Vztah mezi aktivitou xanthin oxidoreduktázy a nefropatií vyvolanou kyselinou aristolochovou

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ČÁST Ⅱ: Aktivita tkáňové xanthinoxidoreduktázy na myším modelu nefropatie způsobené kyselinou aristolochovou

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka a kol.

Xanthin oxidoreduktáza(XOR) je kritickým enzymem v metabolismu purinů a produkci kyseliny močové a uvádí se, že jeho hladiny se zvyšují během stresu, což podporuje poškození orgánů. Zde jsme zkoumali aktivitu XOR(Xanthin oxidoreduktáza)v modelu myšikyselina aristolochová (AA) indukovaná nefropatie, typ nefrotoxického chronického onemocnění ledvin (CKD). Trvalý pokles funkce ledvin byl pozorován u myší až 4 týdny po 4 týdnech AA(kyselina aristolochová)(2,5 mg kg') podání. Renální histologie odhalila nárůst tubulární intersticiální fibrózy v průběhu času. I když AA(kyselina aristolochová)administrace nezměnila XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita v plazmě, srdci, játrech nebo svalech, XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla trvale zvýšena v renální tkáni. Naše výsledky naznačují, že tkáňově specifické zvýšení XOR(Xanthin oxidoreduktáza) aktivita se podílí na progresi tubulointersticiálních poruch, konkrétně fibrózy.

Extrakt z cistanche účinně léčí onemocnění ledvin

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ

Diskuse

Výsledky této studie ukázaly, že renální XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla zvýšena, současně s rozvojem renální dysfunkce a fibrózy u AA(kyselina aristolochová)model myši s nefropatií. Zajímavé je renální XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla udržitelně zvýšena i po AA(kyselina aristolochová)injekci, která se může podílet na vzniku dlouhodobé renální fibrózy u AA(kyselina aristolochová)nefropatie. AA(kyselina aristolochová)je inkorporován do tubulárních epiteliálních buněk prostřednictvím kanálu transportéru organických aniontů 1 (OAT1) exprimovaného na renální tubulární bazální membráně [28,29]. Po AA(kyselina aristolochová)podání se zvyšuje hladina buněčného cyklinu B1, což odráží zastavení buněčného cyklu tubulárních epiteliálních buněk před mitózou a apoptóza se vyskytuje intermitentně [30]. Tento mechanismus je důvodem, proč toto AA(kyselina aristolochová)model nefropatie je specifický pro ledviny a je užitečný pro zkoumání mechanismu renální fibrózy. Netestovali jsme myši mladší než 12 týdnů; nicméně tyto myši by pravděpodobně vykazovaly podobné vzorce apoptózy renálních tubulárních epiteliálních buněk a poklesu bazální membrány. Není však známo, zda je přeměna epiteliálních buněk aktivována rychleji u mladších myší. Apoptóza tubulárních epiteliálních buněk má za následek zástavu buněčného cyklu peritubulární kapilární (PTC) sítě, což způsobí, že celý nefron se stane hypoxickým, a tím spustí expresi HIF-1. Kanál OAT1 se vyskytuje hlavně na tubulární epiteliální bazální membráně ledviny, ale v malých množstvích je také přítomen v jaterních buňkách [28]. Naše výsledky ukázaly, že po AA(kyselina aristolochová)administrativa, XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivace se vyskytla hlavně v ledvinách a nebyla pozorována v jiných tkáních. Sun et al.[31]vyhodnotili hustotu PTC a také expresi HIF-1a a vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) u samic potkanů, kterým byla podávána dietní AA(kyselina aristolochová)dvakrát denně po dobu osmi týdnů. Prokázali sníženou hustotu PTC v průběhu času, zvýšení HIF{0}}a a VEGF a žádné zlepšení exprese VEGF.Sun et al. dospěl k závěru, že AA(kyselina aristolochová) zprostředkovaný pokles v síti PTC měl za následek vyšší úrovně exprese HIF{0}}.

V této studii AA(kyselina aristolochová)podání významně způsobilo úbytek tělesné hmotnosti a také pokles renálních funkcí. Nižší index tělesné hmotnosti je spojen s vyšší mortalitou u pacientů s CKD. Je známo, že uremická kachexie je příčinou úbytku hmotnosti u CKD a je spojena s acidózou a zánětem. Kromě toho mají pacienti s CKD často sarkopenii, která souvisí se zvýšeným rizikem mortality a kardiovaskulárních komplikací. Ačkoli jsme v této studii nezkoumali příjem potravy myší a profily kosterního svalstva, AA(kyselina aristolochová) indukovaný úbytek hmotnosti mohl být způsoben kachexií a sarkopenií. Kachexie způsobená urémií byla navržena pro snížení příjmu potravy a tělesné hmotnosti. Na druhé straně zvýšení adipogeneze a lipogeneze, ke kterému došlo současně se zvýšením XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita související s progresí exprese genů C/EBP nebo PPARy a SREBF1 naznačovala, že tato reakce je ochranným mechanismem proti úbytku hmotnosti.

Také jsme pozorovali, že AA(kyselina aristolochová)podávání trvale zvyšovalo hladiny exprese HIF-1, pravděpodobně v důsledku rozpadu tkáně. Souhrnně tyto výsledky naznačují hypoxii nefronů a zvýšení XOR(Xanthin oxidoreduktáza)se může shodovat. Trvale zvýšené hladiny exprese XOR(Xanthin oxidoreduktáza)v renální tkáni byly způsobeny AA(kyselina aristolochová) indukovaná apoptóza tubulárního epitelu. Tkáňová hypoxie vedla k rozpadu ATP, čímž došlo k aktivaci XOR(Xanthin oxidoreduktáza). Zvýšený XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla pozorována nejen spolu s rozpadem ATP, ale během poškození tkáně způsobené produkcí ROS. Je nutné další vyšetřování, aby se zjistilo, zda XOR(Xanthin oxidoreduktáza)vyvolalo poškození tkáně produkcí oxidačního stresu. XOR(Xanthin oxidoreduktáza)je rychlost omezující enzym v metabolismu purinů. Produkuje kyselinu močovou a ROS, z nichž poslední generuje oxidační stres.

Produkcí ROS jsou v makrofázích stimulovány prozánětlivé cytokiny v pyrinové doméně rodiny NLR obsahující 3 (NLRP3) inflammasom/IL-1 dráhu [32]. Mezitím je také aktivována dráha NRLP3/IL-1 urát sodný, který zhoršuje poškození ledvin prostřednictvím ukládání krystalů kyseliny močové do tkáně [32-34]. Yisireyili et al.[35]uvedli, že u stresem zatížených myší C57BL/6 XOR(Xanthin oxidoreduktáza), MCP{0}} a hladiny exprese TNF byly zvýšeny ve viscerální tukové tkáni se zvýšením tkáňového F4/80 a barvení CD68, což bylo možné zvrátit febuxostatem. Page et al.[36] vyhodnotil XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita indukovaná zánětlivými cytokiny v epiteliálních buňkách lidské mléčné žlázy. XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla hlavně zvýšena po léčbě IFN-y, ale žádná reakce nebyla pozorována u IL-6. Předpokládá se, že fibróza postupuje prostřednictvím zvýšené stimulace dráhy TGF-transglutaminázou typu 2 (TG2), která podporuje expresi kolagenu I-IV v zesilovači lehkého řetězce nukleárního faktoru kappa aktivovaných B buněk (NF-kB)[{{7} }]. Při studiu AA(kyselina aristolochová)nefropatie u myší s pozadím C57BL/6, Scarpellini et al. [41 uvedl, že syndekan-4, který podporuje fibrózu, externalizuje TG2 na buněčnou membránu. To má za následek tvorbu komplexu s TGF- a vede k progresi fibrózy ledvin. Tento efekt je výrazně zeslaben u syndekanových-4 knockout myší. Bylo popsáno, že inhibitor proteazomu bortezomib inhibuje fibrózu prostřednictvím inhibice TGF- [30]. TGF- hraje důležitou roli v transformaci fibroblastů u AA(kyselina aristolochová)nefropatie prostřednictvím fibrotického mechanismu [4]]. V našem AA(kyselina aristolochová)studie,TGF- a XOR(Xanthin oxidoreduktáza)byly exprimovány simultánně, ale tento fibrotický mechanismus byl s největší pravděpodobností indukován prostřednictvím exprese TGF prostřednictvím aktivovaného XOR(Xanthin oxidoreduktáza). Exprese genů TGF- a Col I byla podporována v reakci na léčbu AA(kyselina aristolochová), který naznačoval fibrotický mechanismus účinku. Kromě toho se současně s XOR zvýšila exprese HIF-la, složky hypoxií indukovatelného faktoru(Xanthin oxidoreduktáza)aktivace ve fibrotické dráze, což následně zvýšilo oxidační stres ve tkáních.

Zjištění tohoto experimentu naznačují, že k produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) po aktivaci NADPH oxidázy došlo současně s XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivace v reakci na tkáňovou nekrózu způsobenou tkáňovou hypoxií, následovanou progresí do fibrotické dráhy. Kromě toho mikroskopická pozorování ukázala, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita a fibrotická oblast významně korelovaly (obr. 6C), což naznačuje, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)mohlo způsobit částečné poškození tssue. Je však potřeba další vyšetření.

Bylo zdůrazněno, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)může regulovat adipogenezi a mezenchymální transformaci v epitelu renálních tubulů [42]. Nebylo však objasněno, zda XOR(Xanthin oxidoreduktáza)gen negativně reguluje ukládání tukových kapének a mezenchymální transformaci, nebo jsou výsledkem ukládání xanthinu v ledvinovém tkáni při XOR(Xanthin oxidoreduktáza)je vyčerpán. Mechanismus sérových lipidů jsme nezkoumali, ale naše studie ukázala, že primárními změnami v renální tkáni byly apoptóza, pokles tubulárních epiteliálních buněk a fibróza. Ukládání lipidových kapiček nebylo indikováno. V tomto AA(kyselina aristolochová)adipogeneze a lipogeneze se zvýšily současně s XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita, na rozdíl od XOR(Xanthin oxidoreduktáza)Modelka. Tento výsledek naznačuje, že adipogeneze a lipogeneze, ke kterým dochází u progrese genů C/EBP nebo PPARy a SREBF1, byla výsledkem kachexie nebo zánětu způsobeného ROS, a nikoli práce XOR(Xanthin oxidoreduktáza)přímo.

Chen a kol.[43] oznámil, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita byla oslabena v C/EBP tichých buňkách; proto gen C/EBP leží před XOR(Xanthin oxidoreduktáza)gen. Navíc v modelu ob/ob myši XOR(Xanthin oxidoreduktáza)bylo pozorováno, že deplece genu inhibuje adipogenezi; na základě toho, XOR(Xanthin oxidoreduktáza)bylo považováno za ležící proti proudu od PPAR? gen. XOR(Xanthin oxidoreduktáza)se navrhuje jako terapeutický cíl metabolického syndromu s hyperurikémií. V našem AA(kyselina aristolochová)exprese genů PPARy, C/EBP a SREBFl byla zvýšena současně s XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita. Tento výsledek naznačoval, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivovaná adipogeneze nebo lipogeneze, nebo naopak ta kachexie nebo oxidační stres způsobený AA(kyselina aristolochová)vedly k aktivaci adipogenetických nebo lipogenetických genů jako ochranného mechanismu; v tomto bodě je zapotřebí další výzkum. Podávání AA(kyselina aristolochová)způsobil apoptózu a hypoxii nefronů se zvýšenou expresí HIF{0}} a indukoval progresi do fibrotické dráhy prostřednictvím TGF- a Col 1. XOR(Xanthin oxidoreduktáza)byl indukován hlavně hypoxií s oxidačním stresem, dále se předpokládá, že produkuje ROS prostřednictvím zvýšených hladin NADPH oxidázy, což naznačuje, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)se podílel na fibrotickém mechanismu. Další výzkum tohoto mechanismu je nutný k objasnění, zda adipogeneze a lipogeneze byly indukovány XOR(Xanthin oxidoreduktáza)nebo zvýšené v důsledku poškození tkáně. Hlavním omezením této studie je malá velikost skupin. Pozorovali jsme však jasné rozdíly ve zkoumaných markerech, což naznačuje, že další zkoumání terapeutických intervencí je oprávněné. Další studie by měly zhodnotit účinek XOR(Xanthin oxidoreduktáza)inhibice týkající se suprese fibrózy u progresivních onemocnění ledvin. Dalším omezením je, že jsme důkladně nezkoumali mechanismus sérových lipidů a nemohli jsme měřit metabolický marker sérových lipidů. Hlavní změny pozorované v renálních tkáních však byly apoptóza, pokles počtu tubulárních epiteliálních buněk a fibróza, zatímco usazování lipidových kapiček nebylo prokázáno. Dále jsme hodnotili adipogenezi a lipogenezi renální genovou expresi, což nám umožnilo vyhodnotit metabolismus lipidů pod AA(kyselina aristolochová)správa. V tomto AA(kyselina aristolochová)adipogeneze progredovala současně se zvyšujícím se XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita, na rozdíl od toho, co bylo pozorováno v XOR(Xanthin oxidoreduktáza)Modelka. Tento výsledek naznačoval, že XOR(Xanthin oxidoreduktáza)nevykazoval přímou ochrannou funkci na renální tkáně a skutečnost, že adipogeneze, ke které došlo u C/EBPo nebo PPARY a progrese genové exprese SREBF1, byla výsledkem zánětu vyvolaného ROS, naznačuje, že tato adipogenetická nebo lipogenetická reakce je ochranným mechanismem.

Závěrem lze říci, že výsledky této studie ukázaly, že tkáňový XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivita, způsobená tkáňovou hypoxií indukovaným katabolismem, byla konzistentně aktivována v AA(kyselina aristolochová) model indukované nefropatie CKD. Dále ledvinově specifický XOR(Xanthin oxidoreduktáza)aktivace byla spojena s poškozením orgánů a rozvojem renálních fibrotických lézí. Tedy toto AA(kyselina aristolochová)model nefropatie by mohl být užitečný k dalšímu zkoumání preventivního mechanismu proti XOR(Xanthin oxidoreduktáza) zprostředkované renální fibrotické změny vedoucí k terminálnímu onemocnění ledvin.

test na flavonoidy

Reference

1 Lee SY, Kim SI a Choi ME (2015) Terapeutické cíle pro léčbu fibrotických onemocnění ledvin. Překlad Res 165, 512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ a Gray NA (2019) Zátěž péče a kvality života mezi pečovateli o dospělé na udržovací dialýze: systematický přehled. Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborová M, Arlt VM a Schmeiser HH(2016)Balkánská endemická nefropatie: aktualizace její etiologie. Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martínek V, Bárta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM a Stiborová M (2017) Srovnání oxidace karcinogenníchkyselina aristolochováI a II mikrozomálními cytochromy P450 in vitro: experimentální a teoretické přístupy. Monatsh Chem 148,1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH a Hsu HC (2000)

Rychle progresivní fibrotizující intersticiální nefritida spojená s čínskými rostlinnými drogami. Am J Kidney Dis 35,313-318.

6 Nortier JL a Vanherweghem JL(2007) Pro pacienty užívající bylinnou terapii – lekce odkyselina aristolochovánefropatie. Transplantace nefrolových čísel 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S a Johnson RJ (2001) Zvýšená kyselina močová zvyšuje krevní tlak u potkanů ​​novým mechanismem nezávislým na krystalech. Hypertenze 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al. (2019) Přidaná prediktivní hodnota vysoké kyseliny močové pro kardiovaskulární příhody v ambulantní krvi Pressure International Study. J Clin Hypertens 21,966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018) Kyselina močová je silným rizikovým markerem pro rozvoj hypertenze z prehypertenze: 5-letá japonská kohortová studie. Hypertenze 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR a Stamp LK(2016)Dna. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R a Ferrari R(2016) Kyselina močová a onemocnění koronárních tepen: nepolapitelný odkaz, který si zaslouží další pozornost.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M a Sautin YY (2013) Jaké jsou klíčové argumenty proti kyselině močové jako skutečnému rizikovému faktoru hypertenze? Hypertenze 61, 948-951.

13 Bray RC (1988) Anorganická biochemie molybdoenzymů. Q Rev Biophys 3, 299-329.

14 Vorbach C, Scriven A a Capecchi MR (2002) The housekeeping genxanthin oxidoreduktázaje nezbytný pro obalování a sekreci kapek mléčného tuku: sdílení genů v laktační mléčné žláze. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T(1994) Konverze xanthindehydrogenázy na xanthinoxidázu a úloha enzymu při reperfuzním poškození.J Biochem 116,1-6.

16 McCord JM(1985) Volné radikály odvozené od kyslíku při postischemickém poškození tkáně.NEngl J Med 312,159-163.

17 Saugstad OD(1988)Hypoxanthin jako indikátor hypoxie: jeho role ve zdraví a nemoci prostřednictvím produkce volných radikálů. Pediatr Res 23,143-150.

18 Hille R a Nishino T(1995) Struktura a mechanismus flavoproteinu.4. Xanthinoxidáza a xanthindehydrogenáza. FASEB.J 9,995-1003.

19 Bender D a Schwarz G (2018) Syntéza oxidu dusnatého závislá na dusitanu enzymy molybdenu. FEBS Let1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y,Yamamotoya T,Mori K, Ueda K,Inoue Y,Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al.(2016)Úloha zánětu souvisejícího s metabolismem kyseliny močové v patogenezi složek metabolického syndromu jako je ateroskleróza a nealkoholická steatohepatitida. Mediators Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T, Taguri M, Tamura K a Oyama K (2017) Hodnocení účinnostixanthin oxidoreduktázainhibitory u hemodialyzovaných pacientů za použití marginálního strukturálního modelu. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM a

Johnson TS (2013) Vývoj modelu chronického onemocnění ledvin u myší C57BL/6 s významem pro lidskou patologii. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al. (2013) Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renální tubulus potlačuje angiotensin- závislá hypertenze. Hypertenze 61,1203-1210.

24 Wakui H,Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Umemura Set al. (2015) Renální tubulus receptorem angiotensin I typu I asociovaný protein podporuje natriurézu a inhibuje sůl -citlivé zvýšení krevního tlaku. Am Heart Assoc 4,e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al. (2014) Deletion of the angiotensin II type l receptor-associated protein enhances renální reabsorpci sodíku a exacerbuje hypertenzi zprostředkovanou angiotensinem II. Kidney Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y, Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al. (2006) Interagující molekula receptoru AT1, ATRAP, je kolokalizována s receptorem AT1 v myších renálních tubulech. Kidney Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A a Nakamura T (2016)Xanthin oxidoreduktázatest aktivity ve tkáních pomocí stabilního izotopem značeného substrátu a kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením hmotnostní spektrometrie. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008,189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D,Wang J, Rosenquist TA et al.(2017)Lidský model jater a ledvin objasňuje mechanismykyselina aristolochovánefrotoxicita. JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE,Pozdzik AA,Arlt VM,De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM a Nortier JL (2012)Probenecid zabraňuje akutní tubulární nekróze u myšího modelukyselina aristolochovánefropatie. Kidney Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T a Uchida S (2017) Inhibitor proteazomu bortezomib zmírňuje renální fibrózu u myší prostřednictvím suprese TGF{{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D,FengJ,Dai C,SunL, Jin T,MaJand Wang L (2006) Role peritubulární kapilární ztráty a hypoxie u progresivní tubulointersticiální fibrózy na potkaním modelukyselina aristolochovánefropatie.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N a So A (2015)Xanthin oxidoreduktázareguluje sekreci makrofágů ILl po aktivaci zánětu NLRP3. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X a Zhou Y (2018) Role mitochondrií v aktivaci zánětu NLRP3. Mol Immunol 103,115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS a Lawlor KE (2019) Zdůraznění mitochondrií: mechanické poznatky o aktivaci zánětu NLRP3. J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al.(2017) Inhibice xanthinoxidázy febuxostatem zmírňuje stresem vyvolanou hyperurikemii dysmetabolismus a protrombotický stav u myší. Sci Rep 28,1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens ČR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ a Harrison R (1998)Xanthin oxidoreduktázav lidských epiteliálních buňkách mléčné žlázy: aktivace v reakci na zánětlivé cytokiny. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P a Zern MA (1997) Úloha tkáňové transglutaminázy při poškození jater a fibrogenezi a její regulace pomocí NF- kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P a Boffa JJ(2008) Tkáňová transglutamináza přispívá k intersticiální renální fibróze tím, že podporuje akumulaci fibrilárního kolagenu prostřednictvím aktivace TGF a buněčné infiltrace .Am J Pathol 173,631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS a Griffin M(2005) Transglutaminázy při hojení ran a zánětu. Prog Exp Tumor Res 38,89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL a Griffin M (1999) Transglutamináza transkripce a translokace antigenu v experimentálním zjizvení ledvin. J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS a Verderio EA(2014) Syndecan-4 knockout vede ke snížení extracelulární transglutaminázy-2 a chrání před tubulointersticiální fibrózou. J Am Soc Nephrol 25,1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T a Iida M (2009)Xanthin oxidoreduktázadeplece indukuje renální intersticiální fibrózu prostřednictvím aberantní akumulace lipidů a purinů v renálních tubulech. Hypertenze 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS a Friedman JM (2007)Xanthin oxidoreduktázaje regulátorem adipogeneze a aktivity PPAR.Cell Metab 5,115-128.

Poznámka: Tradiční čínská léčivá bylina cistanche (také známá jako „dračí bylina“ a „pouštní ženšen“) roste pouze ve vyprahlých a teplých pouštích. Jako jedna z devíti nesmrtelných bylin obsahuje Cistanche (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/pouštně žijící cistanche/cistanche salsa) bohaté účinné složky, jako je echinakosid, akteosid, celkové fenylethanoidní glykosidy, flavonoidy, polysacharidy atd. tyto vzácné účinné složky tvoří cistanche výživná bylina a potravinový materiál pro imunitu člověka, vnitřní orgány, mozkové buňky a neurony atd. Moderní farmakologické studie potvrdily následující účinky cistanche (výhody cistanche): zlepšení imunity; zlepšit sexuální funkci a funkci ledvin; proti únavě; proti stárnutí; zlepšit paměť; antiparkinsonská nemoc; anti-Alzheimerova choroba; antioxidace; snadnost-zácpa; protizánětlivé; podporovat růst kostí, bělení kůže; chránit játra; atd.