Renální funkce u japonských HIV-1-pozitivních pacientů, kteří přešli na tenofovir-alafenamid-fumarát po dlouhodobém tenofovir-disoproxil-fumarát: observační studie z jednoho centra

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Kensuke Abe a kol

Abstraktní

Pozadí:

tenofovirdisoproxilfumarát(TDF) má silný antivirový účinek, aleTDFje známo, že způsobuje renální dysfunkci. Proto zkoumáme prevenci renální dysfunkce nahrazením TDF tenofovir alafenamid fumarátem (TAF), o kterém je známo, že je relativně bezpečný proledviny. Změny renálních funkcí při dlouhodobém užívání TAF však nejsou známy. V této studii jsme hodnotili funkci ledvin u japonských HIV-1-pozitivních pacientů přecházejících na TAF po dlouhodobé léčbě TDF.

Metody:U japonských HIV-1-pozitivních pacientů byla provedena jednocentrická observační studie.TDFbyl převeden na TAF po minimálně 48 týdnech léčby, abychom mohli zhodnotit dlouhodobé užívání TDF. Primárním cílovým parametrem byla odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) po 144 týdnech podávání TAF. Kromě toho jsme předpověděli faktory, které by vedly ke změnám eGFR po dlouhodobém užívání TAF.

Výsledek:Ze 125 HIV-1-pozitivních pacientů, kterým byl v naší nemocnici předepsán TAF během období studie, 70 splnilo kritéria studie. eGFR v době přechodu z TDF na TAF byla 81,4±21,1 ml/min/1,73 m2. eGFR se významně zlepšila po 12 týdnech užíváníTAFale významně poklesla v 96. a 144. týdnu. Faktory významně korelující s poklesem eGFR po 144 týdnech na TAF byly eGFR a hmotnost na začátku TAF.

Závěry:V této studii bylo potvrzeno, že přechod na TAF byl účinný u japonských HIV-1-pozitivních pacientů, kteří užívali TDF po dlouhou dobu a měli sníženou eGFR. Bylo také zjištěno, že stav přechodu závisel na eGFR a hmotnosti v době přechodu. Vzhledem k tomu, že se očekává, že HIV-1-pozitivní pacienti v Japonsku budou nadále užívat TAF po dlouhou dobu, je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin a tělesnou hmotnost.

klíčová slova: tenofoviralafenamidfumarát, tenofovirdisoproxilfumarát, Funkce ledvin, eGFR, HIV

Cistanche tubulosa a Cistanche NZ předchází onemocnění ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

Pozadí Tenofovir-disoproxil-fumarát (TDF), lék proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B, má silný antivirový účinek. Je to jeden z doporučených nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NRTI) v hlavních směrnicích, jako jsou směrnice Světové zdravotnické organizace [1], Department of Health & Human Services [2] a European AIDS Clinical Society [3]. Je však známo, že renální dysfunkce je způsobena užíváním TDF [4]. Zejména japonské HIV-1-infikované pacienty s nízkou tělesnou hmotností je třeba pečlivě sledovat [5]. Renální dysfunkce způsobená TDF byla hlášena jako reverzibilní v závislosti na délce léčby [6].

Kromě toho může být pozorována tubulointersticiální nefropatie, jako je tubulární nekróza, mitochondriální otok, tubulární atrofie a intersticiální fibróza [7]. Mechanismus, kterým se tubulointersticiální nefropatie vyvíjí, spočívá v tom, že tenofovir (TFV), aktivní složka TDF, je vychytáván z krve do tubulárních buněk prostřednictvím transportéru organických aniontů typu 1 v proximálním tubululedvinaa poté protein multidrugové rezistence typu 4 vylučuje TFV močí [8, 9]. Během tohoto procesu se TFV obohacuje intracelulárně, kde způsobuje poškození tubulárních buněk [10].

Tenofovir alafenamid fumarát (TAF), který byl schválen a uveden na trh v roce 2016 v Japonsku, má údajně menší účinek na tubulární buňky než TDF [11]. TAF je vysoce stabilní v plazmě, po translokaci do cílových buněk HIV je metabolizován na TFV a má anti-HIV účinek [12]. Vykazuje silné antivirové účinky v dávkách nižších než desetina dávky TDF [13]. Proto se očekává, že TAF může snížit tubulární poranění a pokles kostní denzity pozorovaný u TDF [11, 14]. Japonské doporučení pro léčbu HIV [15] doporučuje od roku 2017 TAF místo TDF jako jednu z prvních linií léčby NRTI.

Zkoumáme prevenci renální dysfunkce změnou TDF na TAF. Existují zprávy, že přechod z TDF na TAF ovlivňuje tělesnou hmotnost a metabolismus lipidů [16]. V japonštině je zvýšený index tělesné hmotnosti (BMI) spojen se sníženou odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) achronické onemocnění ledvin[17, 18]. Proto i při dlouhodobém podávání TAF musíme dávat velký pozor na některé laboratorní hodnoty. V této studii jsme hodnotili progresi renálních funkcí u japonských HIV-1-pozitivních pacientů 144 týdnů po přechodu z dlouhodobé TDF na TAF. Dále jsme zkoumali stav hmotnosti a metabolismu lipidů u japonských HIV-1-pozitivních pacientů po přechodu z TDF na TAF.

Metody

Design studie a pacienti

Provedli jsme jednocentrovou observační studii japonských HIV-1-pozitivních pacientů pomocí lékařských záznamů v National Hospital Organization Sendai Medical Center v Sendai, regionálním městě v severním Japonsku. V naší nemocnici bylo k prosinci 2019 na antiretrovirové léčbě 170 HIV-1-pozitivních pacientů. V této studii byli subjekty Japonci HIV-1-pozitivní dospělí ve věku 18 let nebo starší jakéhokoli pohlaví, kteří se změnili z TDF 300 mg denně na TAF 25 mg nebo TAF 10 mg (druhé v případě režimu obsahující kobicistat nebo ritonavir) za den v naší nemocnici před březnem 2020. Od doby trvání randomizované, otevřené, non-inferiority studie (studie 934) srovnávající efavirenz (EFV) s emtricitabinem (FTC) plus TDF nebo kombinaci zidovudin/lamivudin , která sloužila jako údaje o schválení pro kombinaci FTC/TDF, byla 48 týdnů, pro hodnocení funkce ledvin po určité době užívání TDF jsme definovali 48 týdnů nebo déle jako dlouhodobou léčbu a zahrnovali pouze pacienty, kteří užívali TDF déle než 48 týdnů [19]. Subjekty pro změnu léku v této studii byli japonští HIV-1-pozitivní pacienti, kteří byli změněni z TDF na TAF na základě laboratorních zjištění, že sérový kreatinin zůstal nad 1,2 mg/dl, což je horní hranice standardní hodnoty v našem nemocnice nebo močový 2-mikroglobulin (U 2MG) byl abnormálně vysoký nad 10,000 ug/l v důsledku podávání TDF a Japonci HIV-1-pozitivní pacienti, kteří neměli zjevnou renální dysfunkci ale lékaři a lékárníci jim vysvětlili, že budou změněni z TDF na TAF, aby se zabránilo zhoršování renálních funkcí pokračujícím používáním TDF. Třetí třída léků, jako jsou nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNR-TI), inhibitory proteázy (PI) a inhibitory přenosu řetězce integrázy (INSTI), byly podávány s TDF, nebyly změněny, aby bylo možné sledovat dopad přechod z TDF na TAF.

V Japonsku byl TDF uveden na trh v dubnu 2004. TAF byl poprvé uveden na trh v Japonsku v červnu 2016 jako součást kombinovaných tablet Genvoya®. Následně byla uvedena na trh v prosinci 2016 jako součást kombinované tablety Descovy® LT, která obsahuje 10 mg nízké dávky TAF pro použití v posilovači antiretrovirové terapii, a jako součást kombinované tablety Descovy® HT, která obsahuje 25 mg vysoké dávky TAF pro použití v antiretrovirové terapii bez boosteru.

Tato studie byla schválena Oddělením klinického výzkumu a Etickým výborem pro lidský výzkum organizace Sendai Medical Center National Hospital Organization a je registrována pod č. 31-93 a C31-86.

Měření

Laboratorní hodnoty byly studovány na začátku užívání TDF a když byli pacienti převedeni na TAF po užívání TDF po dobu delší než 48 týdnů. Po přechodu z TDF na TAF byly navíc provedeny laboratorní testy ve 12., 24. a 48. týdnu. Poté byly testy prováděny každých 48 týdnů až do 144 týdnů.

Laboratorní testy měří virovou nálož HIV{{0}} ribonukleové kyseliny (HIV-1 RNA) a shluk diferenciace 4 plus počet T buněk (CD4), aby se určil stav potlačení infekce HIV . Kromě toho se jako ukazatele funkce ledvin vyšetřují eGFR, protein v moči (UP) a dusík močoviny v krvi (BUN) a jako index renální tubulární poruchy se používá U 2MG. BMI se ve studii používá jako měřítko tělesné hmotnosti, aby se zohlednil malý vzrůst Japonců. Přestože se v naší nemocnici testují triglyceridy (TG), celkový cholesterol, HDL cholesterol a LDL cholesterol jako lipidové parametry jako indikátor metabolismu lipidů, testy související s cholesterolem často nebyly v období podávání TDF prováděny, takže jsme nemohli dostatečně sepište výsledky do tabulky. Proto je TG v této studii přijat jako lipidový parametr. Kromě toho byli pacienti užívající hyperlipidemika, jako jsou fibráty a statiny, považováni za pacienty s abnormálním metabolismem lipidů. BMI byl vypočítán z výšky a zaznamenané tělesné hmotnosti a jeho klasifikace byla založena na Západopacifickém regionu Světové zdravotnické organizace: BMI (kg/m2)=[tělesná hmotnost]× [výška]−2 [2{{ 19}}]. eGFR byla vypočtena pomocí eGFRCG vypočítaného podle Cockcroft-Goultovy rovnice a eGFR doporučeného Japonskou nefrologickou společností. eGFRCG má tendenci být nadhodnocován při hodnocení funkce ledvin u Japonců [21], takže druhý eGFR (ml/min/1,73 m2)=194×[sérový kreatinin]−1,094× [věk]−0,287×[0,739 pokud byla adoptována žena] [22]. Te GFR klasifikace pro klasifikaci stádiachronické onemocnění ledvin(CKD) byla následující: eGFR větší nebo rovno 90.{1}} ml/min/1,73 m2 na začátku TAF bylo definováno jako G1, G2 bylo eGFR větší nebo rovné 60.{8 }} ml/min/1,73 m2 a méně než 90.{13}} ml/min/1,73 m2, G3a byla eGFR větší nebo rovna 45.00 ml/min/1,73 m2 a menší než 60 .00 ml/min/1,73 m2, G3b byl eGFR větší nebo rovný 30.00 ml/min/1,73 m2 a menší než 45.00 ml/min/1,73 m2 , G4 byla eGFR větší nebo rovna 15.{41}} ml/min/1,73 m2 a menší než 30.00 ml/min/1,73 m2 a G5 byla eGFR menší než 15.{52} } ml/min/1,73 m² [23].

Primárním cílovým parametrem byla hodnota eGFR po 144 týdnech s použitím doby přechodu z TDF na TAF jako výchozí hodnoty, aby se vyhodnotil účinek dlouhodobého užívání TAF na renální funkce. Jako sekundární cílový bod byly porovnány hodnoty eGFR ve 12., 24., 48. a 96. týdnu po přechodu na TAF s výchozí hodnotou. Změny hodnot U 2MG, BMI a TG po přechodu na TAF byly také zkontrolovány, stejně jako hodnoty eGFR a porovnány s výchozí hodnotou. Nakonec jsme předpověděli faktory, které ovlivní změnu eGFR po 144 týdnech dlouhodobého užívání TAF. Hodnoty eGFR, U 2MG, tělesná hmotnost a TG na začátku TAF, které souvisí s cílovými body této studie, byly nejprve diskutovány jako faktory, které by ovlivnily změnu eGFR ve 144. týdnu. Další vysvětlující proměnné zahrnovaly věk v době zahájení TAF, pohlaví, délku užívání TDF a třetí třídu léků používaných v kombinaci s TAF. Objektivní proměnná pro posouzení účinku na eGFR po užití TAF byla vypočtena jako rozdíl hodnot eGFR od začátku užívání TAF do 144 týdnů, což bylo definováno jako pokles o více než 10 ml/min/1,73 m² [5].

Statistická analýza

Pro eGFR, BMI a TG byla výchozí hodnota nastavena na začátku užívání TAF a statistická analýza byla provedena pomocí párového t-testu pro průměrné hodnoty v každém období studie. Pro U 2MG byl statisticky analyzován medián každého studijního období pomocí Wilcoxonova testu se znaménkem se znaménkem se začátkem TAF jako výchozí. Pro každou skupinu eGFR a U 2MG po klasifikaci GFR byla eGFR analyzována párovým t-testem a U 2MG Wilcoxonovým znaménkovým testem pro každé studijní období s použitím začátku TAF jako výchozí hodnoty. Pro U 2MG po klasifikaci GFR byly střední hodnoty v době přechodu na TAF také statisticky analyzovány Wilcoxonovým rank-sum testem pro každou skupinu. Medián trvání TDF v každé skupině po klasifikaci GFR byl statisticky analyzován Wilcoxonovým rank-sum testem. Pro identifikaci faktorů ovlivňujících eGFR byla provedena vícenásobná logistická regresní analýza. Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí JMP®, verze 14.2 (SAS Institute, Cary, Severní Karolína, USA).

Výsledek

Studijní populace

Ze 125 HIV-1-pozitivních pacientů, kterým byl v naší nemocnici předepsán TAF během období studie, která trvala do 31. března 2020, 70 pacientů splnilo kritéria pro zařazení a tvořili pacienty studie. První skupinou vyloučených subjektů bylo 5 pacientů, kteří užívali TDF méně než 48 týdnů před TAF, 13 pacientů, kteří přešli z abakaviru, nejaponské osoby, a 18 pacientů, kteří užívali TAF, aniž by užívali TDF. Tus, studie začala s 88 pacienty, ale 11 pacientů bylo v průběhu studie převezeno do jiných nemocnic a 5 pacientů přerušilo své návštěvy. Kromě toho 2 pacienti nedostali TAF po celých 144 týdnů.

Charakteristiky 70 pacientů ve studii jsou uvedeny v tabulce 1. Medián věku v době převodu z TDF na TAF byl 44 (interkvartilní rozmezí=37–49) let, 92,9 procent pacienti jsou muži. Mnoho z nich mělo dobrou virovou kontrolu se středním počtem CD4 480 (interkvartilní rozsah=332–627) buněk/μl. Procento pacientů užívajících některé léky třetí skupiny je uvedeno v tabulce 1. Medián trvání léčby TDF byl 274 (interkvartilní rozmezí=128– 454) týdnů. Medián sérového kreatininu v době přechodu z TDF na TAF byl 0,84 (interkvartilní rozmezí=0,72–0,97) mg/dl a medián eGFR byl 80,89 ml/min/1,73 m2 (interkvartilní rozmezí{{{{101} 27}},12– 92,02) ml/min/1,73 m2. Střední hladina U 2MG byla 267 (interkvartilní rozmezí=114–869) ug/l, ale jeden pacient měl abnormálně vysokou hladinu až 87 400 ug/l. Čtyři pacienti (5,7 procenta) byli převedeni na TAF poté, co lékař na základě jejich hladin sérového kreatininu a U 2MG určil, že mají tubulární poškození související s TDF. Všichni byli muži. Ostatní pacienti byli profylakticky převedeni z TDF na TAF, aby se předešlo budoucímu poškození ledvin. Medián tělesné hmotnosti byl 70,1 (interkvartilní rozmezí=60,8–75,9) kg, medián TG byl 145 (interkvartilní rozmezí=91–230) mg/dl a pacienti užívající léky na hypertenzi, diabetes mellitus a metabolické poruchy lipidů jsou uvedeny v tabulce 1.

Změna funkce ledvin

Průměrná eGFR± standardní chyba byla 104,42±24,60 ml/min/1,73 m2 v době zahájení antiretrovirové terapie, jak je znázorněno na obr. 1A. V době změny z TDF na TAF po více než 48 týdnech léčby TDF byla průměrná eGFR± standardní chyba 81,42±21,10 ml/min/1,73 m2. Obrázek 1A ukazuje významný pokles eGFR z TDF0 na TAF0 (průměrný diferencemin/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=24,07 ml/=19,45–28,68, p<0.0001), which="" was="" signifcantly="" improved="" with="" taf12="" (mean="" diference="2.49" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="0.38–4.60," p="0.011)." taf96="" (mean="" diference="−2.92" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−6.07–0.23," p="0.034)" and="" taf144="" (mean="" difference="−5.79" ml/min/1.73="" m2,="" 95%="" confdence="" interval="−8.88" to="" −2.70,="" p="0.0002)" showed="" a="" signifcant="" decrease="" compared="" to="" taf0.="" te="" sample="" size="" for="" taf0="" is="" 70,="" while="" tdf0="" is="" 56,="" taf12="" is="" 56,="" taf24="" is="" 64,="" taf48="" is="" 70,="" taf96="" is="" 70,="" and="" taf144="" is="">

Trendy eGFR ve 3 skupinách na základě klasifikace GFR jsou znázorněny na obr. 1B. Mimochodem, v této studii nebyli žádní pacienti G4 nebo G5. Podle analýzy Wilcoxonovým rank-sum testem nebyl žádný rozdíl mezi průměrnou dobou trvání TDF ± standardní chyba skupiny G1 (300 ±34 týdnů), skupiny G2 (287 ± 32 týdnů) a skupiny G3a a G3b (311±60 týdnů), G1 vs. G2 je průměrný rozdíl=7,74 týdnů, 95procentní interval spolehlivosti=−31.00–176.{101} {35}}, p=0.11, G1 vs. G3a a G3b je průměrný rozdíl=1,53 týdnů, 95procentní interval spolehlivosti=-185.00 –183.00, p=0,65 a G2 vs. G3a a G3b je průměrný rozdíl=−4,79 týdnů, 95procentní interval spolehlivosti=−183.{{{{101} 51}}–81,00, p=0,36.

Te eGFR ve skupině G1 kontinuálně klesalo po přechodu z TDF na TAF. Zejména 24 týdnů po přechodu na TAF se eGFR významně snížila (průměrný diferencemin/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti==−−7.07 ml/12,18 až -1,97, p{ {13}}.0{{1{{130}}0}}48). Dále se ve skupině G2 eGFR významně zvýšilo 12 týdnů po přechodu z TDF na TAF (průměrný rozdíl=2,75 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=0,39–5,12, p=0.{147}}12). Poté zůstal eGFR stabilní, bez významného rozdílu, až do 96 týdnů (průměrný rozdíl{{30}},33 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=−2,11– 2,78, p=0,39), ale po 144 týdnech se eGFR výrazně snížila (průměrný rozdíl=−3,52 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=−6,2{ {163}} až -0,85, p=0.0056). Konečně ve skupinách G3a a G3b byla eGFR významně vyšší 12 týdnů po přechodu z TDF na TAF ve srovnání s TAF0 (průměrný rozdíl=5,23 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti{{68 „ 0,29–11,1, p=0,0098) a 48 týdnů (průměrný rozdíl=6,06 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=1,87–10,26, p{ {98}}.0048) ve srovnání s TAF0. Žádný významný rozdíl se však nevyskytl při 96 (průměrný rozdíl{102}},92 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti{108}}-2,64–8,48, p{113}},13) a 144 týdnů (průměrný rozdíl=2,16 ml/min/1,73 m2, 95procentní interval spolehlivosti=-2,21–6,52, p=0,15). Ve skupině G1 je počet vzorků pro TAF0 19, zatímco TDF0 je 12, TAF12 je 14, TAF24 je 18, TAF48 je 19, TAF96 je 19 a TAF144 je 19. Ve skupině G2 je počet vzorků pro TAF0 je 41, zatímco TDF0 je 35, TAF12 je 33, TAF24 je 37, TAF48 je 41, TAF96 je 41 a TAF144 je 40. Ve skupinách G3a a G3b je počet vzorků pro TAF0 10, zatímco TDF0 je 9 , TAF12 je 9, TAF24 je 9, TAF48 je 10, TAF96 je 10 a TAF144 je 10.

Jak je znázorněno na obr. 2A, U 2MG se významně snížilo při TAF12 (průměrný rozdíl=−2600,8 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=−679 0.4–1588.8, p=0.0092) ve srovnání s TAF0 a nadále významně klesal až do TAF144 (průměrný rozdíl{{16 }}−2452,7 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti{{20}}−5641,6–736,2, p=0.{{80}}011 ). Trendy U MG ve 3 skupinách na základě klasifikace GFR jsou znázorněny na obr. 2B. Stejně jako na obr. 1B byly skupiny G1, G2, G3a a G3b. Te U MG skupin G3a a G3b v době přechodu z TDF na TAF byla významně vyšší než u skupin G1 a G2. G1 vs. G2 je střední rozdíl {{40}},53 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=-89,0–279,0, p=0,57, G1 vs. G3a a G3b je střední rozdíl=7.91 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=99.0–9792.0, p=0.010 a G2 vs. G3a a G3b je střední rozdíl{{ 65}},46 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=61,0–9108,0, p=0,021. Po přechodu z TDF na TAF se U MG ve skupinách G3a a G3b významně snížily na TAF12 (průměrný rozdíl=−16 514,0 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=−52 967,0–19 938,3, p{{ 89}},016) a významný pokles poté pokračoval až do TAF144 (průměrný rozdíl=-15 441,0 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=-45 004,0–14 121,2, p=0). 0078). Ve skupinách, G1 a G2, U MG, která byla původně nízká v době přechodu z TDF na TAF, dále významně poklesla na TAF48 (průměrný rozdíl G1=-121,5 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti{{ 114}}−261,8–18,7, p=0,021 a střední rozdíl G2=−{123}},8 ug/L, 95procentní interval spolehlivosti=−1980,2–258,6 , p{131}}.0038).

Změny BMI a TG

Změny BMI jsou znázorněny na obr. 3A. Průměrný BMI se významně zvýšil z 22,2±0,4 kg/m2 na 23,8±0,4 kg/m2 z TDF0 na TAF0 (průměrný rozdíl{ {13}}−1,48 kg/m2, 95procentní interval spolehlivosti=−2,16 až −0,78, p<0.0001). bmi="" continued="" to="" increase="" after="" the="" start="" of="" taf="" treatment="" and="" increased="" even="" more="" signifcantly="" to="" 24.5±0.4="" kg/m2="" at="" taf48="" (mean="" diference="0.55" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.25–0.84," p="0.0003)." tere="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" bmi="" at="" taf="" 96="" (mean="" diference="0.82" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.39–1.25," p="0.0002)" and="" taf="" 144="" (mean="" diference="0.90" kg/m2="" ,="" 95%="" confdence="" interval="0.50–" 1.30,=""><0.0001), but="" the="" mean="" bmi="" at="" taf="" 144="" was="" 24.8±0.4="" kg/m2="" ,="" which="" was="" within="" the="" normal="" range="" for="" japanese="" individuals="" [20].="" changes="" in="" tg="" are="" shown="" in="" fig.="" 3b.="" during="" the="" period="" of="" taking="" tdf,="" the="" mean="" tg="" decreased="" from="" 190±17="" mg/dl="" to="" 170±13="" mg/="" dl="" after="" the="" start="" of="" tdf="" and="" up="" to="" taf0="" (mean="" diference="6.0" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−34.3–46.3," p="0.62)." however,="" at="" week="" 48="" after="" the="" switch="" from="" tdf="" to="" taf,="" there="" was="" a="" signifcant="" increase="" in="" tg="" to="" 220±25="" mg/dl="" (mean="" diference="49.9" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="7.2–92.7," p="0.011)," whereas="" at="" taf96="" (mean="" diference="25.3" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−8.0–58.7," p="0.067)" and="" taf144="" (mean="" difference="10.8" μg/l,="" 95%="" confdence="" interval="−21.0–42.6," p="0.25)," tg="" values="" decreased="" to="" the="" extent="" that="" they="" were="" not="" signifcantly="" diferent="" from="" those="" at="">

Faktory související se změnami eGFR z TAF0 na TAF144

Tabulka 2 ukazuje předpokládané výsledky faktorů, které ovlivňují změnu eGFR až 144 týdnů po přechodu z TDF na TAF. 144 týdnů po přechodu z užívání TDF na TAF byly faktory, které vykázaly významný pokles rozdílu eGFR z TAF0 na TAF144 o 10 ml/min/1,73 m2 nebo více, eGFR (odds ratio{{9 }},15, 95procentní interval spolehlivosti=1,06–1,25, p<0.0001) and="" weight="" (odds="" ratio="1.14," 95%="" confidence="" interval="1.02–1.27," p="0.007)" at="" the="" start="" of="">

Diskuse

U japonských HIV{{0}}pozitivních pacientů se po dlouhé době po přechodu z TDF na TAF významně zlepšila U 2MG, ale eGFR vykázala významný pokles ve 144. týdnu. BMI se mírně zvýšil v normálním rozmezí. TG dosáhl nejvyšší hodnoty ve 48. týdnu, ale nevykazoval významný rozdíl od hodnoty TDF0 nebo TAF0 ve 144. týdnu.

Ačkoli pacienti v této studii přešli na TAF od začátku TDF, souhrnná analýza 26 studií od Gupty et al. porovnávali hodnocení renálních funkcí mezi režimy založenými na TAF a založeném na TDF u virově suprimovaných pacientů infikovaných HIV při zahájení neléčené antiretrovirové terapie a při změně režimu. Výsledky ukázaly na menší pokles mediánu clearance kreatininu ve skupině TAF ve srovnání se skupinou TDF (rozdíl v nejmenších čtvercích znamená 6.0 ml/min, p Menší nebo rovno 0. 001 pro týden 96) [24]

Aby byl trend eGFR podrobně potvrzen, byli pacienti v této studii rozděleni do tří skupin podle hodnot eGFR v době přechodu na TAF podle publikované klasifikace eGFR. Ve skupině G1 s vysokým eGFR eGFR pokračoval v poklesu po přechodu z TDF na TAF a významně se snížil do 24 týdnů. Ve skupině G2 se střední eGFR došlo k dočasnému zotavení eGFR. Ve skupinách G3a a G3b s nízkou eGFR se eGFR začala významně zvyšovat 12 týdnů po přechodu na TAF a po 144 týdnech nedošlo k žádnému významnému poklesu od výchozí hodnoty. V prospektivní kohortové studii od Serial et al. byla eGFR do 18 měsíců po přechodu z TDF na TAF spojena s poklesem eGFR o -1,7 ml/min (95procentní interval spolehlivosti=-2,7 až −{ {14}}.8) u pacientů s výchozí hodnotou eGFR 90 ml/min nebo vyšší a bylo spojeno se zvýšením o 1,5 ml/min (95procentní interval spolehlivosti=0.5–2,5) u pacientů s výchozí eGFR 60 až 89 ml/min a 4,1 ml/min (95procentní interval spolehlivosti=1.6–6,6) u pacientů s eGFR nižším než 60 ml/min [25]. Kromě toho Yoshino a kol. referovali o uzdravení 3 skupin japonských HIV-pozitivních pacientů, kteří měli sníženou eGFR v důsledku užívání TDF a vysadili TDF. Mezi nimi byla střední hodnota eGFR v době přechodu vyšší ve skupině, která vykazovala zhoršení eGFR i po vysazení TDF, než ve skupině zotavení a skupině s mírným zotavením [6]. Tato zjištění jsou v souladu s naší současnou zprávou o pokroku.

Je známo, že TDF způsobuje tubulární poškození a U 2MG se doporučuje jako testovací marker tubulárního poškození [26]. V naší studii, jak je ukázáno na obr. 2A, došlo k významnému poklesu 12 týdnů po přechodu z TDF na TAF a pokles pokračoval poté, což naznačuje, že tubulární poškození se zlepšilo. Kromě toho jsme zkoumali průběh U 2MG podle třídy GFR, jak je znázorněno na obr. 2B. Zjistili jsme, že U 2MG bylo vyšší pouze ve skupinách G3a a G3b, ve kterých bylo významně vyšší než ve skupinách G1 a G2. Ačkoli pokles eGFR pomocí TDF souvisí s tubulárním poškozením, navrhujeme, že změna na TAF zlepší tubulární poškození, ale nepovede k rychlému zotavení eGFR, ale jistého zotavení lze dosáhnout.

60 ml/min/1,73 m2). Nicméně ve skupině s eGFR 60 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší byla eGFR významně snížena pokračováním v užívání TAF po dlouhou dobu, ačkoli rozsah poklesu nebyl z údajů v tomto studie. Myslíme si, že bude důležité potvrdit situaci ve 192 týdnech a 240 týdnech v budoucnu.

V posledních letech se objevilo mnoho zpráv o nárůstu hmotnosti a abnormálním metabolismu lipidů spojených s užíváním TAF [27–29]. Ve zprávě Kuo et al. u tchajwanských HIV pozitivních jedinců bylo pozorováno další asijské etnikum, významný přírůstek hmotnosti a zvýšení TG po 48 týdnech přechodu z antiretrovirové terapie založené na neintegrázových inhibitorech na společně formulovaný elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [30 ]. Proto jsme v této studii zafixovali léky třetí třídy a potvrdili změny v BMI a TG po přechodu z TDF na TAF. BMI vykazovalo významné zvýšení 12 týdnů po přechodu z TDF na TAF, ale bylo v normálním rozmezí pro Japonce. TG byla nejvyšší při TAF48, ale poté klesala a významně se nelišila od výchozí hodnoty při TAF96 nebo TAF144. Domníváme se, že důvodem těchto zjištění je skutečnost, že pacientům byly poskytnuty informace o přírůstku hmotnosti a abnormalitách metabolismu lipidů způsobených několika léky proti HIV a během návštěv pacientů byly zavedeny pokyny ohledně diety. Proto se domníváme, že je možné zabránit nárůstu hmotnosti a abnormalitám v metabolismu lipidů vhodnou dietou, i když pacient užívá TAF, ale to je obtížné sledovat a kontrolovat v reálném světě.

Abychom předpověděli faktory spojené se změnou eGFR po podání TAF, provedli jsme logistickou regresní analýzu pomocí proměnných uvedených v tabulce 2, se snížením rozdílu eGFR o 10 ml/min/1,73 m2 nebo více oproti TAF0. na TAF144 jako cílovou proměnnou. Turner a kol. uvedli, že faktorem spojeným se změnou eGFR z období před přechodem do režimu po přechodu z TDF na TAF byl eGFR před přechodem [31]. V našem dlouhodobém sledování po přechodu z TDF na TAF však eGFR (str<0.0001) and="" body="" weight="" (p="0.01)" at="" the="" start="" of="" taf="" were="" significantly="" associated="" with="" the="" objective="" variable.="" kawamoto="" et="" al.="" [17]="" and="" nomura="" et="" al.="" [18]="" reported="" that="" an="" increase="" in="" bmi="" was="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" egfr="" in="" japanese="" patients="" with="" ckd.="" although="" the="" subjects="" in="" this="" study="" were="" japanese="" hiv-1-positive="" individuals="" without="" ckd,="" the="" association="" of="" body="" weight="" as="" a="" predictor="" of="" a="" decrease="" of="" more="" than="" 10="" ml/min/1.73="" m2="" in="" the="" difference="" in="" egfr="" from="" taf0="" to="" taf144="" is="" consistent="" with="" the="" results="" of="" previous="" studies.="" we="" address="" the="" possibility="" that="" increased="" body="" weight="" due="" to="" the="" use="" of="" taf="" may="" result="" in="" a="" decrease="" in="">

Tato studie byla provedena na jediné instituci s malým vzorkem pouze japonských subjektů, což jsou hlavní omezení studie. Tento design studie je však výsledkem přísných předpisů a eliminace chybějících položek průzkumu. Jako první představujeme skutečné hodnoty eGFR japonských HIV-1-pozitivních pacientů, kteří užívali TDF déle než 48 týdnů a poté pokračovali v užívání TAF po dobu 144 týdnů. Také jsme podrobně popsali průběh trendů eGFR do 144 týdnů po přechodu z TDF na TAF a předpověděli faktory ovlivňující rozdíl od výchozí hodnoty po 144 týdnech užívání TAF. Tato studie také poskytuje nové podrobnosti o dalších renálních funkcích, jako je stav tubulárního poškození, jak je indikováno U 2MG, po přechodu z výchozího stavu na 144 týdnů užívání TAF. Kromě toho, protože existuje jen málo zpráv o BMI a TG po dlouhodobém užívání TAF u japonských jedinců, byly tyto faktory také zkoumány.

Přepínání zTDFk TAF ukazuje zlepšení u HIV-1-pozitivních pacientů s poruchou funkce ledvin, ale pro dlouhodobé používání TAF je nezbytné neustálé sledování funkce ledvin ze všech aspektů.

Závěry

V této studii bylo potvrzeno, že přechod na TAF byl účinný u japonských HIV-1-pozitivních pacientů, kteří užívali TDF po dlouhou dobu a měli sníženou eGFR. Bylo také zjištěno, že stav přechodu závisel na eGFR v době přepnutí. Vzhledem k tomu, že se očekává, že HIV-1-pozitivní pacienti v Japonsku budou nadále užívat TAF po dlouhou dobu, je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin a tělesnou hmotnost.

Poděkování

Rádi bychom vyjádřili svou vděčnost zesnulému Dr. Isao Sato a jeho zaměstnancům, kteří založili oddělení vnitřního lékařství č. 5 v Sendai Medical Center; zaměstnanci lékárenského oddělení v Sendai Medical Center; a zaměstnancům naší laboratoře na Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Tohoku University, zejména Dr. Emiko Sato a Akiyo Sekimoto, za jejich podporu při provádění této studie.

Reference

1. Světová zdravotnická organizace. Prozatímní směrnice o HIV/AIDS. 2018. Revidováno v říjnu 2021.

2. Ministerstvo zdravotnictví USA a sociálních služeb. Pokyny pro použití antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících s HIV. 2021. Revidováno v říjnu 2021.

3. Evropská klinická společnost AIDS. Verze pokynů 11.0. 2021.

4. Casado JL, del Rey JM, Bañón S, a kol. Změny ve funkci ledvin a v četnosti tubulární dysfunkce po vysazení tenofoviru nebo jeho pokračování u pacientů infikovaných HIV. JADIS. 2016;72:416–22.

5. Nishijima T, Kawasaki Y, Tanaka N, et al. Dlouhodobá expozice tenofoviru nepřetržitě snižuje funkci ledvin u HIV-1-infikovaných pacientů s nízkou tělesnou hmotností: výsledky 10letého sledování. AIDS. 2014;28:1903–10.

6. Yoshino M, Yagura H, Kushida H a kol. Posouzení obnovení funkce ledvin po vysazení tenofovir-disoproxyl-fumarátu. J Infect Chemother. 2011;18:169–74.

7. Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, et al. Nefrotoxicita tenofoviru: akutní tubulární nekróza s výraznými klinickými, patologickými a mitochondriálními abnormalitami. Kidney Int. 2010;78:1171–7.

8. Ray AS, Cihlář T, Robinson KL a kol. Mechanismus aktivního renálního tubulárního efluxu tenofoviru. Antimikrobiální látky Chemother. 2006;50:3297–304.

9. Kohler JJ, Hosseini SH, Green E, et al. Renální proximální tubulární toxicita tenofoviru je regulována transportéry OAT1 a MRP4. Lab Invest. 2011;91:852–8. 10. Hall AM, Hendry BM, Nitsch D, et al. Ledvinová toxicita spojená s tenofovirem u pacientů infikovaných HIV: přehled důkazů. Am J Kidney Dis. 2011;57:773–80.