícím tloušťku listu mohou být skupiny ribozomů, nazývané také polyribozomy, navázané na cytosolickou stranu ER [44] (viz obrázek 1G). Odstraněním ribozomů z povrchu ER byly přeměněny tubuly listů, což podporuje hypotézu, že polyribozomy stabilizují listy ER [45]. p180 andkinektin, dva proteiny, které jsou konformací podobné CLIMP-63, mohou hrát roli při nafukování povrchu listů [13], ačkoli existuje jen málo přesvědčivých důkazů podporujících tuto myšlenku. Oba proteiny jsou potenciálními receptory pro mikrotubulový motorický kinesin-1 (viz část 3.1.1).
Mikrotubuly a aktinový cytoskelet hrají hlavní roli v regulaci ERpozice a morfologie, a to jak prostřednictvím dynamických, tak statických vazeb (obrázek 1D, E), jak je diskutováno v části 3. Společně se proteiny podílející se na vazbě a motilitě cytoskeletu, stabilizaci zakřivení membrány, fúzi tubulů, Údržba spojů a regulace tloušťky plechu jsou nezbytné pro udržení normální struktury ER.
For more information:1950477648nn@gmail.com
