Renální lymfangiektázie, vzácná komplikace po transplantaci ledvin

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Aghilès Hamroun a kol

Klikněte pro cistanche vedlejší účinky a Cistanche pro onemocnění ledvin

ÚVOD

Chirurgické komplikace jsou důležitým problémem potéledvinatransplantace.Lymfatickýčasté jsou poruchy, zejména lymfokéla, lymforea nebo lymforagie, které se nejčastěji objevují v prvních měsících po transplantaci a postihují až 40 procentledvinapříjemců transplantací.¹Kromě chirurgických rizikových faktorů se stále častěji objevují další přispěvatelé, jako je obezita, některá imunosupresiva a epizody akutní rejekce.²Diagnostika se zlepšila spolu s rozvojem špičkových zobrazovacích vyšetření a širokého využití zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).³Až 15 procent lymfokél vyžaduje specifickou léčbu, z nichž nejúčinnější možností je laparoskopická fenestrace vzhledem k vysokému riziku recidivy po prosté perkutánní drenáži.⁴

Renální lymfangiektázie, známá také jako ledvinoválymfangiomatóza,^5–7je neobvyklá komplikace poledvinatransplantace. Tento vzácný stav, nejčastěji benigní, je charakterizován ektázií per pánevní, perirenální a/nebo intrarenálnílymfatickýplavidla. V literatuře bylo uvedeno jen málo popisů, výjimečně poledvinatransplantace,⁷ a v současné době jsou k dispozici pouze řídké údaje o klinickém obrazu,patofyziologiea terapeutické možnosti u příjemců transplantovaných ledvin.

Uvádíme zde dva případyledvinatransplantacelymfangiektázie odhalená přetrvávajícím ascitem a atypickými bolestmi břicha, bezledvinadysfunkce štěpu.

PŘÍPAD 1

34-letý muž byl po 10 letech po prvnímledvinatransplantace pro konečné stadium onemocnění ledvin sekundární k idiopatické fokální a segmentální glomeruloskleróze. Prodělal biopsií prokázanou akutní subklinickou humorální rejekci odhalenou výskytem de novo dárcovských specifických antigenů 4 roky po transplantaci. Odmítnutí bylo léčeno kortikosteroidy, intravenózními imunoglobuliny a imunoadsorpcí (1 0 sezení). Hladina kreatininu v séru zůstala stabilní na 0,9 mg/dl, stejně jako poměr albuminu ke kreatininu v moči na 50 mg/g. Poté byl udržován na kombinaci takrolimu, mofetilmykofenolátu a steroidů. Ascites se postupně objevil 8 let po transplantaci, což vedlo k narůstajícímu nepohodlí. Nebyly zjištěny žádné související známky periferního edému. Srdeční funkce byla normální a nebyl přítomen nefrotický syndrom. Ascites byl transsudativní, nechylózní a bez důkazu infekčního nebo maligního onemocnění. MRI břicha neprokázala strukturální abnormalitu jater a sken pozitronovou emisní tomografií nenalezl žádný důkaz rakoviny nebo lymfomatózního onemocnění. Nebyly také žádné známky retroperitoneálních lymfatických uzlin nebo fibrózy. Byla také provedena jaterní biopsie a neodhalila žádnou významnou abnormalitu. Vzhledem k hypotéze mykofenolátem indukované regenerativní nodulární hyperplazie, která nemusí být detekována na bioptických nálezech, byla provedena konverze na savčí cílový inhibitor rapamycinu (mTOR) (mTOR). Magnetická rezonanční urografie (MR-urografie) prokázala významnou nefromegalii (13,7 cm, 603 ccs) s mnohočetnými periferními plurilokulárními tekutinami na horním a dolním pólu ledvinového štěpu a také rozsáhlým ascitem zodpovědným za inguinoskrotální hydrokélu (obr. 1a a 1b). Byla provedena biopsie štěpu ledviny a odhalila chronickou aktivní humorální rejekci a významný intersticiální edém, ale žádný argument pro potransplantační lymfoproliferativní poruchu. Retrospektivně měla transplantovaná ledvina normální vzhled v době odběru bez detekované cysty. Nicméně 4 roky před nedávnou epizodou ascitu (6 let po transplantaci) bylo provedeno ultrazvukové vyšetření kvůli občasné bolesti v oblasti štěpu: jeho velikost se již zvětšila (13 cm) a značné množství tekutiny ({{23 }} mm tlustý) načrtl štěp, což argumentovalo pro perirenální lymfangiektázii (obrázek 2). To nás vedlo k závěru kortikální a perirenální lymfangiomatózy. Jeden rok po konverzi mTOR pacient zaznamenal lepší kontrolu ascitu a úlevu od bolesti, ale objem ledvinového štěpu se stále mírně zvětšoval (14,3 cm, 654 ccs). Pokud jde o funkci štěpu, hladina sérového kreatininu zůstala stabilní na 1,1 mg/dl. Protetická parietální operace podle Lichtensteinova postupu byla navržena i pro léčbu inguinoskrotální hydrokély, ale pacientka raději návrh odmítla.

PŘÍPAD 2

35-letý muž byl odeslán na naše oddělení pro chronickou pánevní bolest spojenou s močovými symptomy 8 let po první transplantaci ledviny pro konečné stádium onemocnění ledvin sekundárního k typickému dětskému hemolytickému a uremickému syndromu. Pět let po transplantaci prodělal biopsií prokázanou subklinickou akutní humorální rejekci (biopsie štěpu provedena kvůli de novo dárcovskému specifickému antigenu). Podstoupil proto léčbu kombinující kortikosteroidy, intravenózní imunoglobuliny a šest sezení s výměnou plazmy. Hladina kreatininu v ledvinách zůstala stabilní na 1,1 mg/dl, stejně jako poměr albuminu ke kreatininu v moči na 32 mg/g. Udržovací imunosupresivní léčba se opírala o kombinaci takrolimu, mofetilmykofenolátu a steroidů. Vzhledem k nedávným symptomům byl proveden ultrazvuk břicha, který zjistil významnou nefromegalii (16 cm), spojenou s normálními pyelocaliceálními dutinami, mnohočetnými periferními cystami, perihepatickým a perisplenickým ascitem. Při fyzikálním vyšetření nebyly žádné známky periferního edému. Štěpová žíla byla také považována za turbulentní. Byla provedena abdominální MRI a nenalezla žádné známky peritoneálního lymfomatózního onemocnění, patologických retroperitoneálních lymfatických uzlin nebo fibrózy. Venografie Ilio-vena cava vyloučila jakoukoli žilní stenózu štěpu. Nakonec MR-urografie a MR-angiografie ledvinového štěpu potvrdily velkou nefromegalii (8.5 - 12.5 - 17 cm, 729 ccs), mnohočetné parafyletické cysty, perikapsulární lymfangiektázie a edematózní infiltraci perirenálního tuku, celek je zodpovědný za kompresi močového měchýře. Retrospektivně v době transplantace ledvinový štěp měřil 11,3 cm, bez cysty. Žádná periferní cysta nebyla popsána v době transplantace ani na jiném ultrazvuku provedeném 2 roky poté. Když byla provedena biopsie štěpu ledviny k diagnostice subklinické akutní humorální rejekce 3 roky po transplantaci, velikost ledviny byla 13,5 cm. Na základě výsledku zobrazení (zejména MR-urografie) byla stanovena diagnóza lymfangiomatózy ledvinového štěpu se specifickým perihilárním vývojem (obr. 1c a 1d) a mofetilmykofenolát byl převeden na mTOR. Přestože byl ascites lépe kontrolován, velikost štěpu se o 6 měsíců později výrazně zvýšila (8.5 - 13.5 - 18 cm, 910 ccs). mTOR byl poté vysazen a mofetilmykofenolát byl znovu zahájen. O tři měsíce později se objem ledvinového štěpu částečně zmenšil (17 cm, 770 ccs), ale znovu se objevil ascites.

DISKUSE

Popisujeme dva případy lymfangiektázie ledvinového štěpu odpovědné za přetrvávající ascites a symptomatickou nefromegalii projevenou atypickou chronickou pánevní bolestí a lokálními mechanickými komplikacemi: inguinoskrotální hydrokéla (pacient 1) a komprese močového měchýře (pacient 2).

Renální lymfangiektázie je extrémně vzácná patologie. Bylo hlášeno pouze 50 případů, téměř výhradně v nativních ledvinách.⁷ Jeho patofyziologie zůstává nejasná. Byla vyslovena hypotéza o defektním spojení mezi ledvinovými lymfatickými cévami a velkými retroperitoneálními lymfatickými cévami. To by vedlo k akumulaci lymfatické tekutiny a vyvolalo by hyper-tlak a ektázii lymfatických cév, což by přispělo k tvorbě intra- a perinefrických sbírek. Anatomicky jsou lymfatické cévy na rozdíl od dřeně zvláště hojné v kortexu.8,9 Vývoj lymfatických cév je řízen prolymfangiogenními faktory (vaskulární endoteliální růstové faktory [VEGF] C a D), které se váží na receptory VEGF3. Pokud je nám známo, pouze jedna předchozí zpráva popsala lymfangiektázii v ledvinovém štěpu.⁷ Mechanická hypotéza nemůže plně vysvětlit patofyziologii onemocnění, protože při transplantaci ledviny se nikdy neprovádí anastomóza lymfatických cév. Vždy je však třeba vyloučit jinou příčinu mechanické lymfatické obstrukce: v případě pacienta², například MR-angiografie byla také provedena vzhledem k původní hypotéze o uzlování žíly. Byla navržena genetická predispozice, ale výsledek párových ledvin není v obou našich případech znám. Nicméně morfologie těchto transplantací ledvin byla v době odběru normální. Konečně se jako nejatraktivnější jeví hypotéza lymfatické nadprodukce a zesílené lymfangiogeneze v důsledku prozánětlivých příhod, jako je akutní rejekce nebo akutní poškození ledvin, tyto situace přesně podporují sekreci VEGFC/VEGFD kortikálními a medulárními tubulárními epiteliálními buňkami.^1,8,9Vzhledem k trvalému pokroku v léčbě rejekce ledvinového štěpu v posledních několika letech to může také vysvětlit, proč byla tato patologická jednotka poprvé popsána u příjemců transplantátu ledviny teprve nedávno.

S ohledem na atypický ascites a nefromegalii nás primárně zajímala diagnóza potransplantační lymfoproliferativní poruchy. Naši dva pacienti byli transplantováni téměř 10 let a oba štěpy poskytli mladí dárci (23 a 28 let). Je zajímavé, že ve dvou případech dříve popsaných Dawidekem et al.⁷dárci byli dětští. Další společnou charakteristikou mezi našimi případy a těmi, které byly dříve popsány, je minulost akutního odmítnutí. Stacionář²aktivní léze spojené s chronickou humorální rejekcí byly v době diagnózy stále přítomny. Jak bylo uvedeno výše, chronický zánětlivý stav mohl podporovat lymforeu. Na rozdíl od renální lymfangiektázie u nativních ledvin, která je často spojena s dysfunkcí ledvin, byla funkce štěpu u těchto pacientů po transplantaci dobře zachována i přes předchozí epizody rejekce.⁷Lze předpokládat, že vysoký VEGFC může hrát ochrannou roli proti renální fibróze.⁸

Tyto dva případy ukazují různé anatomické vzorce prezentace, od kortikálního až po perihilární postižení, a zdůrazňují, jak může být diagnostický přístup obzvláště náročný.3,5,6 Předchozí zobrazovací vyšetření odhalila progresivní zvětšení ledvinového štěpu u obou pacientů a ultrazvuk ledvinového štěpu již měl navrhl diagnózu lymfangiektázie o 3 roky dříve u pacienta 1. U obou pacientů již před výskytem klinických příznaků radiologové popsali přítomnost tenké perirenální hypoechogenní vrstvy nebo periferních cyst, což naznačuje intra- nebo perirenální lymfangiektázii. Renální lymfangiektázie je tak vylučovací diagnózou, která se opírá o kombinované nálezy sekvenčních zobrazovacích vyšetření (ultrazvuk, počítačová tomografie, MRI).6 Ascites se zdá být důležitým diagnostickým kritériem, které sdílejí všechny dosud popsané případy. Je také možné, že v nepřítomnosti ascitu nebude možné diagnózu nikdy stanovit vzhledem k obtížnému diagnostickému přístupu a zobrazovacím abnormalitám, které nejsou v raném stádiu onemocnění snadno rozpoznatelné.

Vzhledem k tomu, že patofyziologie je stále nedostatečně pochopena, v současné době neexistuje účinná léčba a byly použity strategie používané pro léčbu lymfokél.^1,7V sérii případů Dawideka et al.⁷ Navzdory několika invazivním postupům (perkutánní drenáž, marsupializace, sklerotizace ledvinného pouzdra a těsnění) výsledek nakonec vedl k refrakternímu ascitu vedoucímu k transplantační ektomii u obou pacientů. Bylo zmíněno použití lymfangiografie a embolizace, ale tento postup by byl zvláště riskantní a nepřispívající vzhledem k praktické obtížnosti katetrizace lymfatických cév štěpu, které nejsou anastomovány k drenážnímu systému příjemce. Otázka nefrostomie a marsupializace byla také nastolena, ale nebyla zachována vzhledem k jejímu nízkému očekávanému výtěžku: skutečně, na rozdíl od velké klasické lymfocély, je lymfangiektázie ledvin tvořena složitou sítí mnoha malých cystických sbírek vyvinutých kolem nebo dokonce uvnitř renálního parenchymu. Vzhledem k neúspěšným zkušenostem uváděným Dawidekem et al.7 s těmito možnostmi léčby a značnému riziku ztráty štěpu při zachování renální funkce u našich příjemců jsme se po kolegiální diskusi nezvolili pro žádnou invazivní léčbu. Protože mTOR jsou široce používány při transplantaci ledvin a mohly by inhibovat lymfangiogenezi, což může vysvětlovat jejich významnou souvislost se zvýšeným rizikem lymfokély,1,9 navrhli jsme konverzi z mofetilmykofenolátu na everolimus. U obou pacientů jsme pozorovali lepší kontrolu ascitu, ale žádný vliv na zvětšení štěpu, což naznačuje limitující účinek na lymfangiogenezi a/nebo lymfatickou drenáž bez ovlivnění nadprodukce lymfy. Po vysazení mTORi u pacienta²objem štěpu se zmenšil, ale rychle se znovu objevil ascites. Navíc vzhledem k zachované renální funkci a nepřítomnosti periferního edematózního syndromu u obou našich pacientů jsme neordinovali žádnou diuretickou léčbu. Je proto nepravděpodobné, že by kontrola ascitu souvisela s jakoukoli změnou objemu krve. Vzhledem k tomu, že ve studii Dawideka et al. chybí účinek mTORi na průběh lymfangiektázie,⁷ jakýkoli závěr týkající se této možnosti léčby je třeba vyvozovat opatrně. A konečně, při absenci účinné terapie by mohla být transplantační ektomie diskutována podle škodlivého dopadu lymfangiektázie na kvalitu života.

Lymfaniektázie je výjimečnou příčinou nefromegalie a atypického ascitu u příjemců transplantovaných ledvin.⁷Jeho prognóza závisí na lokálních mechanických komplikacích. Tyto dva současné případy a ty dříve hlášené mají několik společných charakteristik: pozdní nástup po transplantaci (5 až 10 let po transplantaci), mladší příjemci a dárci a anamnéza akutní rejekce, ale zachovaná dlouhodobá funkce štěpu. Zobrazování ukazuje velmi heterogenní anatomické prezentace. Výsledek po zavedení a vysazení mTOR přináší nové pohledy na patofyziologii lymfangiektázie. Multidisciplinární diagnostický přístup založený na sekvenčním zobrazování může pomoci vyhnout se chybné diagnóze i četným invazivním a nákladným vyšetřením (tab. 1).

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Konceptualizace: AH, PP, MM, SB, MH, AL. Sběr dat: AH, PP, MM, MH, AL. Kresba rukopisu: AH, AL, PP, MH. Kritická revize: AH, PP, MM, SB, MH, AL. Schválení rukopisu: všichni autoři.

ZVEŘEJNĚNÍ

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.

SOUHLAS PACIENTA

Oba pacienti těchto kazuistik dali souhlas k publikaci.

REFERENCE

1. Ranghino A, Segoloni GP, Lasaponara F, Biancone L. Lymfatické poruchy po transplantaci ledvin: nové poznatky pro starou komplikaci. Clin Kidney J. 2015;8:615–622.

2. Minetti EE. Lymfokéla po transplantaci ledvin, zdravotní komplikace. J Nephrol. 2011;24:707–716.

3. Sarikaya B, Akturk Y, Bekar U, Topaloglu S. Bilaterální renální lymfangiomatóza napodobující hydronefrózu: multidetektorový CT urografický nález. Zobrazování břicha. 2006;31: 732–734.

4. Lucewicz A, Wong G, Lam VWT a kol. Léčba primární symptomatické lymfokély po transplantaci ledviny: systematický přehled. Transplantace. 2011;92:663–673.

5. Wani NA, Kosar T, Gojwari T, Qureshi UA. Kolekce perinefrické tekutiny v důsledku ledvinové lymfangiektázie. Am J Kidney Dis. 2011;57:347–351.

6. Elbanna KY, Almutairi BM, Zidan AT. Bilaterální lymfangiektázie ledvin: radiologické nálezy ultrazvukem, počítačovou tomografií a magnetickou rezonancí. J Clin Imaging Sci. 2015;5:6.

7. Dawidek MT, Aquil S, Alogaili R, et al. Renální lymfangiektázie u transplantované ledviny: kazuistika a přehled literatury. Transplantace. 2020;104:172–175.

8. Tanabe K, Wada J, Sato Y. Cílení angiogeneze a lymfangiogeneze u onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 2020;16: 289–303.

9. Russell PS, Hong J, Windsor JA, Itkin M, Phillips ARJ. Renální lymfatika: anatomie, fyziologie a klinické důsledky. Přední Physiol. 2019;10:251.