Jaké jsou radioprotektory pro záření?

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Část Ⅰ: Výzkum radioprotektivních látek

Předchozí výzkum naznačil, že polyfenoly nacházející se v přirozených potravinách (jako jsou hrozny) mají potenciál působit jako aradioprotektivum. Zatímco předchozí studie se zaměřovaly na potravinové extrakty, Andrade et al. [46] chtěli vědět, zda kompletní potravinový doplněk poskytujeradioprotektivníúčinky u krys používajících šťávu z černého hroznu. Krysy byly krmeny hrozny a pily šťávu z černého hroznu nebo placebo 6 dní před a 15 dní po 6 Gy rentgenuozáření. Potkani krmení šťávou z černého hroznu vykazovali snížení peroxidace lipidů, zvýšení jaterní superoxiddismutázy a zvýšení aktivity glutathionperoxidázy [46]. Zjistili také, že suplementace šťávy z černého hroznu vedlo ke snížení hladiny glutathionu jako u neozářených potkanů ​​[46]. Došli k závěru, že ad libitum příjem černé hroznové šťávy před a po rentgenuzářenísnižuje peroxidaci jaterních lipidů, zvyšuje aktivitu superoxiddismutázy a zvyšuje hladiny glutathionu jako při suplementaci potravinovým extraktem [46]. Tyto výsledky naznačují, že suplementace stravy s potravinami s vysokým obsahem antioxidantů může hrát roli při snižovánízáření- indukované poškození DNA.

Cistanchetubulosa má mnoho účinků, klikněte sem a dozvíte se více

V další studii zkoumajícíradioprotektivníúčinky fenolických glykosidů, Chu et al. [47] provedli studii k vyhodnocení účinků fenethylesteru kyseliny kávové (CAPE) na horní část břichazářeníexpozice u potkanů. Vystavili krysy 30 Gyzářenído horní části břicha po ošetření CAPE. Zjistili, že krysy léčené CAPE měly výrazně méně histologických změn, nižší hladiny ALT a AST, což naznačuje, že CAPE může chránit předzáření-indukované poškození jater [47]. Zjistili, že předléčení CAPE zvýšilo aktivitu superoxiddismutázy a glutathionu, což naznačuje, že ochranné účinky CAPE byly způsobeny (alespoň částečně) vyvážením prooxidačních a antioxidačních reakcí v jaterní tkáni [47]. Ozářené kontroly také zvýšily nukleární transport NF-kB p65 (centrální mediátor imunitní odpovědi), nicméně krysy předléčené CAPE inhibovaly schopnost NF-kB působit jako transkripční faktor, čímž se snížila kaskáda zánětlivé reakce v důsledkuzáření[47]. Jak se očekávalo, došlo také ke snížení hladiny exprese TNF- a ICAM-1 prostřednictvím deprese aktivace NF-kB [47]. Konečně došlo k celkovému poklesu apoptózy hepatocytů předem ošetřených CAPE, což naznačuje, že může mít antiapoptotické vlastnosti [47].

V jedné studii Zhang et al. [48] ​​prokázali, že ozáření potkani byli předem ošetřeni kukoaminem Aozářeníprokázala na dávce závislá snížení apoptózy. Přesněji řečeno, tyto krysy vykazovaly na dávce závislé zvýšení antiapoptotických mediátorů (jako BCL2) a snížení proapoptotických mediátorů (jako BAX a kaspáza-3) a také zvýšené koncentrace antioxidantů, jako je superoxiddismutáza a kataláza [ 48]. Ortiz a kol. [49] provedli studii k posouzení účinku melatoninu na ozářenou ústní sliznici potkana. Melatoninové gely různých koncentrací byly poté aplikovány topicky na ústní sliznicizářenívystavení. 3% melatoninový gel nakonec ukázal nejlepší výsledky ve snížení mukositidy [49]. Eseje a studie na jazycích ozářených potkanů ​​ukázaly, že mitochondriální produkce ROS hraje roli při mukozitidě a je ovlivněna aktivací NF-kappa-B a NLRP3 (o obou je známo, že aktivují zánětlivé dráhy, které zvyšují expresi genů odpovědných za vyvolání mukozitidy ) [49]. Autoři dospěli k závěru, že je pravděpodobná souvislost mezi mitochondriálním poškozením a aktivací vrozeného imunitního systému, což může přispívat k rozvoji mukozitidy [49]. Protože melatonin působí protizánětlivě modifikací exprese NFkB a NLRP3, může být slibným kandidátem jakoradioprotektivníprostředek proti orální mukositidě [49]. Jiný výzkum naznačil, že melatonin může také zvýšit expresi antioxidačních enzymů, jako je superoxiddismutáza a glutathionperoxidáza [50, 51].

Sridharan a kol. [52] provedli studii zaměřenou na tokotrienol, analog vitaminu E, a jeho schopnost redukovatzáření- indukované poškození srdce u potkanů. Ve svém experimentu podali potkanům vysokou dávku tokotrienolu orální sondou nebo kontrolou 24 hodin před místním srdcemozáření. Po předběžném ošetření ozářili krysy lokalizovanou vysokou dávkouzářenído jejich srdcí. Zjistili, že potkani předléčení tokotrienolem neměli významně zvýšené poměry Bax/BCL2 ve srovnání s neozářenými kontrolami [52]. Zjistili také, že mitochondrie potkanů ​​předem ošetřených tokotrienolem si udržely potenciál mitochondriální membrány bez zvýšení otoku běžně pozorovaného u buněčné smrti [52]. Skupiny léčené tokotrienolem také vykazovaly významně snížené hladiny štěpené kaspázy 3 ve 2. a 28. týdnu [52]. Pro lepší pochopení mechanismu autoři měřili hladiny redukovaného glutathionu (GSH) a oxidovaného glutathionu (GSSG) a vypočítali poměry GHS/GSSG (se sníženým poměrem indikujícím významný oxidační stres) [52]. Zjistili, že krysy předléčené tokotrienolem vykazovaly poměry GSH/GSSG, které se významně nelišily od neozářených kontrol, což naznačuje celkové snížení oxidačního stresu, což může vést k ochranným účinkům proti poškození mitochondrií [52]. Došli k závěru, že tokotrienol dřívezářeníbyl účinný při udržování proapoptotických hladin Bax a antiapoptotického Bcl2, pravděpodobně v důsledku sníženého oxidačního stresu [52]

Vasil'eva a kol. [53] provedli studii k posouzeníradioprotektivníúčinky alfa-tokoferolacetátu (TA), kyseliny askorbové (AA) nebo kombinace těchto látek u potkanů. Zjistili, že kombinace TA a AA podávaná před a pozářeníchránila kostní dřeň předzáření-indukované změny [53]. Ačkoli kombinace TA a AA snížila poškození, každé činidlo bylo podáváno samostatně před nebo poozářeníneovlivnily frekvenci chromozomových aberací ve srovnání s kontrolami, což naznačuje, že látky působící samostatně nenabízejíradioprotektivníefekty[53]. Kombinace TA a AA dávaly dohromady 1 h nebo 10 min před a 10 min nebo 3 h poté významně snížily frekvenci chromozomových aberací 2–2,5krát ve srovnání s kontrolami [53]. Vzhledem k tomu, že kombinace TA a AA vykazovaly aradioprotektivní účinekautoři předpokládali, že tyto dva antioxidanty mohou mít synergický nebo antioxidační regenerační účinek [53].

Protože předchozí studie naznačovaly, že pohlavní hormony, jako je estrogen, prokázaly neuroprotektivní vlastnosti na zvířecích modelech s fokální a globální cerebrální ischemií, Caceres et al. [54] provedli experiment s cílem vyhodnotit, jaké účinky má 17 -estradiol na hipokampus novorozených potkanů ​​vystavených ionizujícímuzáření. Ve svém experimentu randomizovali krysy do dvou kategorií, léčených estrogenem a placebem. Dále rozdělili skupinu léčenou estrogenem na léčenou před a pozářenívystavení. Krysy byly vystaveny vysokým dávkám rentgenového záření mezi 24 a 48 hodinami po narození. Byly hodnoceny hladiny ROS v hipokampu a aktivita proteinkinázy C, protože ROS mají známé aktivátory PKC [54]. Zjistili, že krysy dříve dostávaly estrogenozářeníměli normální hladiny hipokampálního ROS ve srovnání s kontrolami, což naznačuje, že estrogen může ovlivnit zmírnění tvorby a šíření volných radikálů [54]. Autoři navrhli, že 17 -estradiol může působit prostřednictvím antioxidačního mechanismu, a tím snížit šíření reaktivních forem kyslíku. Dále navrhli, že vysoké hladiny estrogenu mohou působit jako přímý lapač volných radikálů [54]. Bylo tedy vyvozeno, že 17 -estradiol může snížit poškození DNA způsobené ionizacízářenísnížením propitace reaktivních forem kyslíku a snížením dostupných volných radikálů, které by mohly interagovat s DNA [46]. Ačkoli 17 -estradiol mohl snížit ROS, podávání nedokázalo zabránit zvýšení aktivity proteinkinázy C [54]. Autoři navrhli, že to může být způsobeno rozdílnou regulací izoforem PCK [54]. Předběžná data ukázala, že hladiny PKC-B1 jsou upregulovány ROS. Autoři předpokládají, že 17 -estradiol může stále upregulovat izoenzymy PKC odlišně, to znamená, že některé zvyšuje, zatímco jiné snižuje, což má za následek malou celkovou změnu aktivity PKC [54], nicméně k potvrzení tohoto tvrzení jsou zapotřebí budoucí studie [54].

Huang a kol. [55] provedli experiment s amifostinem (radioprotektor, který je v současné době dostupný v klinické praxi) 30 minut před smrtelnou dávkou do celého břicha.zářeníu krys Sprague-Dawley. Některé krysy byly usmrceny, aby se stanovila exprese p53 a přežití buněk krypt, a jiní byli pozorováni, aby se určily změny v přežití na základě podávání amifostinu. Potkani, kterým byl podáván amifostin, měli lepší míru přežití s ​​celkovou mírou přežití 90 procent (ve srovnání s 0 procenty v kontrolních skupinách) [55]. Je zajímavé, že potkani, kterým byly podávány inhibitory p53 a amifostin, neměly lepší přežití ve srovnání s kontrolami, což naznačuje, že amifostin působí (alespoň částečně) prostřednictvím mechanismu závislého na p53 [55]. Autoři zjistili, že podávání amifostinu významně zvyšuje akumulaci p53 v jádře [55]. Kromě toho krysy, kterým byl podáván amifostin, měly ve srovnání s kontrolami snížené poškození sliznice, zlepšenou regeneraci a lepší přežití buněk krypt [55]. Stejně jako u míry přežití byl potkanům podáván inhibitor p53 a amifostin neměl zlepšené přežití sliznic, regeneraci a přežití buněk krypt [55]. Autoři předpokládají, že amifostin může zvýšit protektivní účinky závislé na p53-zvýšením jaderné akumulace, inhibicí degradace a indukcí transkripčních faktorů souvisejících s expresí p53 [55].

In vivo: člověk

V publikaci z roku 2017 Velauthapillai et al. [56] provedli prospektivní kontrolovanou studii ke zhodnocení účinnosti multiagentní perorální antioxidační pilulky jako radioprotektiva. Tato pilulka obsahovala askorbát, NAC, kyselinu lipoovou a beta karoten [56]. Pacienti ve studii dostali pilulku před klinicky indikovaným skenováním Tc99m pro stanovení stadia rakoviny. Počet DNA DSB byl hodnocen před i po zobrazení pohledem na gH2AX ložiska v krevních mononukleárních buňkách. Výchozí úroveň poškození DNA byla před vyšetřením kosti podobná mezi léčenou a kontrolní skupinou [56]. Zatímco vzorek nebyl velký (pět v léčené skupině a pět v kontrolní skupině), tato studie zjistila významné snížení DSB v léčené skupině ve srovnání s kontrolami [56]. Skupina antioxidační léčby neměla významný rozdíl v celkovém počtu DSB před a po zobrazení [56]. Mezitím se střední počet ložisek gH2AX na buňku významně zvýšil v kontrolní skupině [56]. Autoři zjistili, že léčba antioxidanty představovala téměř 60 procent rozdílu mezi léčbou poškození DNA a kontrolními skupinami po skenování [56]. Kromě toho NAC a askorbát dosahují maximálních koncentrací v krvi 2,5 hodiny po požití, což je doba, kdy byly buňky odebrány pacientům pro hodnocení, což naznačuje, že NAC a askorbát mohou hrát větší roli v radioprotekci [56]. I když tato studie prokázala sníženou ionizacizářenípoškození u lidí po skenování nukleární medicíny, velikost vzorku byla malá a bude třeba provést další výzkum pomocí různých zobrazovacích metod. Další studie zkoumající účinkyradioprotektivní látkyna lidské subjekty, zejména ty, které zkoumají dlouhodobé účinky, jsou jistě nezbytné.

Jedna zajímavá studie byla provedena s použitím vysokých dávek melatoninu jako radioprotektoru ve fázi IIzářenískupinová studie terapeutické onkologie u pacientů s mozkovými metastázami [51]. V této studii byli pacienti randomizováni do dvou kategorií a ráno nebo večer jim bylo podáváno 20 mg melatoninu nebo placebo. Všichni pacienti dostávali celý mozekzářeníošetření v odpoledních hodinách. Žádná ze skupin neměla statisticky významné přežití a došlo k závěru, že perorální melatonin v této studii nevykazoval žádný příznivý účinek [51].

Ačkoli literatura podporuje mnoho potenciálních radioprotektivních činidel pro klinické použití, v současnosti je ve Spojených státech pro klinické použití schváleno jen málo činidel. Dva dobře známé příklady jsou amifostin a palifermin [57]. Amifostin je sulfhydrylová sloučenina a lapač volných radikálů a v současnosti se používá jako radioprotektivum během radioterapie, zatímco palifermin působí na potlačení apoptózy a používá se ke snížení mukozitidy [57]. Bylo také prokázáno, že amifostin se rychleji akumuluje v normálních tkáních než v maligních buňkách, což z něj činí ideální radioprotektivum pro radioterapii [50]. Randomizované studie s amifostinem jako radioprotektorem prokázaly snížení pozdní xerostomie, mukozitidy, dysfagie, dermatitidy, pneumonitidy, proktitidy a cystitidy [50]. Stejně jako ostatní sulfhydrylové sloučeniny se předpokládá, že amifostin působí primárně prostřednictvím vychytávání volných radikálů a up-regulací existujících enzymů superoxiddismutázy a glutathionperoxidázy [50], nicméně někteří autoři navrhli, že může působit prostřednictvím a53-závislého mechanismu [50] 55].

Diskuse

Literatura zkoumající potenciální roliradioprotektivní látkyrychle roste. Existují tři důležitá upozornění související s předmětem výzkumuradioprotektivní látky: studiumzářenídávky, nekontrolovaná expoziceradioprotektivní látky(prostřednictvím stravy) a dlouhodobé důsledky. Za prvé, mnoho výzkumníků podrobuje testovací zvířecí a buněčné modely mnohem vyšším dávkámzářenínež ty, které se používají při lékařském zobrazování. Tato tendence může umožnit studiím identifikovat přehnanéradioprotektivní účinky. Navzdory těmto rozdílům výzkum ukázal, že i nízké dávky ionizujízářeníprodukují buněčné odpovědi (dvouvláknové zlomy, tvorba volných radikálů, peroxidace lipidů, buněčná nekróza, apoptóza), které jsou analogické, i když menší, než většízářenídávky [58]. Ve studii z roku 2011 autoři měřili DSB v lidských lymfocytech po CT angiografii a zjistili významný nárůst DSB 30 minut po dokončení skenování [58]. Z tohoto důvodu mohou být radioprotektory stále prospěšné. Za druhé, mnoho zradioprotektivumagentistudované v literatuře jsou široce dostupné ve výživě, zejména zdravé výživě. Možná přítomnost těchto látek v potenciálních studovaných populacích by mohla zmást výzkum účinnosti radioprotektivních látek. Za třetí, zatímcozářeníexpozice byla spojena s DSB a dalšími typy poškození DNA, neexistují žádné dlouhodobé údaje, které by prokazovaly, že snížení DSB vede ke snížení karcinogeneze a teratogeneze. Jinými slovy, může být malá skutečná klinická hodnota v prevenci zobrazování souvisejících s DSBradioprotektivní látky.

Bez ohledu na tato upozornění se zdá, že existuje dostatek důkazů, které opravňují prozkoumat potenciální klinickou roliradioprotektivní látky. Zatímco u radioprotektivních látek nebylo dosud definitivně prokázáno, že mají měřitelný klinický přínos,zářeníje známo, že expozice má nežádoucí klinické následky. Je příznačné, že studie z roku 2009 odhadla, že 2 procenta rakovin (a souvisejících 15000 úmrtí ročně) mohou být spojena s expozicí CT [59]. I když se teprve uvidí, zdaradioprotektivní látkymohla zabránit těmto rakovinám a úmrtím, existující literatura tuto kapacitu podporujeradioprotektivní látkysnížitzáření- související poškození na molekulární úrovni. Navíc,radioprotektivní látky, které jsou z velké části dostupné ve zdravé výživě, představují pro pacienty ve většině případů malé riziko. Jinými slovy, tyto prostředky mohou potenciálně zabránitzáření-komplikace spojené s malou (pokud vůbec nějakou) nesnášenlivostí nebo negativními účinky.

Mnoho autorů navrhlo, aby příslušnáradioprotektivní látkypůsobí tak, že zvyšují schopnosti přirozených antioxidantů, nebo působí jako přímé lapače volných radikálů (obr. 1) [50]. Některá činidla navrhla účinky na buněčný cyklus a apoptózu (obr. 3), i když je možné, že i jiná mohou ovlivnit buněčný cyklus. Vzhledem k dobře- studované účinky ionizacezářenína lidských buňkách [1] a rostoucí využití zobrazování v moderní medicíně, což je metoda ke snížení poškození buněk způsobeného ionizacízářenímá potenciál být přínosem při snižování nemocnosti a úmrtnosti. Literatura obsahuje dostatečné důkazy naznačující, že před a/nebo po léčbě pacientů sradioprotektivní látkymůže snížit poškození v důsledku ionizacezáření. Bez ohledu na tyto pozorované účinky je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda by radioprotektivní intervence nabídly dlouhodobé výhody nebo snížení toxicity u klinicky relevantních populací.

Zánětlivá poranění jsou další oblastí, ve kteréradioprotektivní látkyukázat slib. Je zajímavé, že zánětlivé poškození je spojeno s vyčerpáním buněčných antioxidantů. Některé studie naznačují, že radioprotektiva snižují poškození buněk (a možná i buněčnou smrt) snížením pozánětlivé odpovědi [18, 23, 47, 49]. Ačkoli mechanismus, kterým se oxidační činidla liší od ionizujícíchzářenístavy jako těžká sepse a septický šok také vytvářejí prostředí bohaté na oxidaci, které vede k vyčerpání přirozených buněčných antioxidantů (jako je glutathion) a přispívá k poškození a smrti buněk. Prostředí bohaté na oxidanty vytvořené podmínkami, jako je těžká sepse a septický šok, je pak v některých ohledech analogické podmínkám, které vznikají v reakci na ionizaci.záření. Bylo navrženo, že zánětlivé poškození může být výsledkem nedostatečné antioxidační ochrany [51]. Navíc alespoň jedna studie ukázala, že antioxidanty mohou hrát roli při ochraně pacientů před poškozením buněk na JIP souvisejícím se zánětem [60]. Radioprotektanty tedy mohou mít větší uplatnění při snižování zánětlivého poškození, než k němuž dochází v reakci nazářenívystavení. K určení budoucích klinických aplikací v této oblasti je zapotřebí více výzkumu. Některé studie ukázaly, že suplementace stravy potravinami s vysokým obsahem antioxidantů může snížit poškození DNA, peroxidaci lipidů a zlepšit přežití po vysokých dávkách.zářeníexpozice [17, 29, 42, 43, 46]. Autoři těchto studií navrhli, že suplementace potravinami s vysokým obsahem antioxidantů může být prostředkem radioprotekce. Jinými slovy, správná výživa může být jedinou nezbytnou obranou proti zobrazovánízářenívystavení.

Závěr a budoucí směřování

Radioprotektivníagentisnižují poškození DNA, jak dokazují nálezy in vitro, in vivo a v randomizovaných kontrolovaných studiích na lidech. Jejich použití v klinické medicíně ke snížení poškození DNA a peroxidace lipidů může vést ke snížení karcinogeneze a teratogeneze a může zlepšit morbiditu a mortalitu pacientů. Ačkoliradioprotektivníagentiteoreticky by měla snížit karcinogenezi a teratogenezi, nenašli jsme dlouhodobé studie, které by prokázaly, žeradioprotektivní látkyzabránit dlouhodobým stochastickým účinkůmzářeníexpozice (jako rakovina). Jednou oblastí zájmu je, že radioprotektivními látkami jsou často fytonutrienty, které se nacházejí v dobře vyvážené stravě, zejména v rostlinné stravě. Toto pozorování naznačuje, že samotná úprava stravy může poskytnoutradioprotektivní účinky. Mnoho z agentů, kteří byli vyšetřováni a zjistili, že anoradioprotektivní potenciáljsou levné a dobře snášené. Ačkoli mnoho radioprotektivních látek diskutovaných v tomto článku může regulovat přirozenéantioxidantynebo jako přímé lapače volných radikálů, to není jediný mechanismus, kterým se ionizujezářeníprodukuje DNA a buněčné poškození. K určení přesných mechanismů radioprotekce, které nám mohou pomoci lépe identifikovat radioprotektivní látky, je zapotřebí další výzkum. Zatímco by měl být proveden dlouhodobý výzkum, aby se stanovila klinická hodnotaradioprotektivní látkyPři použití v lékařském zobrazování jsou škody a náklady na přidání těchto látek zanedbatelné. Na základě kritického zhodnocení nálezů v literatuře předpokládáme, že poskytnutí vhodných dávekradioprotektivní látkypřed lékařským zobrazováním by pro pacienty představovalo malou škodu a mělo by potenciál pro významný klinický přínos.