Bezpečnost a sérokonverze imunoterapií proti infekci SARS-CoV-2: Systematický přehled a metaanalýza klinických studií, část 1

Abstraktní:

Byly zahájeny klinické studie hodnotící bezpečnost a protilátkovou odpověď strategií manipulace s profylaktickou a terapeutickou imunitou. Naším cílem je vyhodnotit strategie pro posílení imunity hostitele proti infekci koronavirem-2 (SARS-CoV2) těžkého akutního respiračního syndromu.

Terapeutická imunitní strategie využívá lidský imunitní systém k boji s nemocemi a má široké uplatnění. V posledních letech, s hlubokým pochopením imunitního systému, lidé postupně objevili úzký vztah mezi terapeutickými imunitními strategiemi a pamětí.

Výzkumy ukazují, že terapeutické imunitní strategie mohou zvýšit odolnost těla zlepšením stability a schopností imunitního systému zvládat situaci. Toto zlepšení imunity také hraje roli ve zlepšení paměti. Důvodem je, že imunitní buňky uvolňují mnoho růstových faktorů a neurotrofních faktorů, když reagují na nemoci. Tyto látky mají pozitivní vliv na růst a vývoj nervových buněk a přispívají k podpoře funkce paměti.

Kromě toho mohou terapeutické imunitní strategie také regulovat neuroendokrinní systém a zmírnit napětí a stres v těle. Tato regulace může podporovat normální metabolismus mozkových buněk, chránit zdraví nervových buněk a zvyšovat stabilitu a perzistenci paměti.

Celkově vzato je dopad terapeutických imunizačních strategií na paměť pozitivní. Může podporovat růst a vývoj nervových buněk a zlepšit funkci paměti; může také zmírnit napětí a stres a zvýšit stabilitu a vytrvalost paměti. Proto bychom měli aktivně podporovat strategie terapeutické imunity, abychom zlepšili imunitní stav lidí, zvýšili odolnost těla, a tím podpořili paměť. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche deserticola může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche deserticola je tradiční čínský léčivý materiál, který má mnoho jedinečných účinků, jedním z nich je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche deserticola pochází z mnoha aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými cestami.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Prohledali jsme klinické studie registrované v National Institutes of Health do 25. května 2021 a provedli analýzy na naočkovaných populacích, zahrnovaly imunologické procesy, zdroj injekčních složek a fáze zkoušek.

Poté jsme prohledali PubMed, Embase, Scopus a CochraneCentral Register of Controlled Trials pro jejich odpovídající zprávy publikované do 25. května 2021. K odvození souhrnného odhadu sérokonverze a nežádoucích účinků (AE) byla použita bivariační metaanalýza náhodných účinků. Do 389 identifikovaných studií bylo zařazeno celkem 929 359 účastníků.

Pracovní mechanismy zahrnovaly heterologní imunitu, aktivní imunitu, pasivní imunitu a imunoterapii, přičemž 62,4 % studií se týkalo vakcín. Formtaanalýz bylo zahrnuto celkem 9072 zdravých dospělých z 27 publikací pro 22 klinických studií aktivní imunity zavádějící očkování.

Sdružené poměry šancí (OR) sérokonverze byly 13,94, 84.86, 106,03 a 451,04 (vše p < 0,01) pro vakcíny založené na proteinu, RNA, virovém vektoru a inaktivovaném viru ve srovnání s odpovídajícím placebem/kontrolní léčbou nebo sérem před vakcinací.

Souhrnné OR pro bezpečnost, definované inverzí k systémovým nežádoucím příhodám (AE) byly {{0}},53 (95% CI=0,27–1.05; p=0.07), 0,35(95% CI=0,16–0,75; p=0.{101} {28}}7), 0,32 (95% CI=0,19–0,55; p < 0,0001) a 1,00 (95% CI=0,73–1,36; p=0). 98) pro vakcíny založené na proteinu, RNA, virovém vektoru a inaktivovaném viru ve srovnání s léčbou placebem/kontrolou.

V klinických studiích byl pozorován posun paradigmatu od všech čtyř imunoaugmentativních intervencí k aktivní imunitě zavádějící očkování. Účinnost imunitních odpovědí na neutralizaci SARS-CoV-2 pro tyto vakcíny byla slibná, ačkoli systémové AE byly stále patrné u vakcín na bázi RNA a virových vektorů.

Klíčová slova: koronavirová nemoc 2019 (COVID-19); těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2); heterologní imunita; aktivní imunita; pasivní imunita.

1. Úvod

Koronavirové onemocnění 2019 (COVID{1}}), způsobené odpovídajícím patogenem, závažným akutním respiračním syndromem koronavirem 2 (SARS-CoV-2), rychle ohrozilo globální zdravotní a ekonomické systémy [1,2].

SARS-CoV patřící do čeledi Coronaviridae-2obsahuje pozitivní jednovláknový RNA genom o velikosti 29,8 až 29,9 kb, který kóduje dvě replikázy/transkriptázy ORF1ab a šest doplňkových proteinů, stejně jako čtyři strukturní proteiny, včetně nukleokapsidu (N) , obalové (E), membránové (M) a spike (S) proteiny, přičemž poslední je protein rozhodující pro infekci cílových buněk prostřednictvím vazby na angiotenzin konvertující enzym II (ACE2) [3].

Jako vysoce nakažlivý virus patří mezi zdroje přenosu SARS-CoV-2 výtok nebo přímý kontakt s kapičkami a fomity, které obsahují virové částice, ústy, nosem nebo očima.

K 25. květnu 2021 bylo podle JohnsHopkins Centers for Civic Impact [4] 170 354 142 potvrzených případů a 3 541 800 úmrtí s úmrtností 2,08 %.

Mezi všemi registrovanými regiony měly Spojené státy nejvíce případů COVID-19 s 33 200 765 potvrzenými případy a 593 419 úmrtími. K dnešnímu dni byl zahájen rostoucí počet klinických studií bezpečnosti a protilátkové odpovědi strategií pro manipulaci s profylaktickou a terapeutickou imunitou.

Imunita hostitele je jedním z nejúčinnějších obranných mechanismů proti závažným infekčním onemocněním prostřednictvím komplexních regulací v imunitním systému. Pokud má být COVID-19 účinně kontrolován, nejdůležitějším opatřením by byl rozvoj účinné imunity prostřednictvím očkování nebo přímého přenosu imunity pro profylaktické nebo terapeutické účely.

Obecně jsou klasifikovány tři cesty indukce imunity: vakcinace k navození heterologní imunity nebo aktivní imunity, přenos aktivní humorální imunity, které se také říká pasivní imunita, a přímá manipulace imunity známá jako imunoterapie [5].

Mezi nimi se heterologní imunita týká indukce zkřížené ochrany tréninkem vrozené imunity prostřednictvím vakcinace irelevantních patogenů [6]. Na druhé straně aktivní imunita spouští adaptivní imunitní reakce, které zahrnují jak buněčné, tak humorální reakce s imunologickou pamětí vyvolanou vakcínou, zatímco pasivní imunita využívá protilátky proti šíření patogenu a infekci [7].

Imunoterapie je původně navržena pro léčbu rakoviny zvýšením protinádorové imunitní aktivity prostřednictvím přenosu imunitního aktivátoru/buněk nebo blokováním supresorových signálů, jako je protein programované buněčné smrti-1 (PD-1)/PD-L1 cesta [8].

Svatým grálem, o který se během krize COVID-19 snaží mnoho lékařů a vědců, byla úspěšná vakcína nebo přímý přenos ochranné imunity. Účelem tohoto článku je proto představit a diskutovat o probíhajících klinických studiích registrovaných v Národních institutech Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) k systémovému přezkoumání a provedení metaanalýzy bezpečnosti a protilátkové odpovědi pro publikované výsledky ze současných studií.

2. Výsledky

2.1. Systematický přehled klinických studií

K 25. květnu 2021 jsme hodnotili 389 registrovaných klinických studií na COVID-19 na základě nefarmaceutických intervencí (NPIS) pro zvýšení imunity, konkrétně očkování nebo imunoterapie.

Do těchto klinických studií bylo zařazeno celkem 929 359 zdravých dospělých populací vnímavých k infekci SARS-CoV-2 nebo pacientů s COVID-19. Navíc byl v aktuálních měsících pozorován rostoucí počet registrovaných studií zaměřených na navození aktivní imunity. (Obrázek 1).

Podle jejich pracovních mechanismů lze 389 klinických studií rozdělit na očkování pro navození heterologní nebo aktivní imunity, přenos imunoglobulinů pro zajištění pasivní imunity a imunoterapii (tabulka 1, čísla studií; tabulka 2, počty účastníků).

2.1.1. Křížové ochranné vakcíny realizující heterologní imunitu

Přestože se přímo nezaměřují na SARS-CoV-2, off-label použití Mycobacterium (fáze 3: n=19, účastníci=29,202; fáze 4: n {{8} }, účastníci=10,864), spalničky a zarděnky (MMR, fáze 3: n=2, účastníci=260), poliovirus (fáze 3: n {{15} }, účastníci=3600; fáze 4: n=2, účastníci=3425) a Zoster (fáze 1: n=1, účastníci=250) byly vakcíny rychle schváleny pro klinické studie díky jejich dobře zavedené bezpečnosti a potenciálu navodit heterologní imunitu.

Z 26 studií s vakcínami Mycobacterium použilo 20 z nich BCG, včetně 19 pro prevenci a jednu pro terapii (číslo studie NCT04369794), ve kterých byla humorální odpověď na SARS-CoV-2k odstranění příznaků u pacientů s COVID{{6 }}.

Abychom zjistili, zda BCG vakcinace může zabránit progresi COVID{0}}, analyzovali jsme epidemiologická data hlášených případů COVID{1}} do 12. září 2020, která byla běžně používána jako náhrada, když očkování nebylo popularizováno.

Získaná data pocházela ze zemí s vysokými příjmy, jejichž údaje o zdravotní péči v BCG World Atlas [9] byly považovány za údaje odrážející větší populaci (doplňková tabulka S1).

Ačkoli se míra výskytu COVID{{0}} nelišila v zemích s politikou očkování BCG a bez politiky očkování BCG (doplňkový obrázek S1A), průměrná míra úmrtnosti byla výrazně nižší v zemích zavádějících politiku očkování BCG (2,17 %, v rozmezí od 0 % až 5,83 %) než země bez takové politiky (5,1 %, v rozmezí od 0,73 % do 12,56 %) (doplňkový obrázek S1B), což naznačuje účinnost tréninku zprostředkovaného BCG nebo heterologní imunity ke zmírnění komplikací COVID{ {15}}. Naše průřezové analýzy odhalily významné rozdíly v úmrtnosti na COVID{17}} mezi zeměmi se současnými zásadami očkování BCG a bez nich, což ukazuje na ochrannou roli imunizace BCG při navození heterologní imunity proti SARS-CoV-2.

 Během pandemie byly vakcíny off-labeling, jako jsou BCG a MMR vakcíny [10] přepracovány v naději na vytvoření heterologní imunity proti SARS-CoV-2 a byly poskytnuty jedincům s vysoce rizikovými povoláními pro COVID{{{101} 5}}, včetně poskytovatelů zdravotní péče.

For more information:1950477648nn@gmail.com