Zlepšení funkce ledvin po léčbě ANG{0}} u pacientů s vysokým rizikem opožděné funkce štěpu po transplantaci ledviny
Mar 14, 2022
Další informace:{0}}
Jonathan S. Bromberg a kol
Pozadí.
Pacienti (20 až 50 procent) podstupujíledvinovétransplantacetrpí akutním poškozením ledvin vedoucím k opožděné funkci štěpu. ANG-3777 je mimetikum hepatocytárního růstového faktoru, které se váže na receptor c-MET. Na zvířecích modelech ANG-3777 snižuje apoptózu, zvyšuje proliferaci a podporuje opravu a funkci orgánů. Metody. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii fáze 2 u pacientů podstupujících léčbuledvinovétransplantaces<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">ledvinové funkceu subjektů léčených ANG-3777 ve srovnání s placebem, s dobrým bezpečnostním profilem.
Klikněte na Cistanche v Urdu pro onemocnění ledvin
ÚVOD
Transplantace ledvinzlepšuje zdravotní výsledky a kvalitu života při nižších nákladech ve srovnání s dialýzou.1,2 Vzhledem k tomu, že ve Spojených státech je na seznamu čekatelů na transplantaci ledvin přibližně 100 000 pacientů, ale každý rok se provede pouze přibližně 20 000 transplantací ledvin, je zásadní, abytransplantaci ledvina maximalizovat přežití štěpu.3 2 hlavní přispěvatelé k časnému selhání štěpu jsou akutní rejekce a akutní poškození ledvin (AKI), ke kterým dochází během transplantačního procesu.4,5 Zatímco rejekci lze zvládnout pomocí imunosupresivní terapie, v současnosti neexistují žádné terapie pro opožděný štěp. funkce (DGF)-asociovaná AKI. Mezi hlavní faktory, které přispívají k AKI spojenému s DGF, patří poranění dárce, délka studené ischemie a ischemicko-reperfuzní poškození, které jsou významně vyšší v orgánech získaných od zemřelých než žijících dárců.4 Histologické a morfologické rysy AKI zahrnují vymazání a ztrátu kartáčkového lemu proximálního tubulu, nerovnoměrné ztráty buněk tubulu, ohniskové oblasti dilatace proximálních tubulů a distálních tubulárních odlitků a apoptotická buněčná smrt v proximálních a distálních tubulech.{7}} AKI spojená s transplantací může vést k primární nefunkčnosti štěpu nebo DGF. 9-11 I když existuje několik definic DGF, jednou z nejběžněji přijímaných je potřebaledvinovésubstituční terapie v prvním týdnu po transplantaci.12Většina center uvádí míru DGF 20 až 50 procent.13 Ledviny, které projevují DGF, mají vyšší frekvenci nepříznivých výsledků u pacientů, včetně snížené funkce štěpu (např. zvýšené SCr/snížené eGFR), snížené přežití štěpu a zvýšená mortalita.{4}} V nedávné metaanalýze byl poměr rizika DGF pro 1-roční ztrátu štěpu 1,89 (95% CI=1.{11}} .47).18 Zvýšené riziko DGF také vede k odmítnutí orgánů považovaných za méně životaschopné, což potlačuje maximalizaci transplantací získaných orgánů.19
Když je diagnostikován DGF, hlavní strategií léčby je podpůrná péče, včetně dialýzy a sledování rejekce pomocí sériových biopsií. DGF je spojeno se zvýšenými náklady na zdravotní péči, včetně delších pobytů v nemocnici, častějších návštěv ambulantních pacientů, zvýšeného zobrazování, zvýšeného počtu invazivních postupů včetně dialýzy a farmakologických terapií.20-22
ANG-3777 je mimetikum hepatocytového růstového faktoru (HGF) s malou molekulou, které je v současné době klinicky vyvíjeno pro léčbu AKI vledvinovétransplantovaných pacientů se známkami DGF. Biologické účinky HGF jsou zprostředkovány signální kaskádou iniciovanou vazbou HGF na jeho transmembránový tyrozinkinázový receptor, c-MET.23-25 c-MET je exprimován na epiteliálních buňkách většiny tkání a také na buňkách endotelu buňky hladkého svalstva cév, mikrogliální buňky, neurony a srdeční myocyty. c-MET je upregulován na pozadí akutního poškození tkáně, přičemž vrchol exprese receptoru nastává přibližně 24 hodin po poranění.26,27HGF se endogenně uvolňuje během několika minut po poranění, přičemž maximální koncentrace v séru je dosažena přibližně za 2 hodiny.28 nesoulad mezi maximální sérovou koncentrací HGF a maximální dostupností c-Met receptoru, což představuje potenciální okno kolem 24 hodin pro optimalizaci aktivace c-Met prostřednictvím podávání mimetika HGF. Interakce HGF a c-MET aktivuje buněčné dráhy vedoucí ke snížení apoptózy a zvýšení proliferace a regenerace. V in vivo modelech renálního poškození sekundárního k ischemii nebo podání toxinu léčba HGF snížila tubulární nekrózu, snížila renální epiteliální apoptózu a zvýšila renální regeneraci.29,30 In vitro studie ANG-3777 na mnoha buněčných liniích ukázaly, že indukuje dimerizaci a fosforylaci c-MET, snižuje apoptózu a zvyšuje buněčnou proliferaci.31,32 Na zvířecích modelechledvinovéporanění (včetně nefrotoxických, ischemicko-reperfuzních a transplantačních), expozice ANG-3777 24 hodin po akutním poškození ledvin snížila renální dysfunkci i mortalitu.33-35
Cílem této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost ANG-3777 u subjektů, které podstoupilytransplantaci ledvinya měli známky AKI, což je vystavilo vysokému riziku dialýzy.
MATERIÁLY A METODY
Tato metoda byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 2 navržená jako studie detekce signálu pro ANG-3777 pro léčbu DGF. Populace podstupujících pacientůtransplantaci ledvinybyla obohacena o vysoké riziko DGF, protože má buď oligurii nebo nízký poměr snížení kreatininu (CRR) v prvních 24 hodinách po transplantaci. V předchozím výzkumu pacienti produkovali<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">
Vhodní jedinci byli randomizováni v poměru 2:1, aby dostali 3 podání ANG-3777, 2 mg/kg prostřednictvím 30minutové intravenózní infuze, nebo placebo. Počáteční infuze proběhla 24–36 hodin po transplantaci, s 2 následnými infuzemi v 24-hodinových (±2h) intervalech. Objem infuze byl řízen pomocí infuzní pumpy na základě výchozí hmotnosti subjektu (0,33 ml/kg), s maximální infuzí 40 ml. Placebo byl normální fyziologický roztok podávaný ve stejných intervalech a objemech.
Subjekty byly sledovány během úvodní hospitalizace s následnými klinickými návštěvami 7., 14. a 28. den a telefonický kontakt 5., 6., 8. a 13. den. Po úvodní hospitalizaci byla doma odebírána 24hodinová moč. Dlouhodobé údaje o přežití štěpu aledvinovéfunkce byly odebrány 6 a 12 měsíců po transplantaci.
Během hospitalizace byly odebrány vzorky krve k posouzení minimálních hladin imunosupresiv. Denní 24-hodinový výdej moči byl hodnocen po dobu 14 dnů po první infuzi a znovu v den 28. Další hodnocení zahrnovala standardní bezpečnostní opatření, krevní a močové biomarkeryledvinovéfunkce a 24-hodinová clearance kreatininu v moči.
Přijatí pacienti byli muži a ženy ve věku 18 let nebo více, kteří dostávalitransplantace ledvin ledvina onemocnění vyžadující dlouhodobou dialýzu, jejíž výdej moči byl<50 cc/h="" for="">8 po sobě jdoucích hodin nebo s CRR<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">transplantaci ledvin, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 hodin bylo vyloučeno. Úplný seznam kritérií pro zařazení a vyloučení lze nalézt v doplňkovém digitálním obsahu (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).
Studie byla provedena v souladu s Pokynem pro správnou klinickou praxi (CPMP/ICH/135/95 – 17. července 1996) a plně v souladu s předpisy a pokyny amerického FDA a pod schválením institucionálního kontrolního výboru každého z nich. zúčastněná instituce.
Měření účinnosti a analýza
Primárním měřítkem účinnosti byla doba (v d) od transplantace do produkce většího nebo rovného 1200 cc moči po dobu 24-hodiny, na základě výzkumu prokazujícího, že tento stupeň oligurie vysoce koreluje s následná funkce štěpu.36 Primární analýzou účinnosti byl log-rank test porovnávající Kaplan-Meierovy křivky od času do události mezi ANG-3777 a placebem. Pro každou skupinu byl vypočítán střední počet dní pro dosažení většího nebo rovného 1200 ccm produkce moči za 24 hodin a 95% CI. Síla nebyla předem specifikována.
Sekundární míry účinnosti byly analyzovány deskriptivně. Smíšené modely opakovaných měření (MMRM) byly použity k výpočtu nejmenších čtverců (LS) průměrů a standardních chyb (SE) podle časového bodu. Sekundární koncové body zahrnovaly:
• celkový denní výdej moči: 1.–14. den
• změna od výchozí produkce moči: dny 2–14
• SCr: dny 4, 7, 10, 14, 28• měřeno 24-hodinová clearance kreatininu: dny 3, 7, 14 a 28
• sérový C-reaktivní protein (CRP) (marker obecného zánětu) a lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou (NGAL, marker tubulárního poškození): 1. a 3. den
• výskyt DGF (tj. dialýza během prvních 7 dnů po transplantaci)
• počet dialýz: dny 1–28
• délka transplantační hospitalizace
• akutní odmítnutí během 12 měsíců
V reakci na návrh pokynů pro průmysl o opožděné funkci štěpu z března 2017 Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)Transplantace ledvinbyly provedeny 3 post hoc analýzy.38 Návrh pokynů uváděl, že délka dialýzy, 12-měsíční eGFR a selhání štěpu jsou přijatelné koncové body účinnosti pro studie DGF. Zadavatel a FDA diskutují o zahrnutí těchto koncových bodů do studie fáze 3. Post hoc analýzy zahrnovaly:
• log-rank test doby do selhání štěpu během prvních 12 měsíců po transplantaci podle ramene studie
• MMRM průměrné eGFR při screeningu, 3. den, 7. den, 14. den, 28. den, 6. měsíc a 12. měsíc podle ramene studie. eGFR byl odvozen z SCr pomocí modifikace stravy vledvinovénemoc 4 proměnná rovnice.39
• deskriptivní analýza trvání dialýzy během prvních 28 dnů po transplantaci podle ramene studie
U 2 pacientů s placebem se selháním štěpu byla eGFR předem specifikována tak, aby byla po selhání nastavena na nulu. Jak pro SCr, tak pro eGFR byly provedeny analýzy citlivosti nastavením eGFR na 10 ml/min/1,73 m2 a SCr na 7 mg/dl, jak je využíváno klinickými studiemi National Institutes of Health na transplantační skupině.40 Další analýza citlivosti vyloučila hodnoty SCr a eGFR pro pacienti se selháním štěpu po selhání.
Bezpečnostní analýza
Bezpečnostní analýzy zahrnovaly výskyt nežádoucích příhod (AEs), AEs (TEAEs) souvisejících s léčbou, TEAEs hodnocené podle závažnosti (mírné, střední a těžké), závažné AE (SAEs), SAEs (TESAE) související s léčbou. a SAE související s léčbou. Souhrnné tabulky AE zahrnují počet a procento subjektů, u kterých se objevil AE, a počet událostí AE. Pro každý časový bod byly vypočteny popisné statistiky pro výsledky hematologie a chemie.
VÝSLEDEK
Charakteristika pacienta
29 subjektů bylo vyšetřeno a souhlasilo s účastí na 5 místech v USA. Jeden subjekt byl svým lékařem posouzen jako příliš křehký na to, aby se mohl zúčastnit, a byl před randomizací stažen. Zbývajících 28 subjektů bylo randomizováno: 19 na ANG-3777 a 9 na placebo. Jeden subjekt v rameni s placebem stáhl souhlas po druhé infuzi. Stažení nesouviselo s produktem studie. Na základě přezkoumání neplánované prozatímní analýzy prvních 20 pacientů souhlasila FDA s tím, že byl prokázán dostatečný signál účinnosti umožňující zahájení studie fáze 3. V době přezkumu FDA bylo zapsáno 28 subjektů a další nábor byl zastaven.
Charakteristiky subjektů jsou uvedeny v tabulce 1. Subjekty v rameni ANG-3777 byly mladší (54,7 ± 13,7 oproti 65,7 ± 12,8 let), častěji to byly ženy (21,1 procenta versus 11,1 procenta), častěji byly černé/ Afroameričan (42,1 procenta oproti 22,2 procenta) a měl vyšší tělesnou hmotnost, suchou hmotnost a BMI.
Hypertenze byla téměř univerzální (ANG{{0}},7 procenta; placebo=100.0 procent). Dvě třetiny subjektů v obou ramenech měly v anamnéze diabetes/hyperglykémii. Kardiovaskulární onemocnění byla vyšší u placeba oproti ANG-3777 (100,0 procent oproti 78,9 procenta) kvůli vyšší prevalenci aterosklerotického onemocnění/procedůr, arytmie a onemocnění/poruchy chlopní. Výskyt neuropsychiatrických a respiračních poruch byl vyšší v rameni s placebem (55,6 procenta proti 26,3 procenta a 33,3 procenta proti 21,1 procenta, v uvedeném pořadí), ale neshlukoval se podle konkrétní diagnózy. Skupiny byly jinak v anamnéze onemocnění podobné
Tabulka 2 ukazuje charakteristiky dárce a transplantace. Většina ledvin byla od dárců po mozkové smrti (ANG-3777=68,4 procenta; placebo=77,8 procenta). V rameni ANG-3777 však bylo více dárců po oběhové smrti Tabulka 2 ukazuje charakteristiky dárce a transplantace. Většina ledvin byla od dárců po mozkové smrti (ANG-3777=68,4 procenta; placebo=77,8 procenta). Po oběhové smrti v rameni ANG-3777 však bylo více dárců.
Abychom vyhodnotili potenciální nerovnováhu v základním riziku, porovnali jsme ramena studie s faktory, které Irish et al. ukázaly, že vytvořily komplexní rizikové skóre vysoce prediktivní pro DGF, známé jako irský nomogram.41 Ramena byla ekvivalentní v riziku DGF (ANG{{1 }} průměr=49,6 procent ± 3,2; průměr placeba=51.0 procent ± 2,5). Procento subjektů podstupujících jakoukoli dialýzu v prvních 7 dnech bylo tedy mezi skupinami velmi podobné (ANG-3777=73,6 procenta; placebo=66,6 procenta). Všimněte si, že 10 ze 14 (71 procent) subjektů s DGF v rameni ANG-3777 mělo svou první dialýzu v den 1, před podáním studovaného léku, oproti 2 ze 6 (33 procent) v rameni s placebem.
Výsledky účinnosti
Primární koncový bod
Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >1200 cc výdej moči za 24 hodin oproti 50,0 procentům u placeba; čas do události byl kratší v rameni ANG-3777 (test logaritmického hodnocení: χ2=2,799, P=0,094; poměr rizika [HR]=2,49 , 95 procent CI=0.82-7.55). Medián počtu dní od transplantace do produkce většího nebo rovného 1200 cm3 moči za 24 hodin byl 5 pro ANG-3777 (95% CI=2.4-12.0 ) a 14 pro placebo (95% CI=2.44-). Horní hranici placeba nebylo možné vypočítat, protože výsledku dosáhlo pouze 50 procent subjektů.
Sekundární koncové body
Produkce moči 1. den po transplantaci byla vyšší v rameni ANG-3777 (690 ± 727 ccm) oproti placebu (600 ± 897 ccm). Obrázek 2 ukazuje průměry MMRM LS a SE pro změnu ze dne 1 celkového denního výdeje moči na dny 2–14 podle ramene studie. Ve dnech 2–5 vykazovalo rameno ANG-3777 zvýšení oproti výchozí produkci moči (d 2=plus 408, d 3=plus 178, d 4=plus 531, ad 5=plus 606); rameno placeba vykazovalo malé zvýšení nebo snížení (d 2=plus 95, d 3=plus 51, d 4=–171 ad 5=–176). Ve dnech 6 a 7 vykazovalo rameno ANG-3777 menší nárůst oproti výchozí hodnotě než placebo (d 6: plus 83 versus plus 436; d 7: plus 417 versus plus 579). Ve dnech 8, 10, 12 a 13 byla změna od výchozí celkové denní produkce moči větší v rameni ANG-3777 oproti placebu (d 8: plus 869 versus plus 799; d 10: plus 1056 versus plus 585; d 12: plus 860 versus plus 400; d 13: plus 729 versus plus 200). Rozdíly mezi studijními rameny byly<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">
Obrázek 3 ukazuje průměry MMRM LS a SE pro SCr (mg/dl) v průběhu času podle studijního ramene. Subjekty v rameni ANG-3777 měly vyšší SCr oproti placebu při screeningu (rozdíl=plus 1,31 mg/dl) a 3. den (rozdíl=plus 0,34 mg/dl ) a nižší SCr ve dnech 7, 14, 28, 6. měsíci a 12. měsíci (rozdíl=–0.59, –0.71, –0 0,63, –1,56 a –1,70mg/dl, v tomto pořadí). Pokud jsou u pacientů se selháním štěpu odstraněny hodnoty SCr, rozdíly mezi rameny v 6. a 12. měsíci se zmírní, ale nadále zvýhodňují ANG-3777 (rozdíl: d 7=–0.67 , d 14=–0,79, d 28=–0,70, po 6=–0,29, po {{40} } –0,43 mg/dl). Clearance kreatininu nemohla být analyzována z důvodu nadměrného množství chybějících údajů.
CRP v den 1 bylo vyšší v rameni ANG-3777 (LS průměr=7,5, SE=0,9 mg/dl) oproti placebu (LS průměr=5).{7 }}, SE=1,8 mg/dl). 3. den bylo CRP nižší v rameni ANG-3777 (LS průměr=2,2, SE=0,4) oproti placebu (LS průměr=2,9, SE=0.7). Průměrné snížení CRP v rámci subjektu bylo větší v rameni ANG-3777 (–68,6 procenta z d 1) než v placebu (–17,5 procenta). Den 1 NGAL byl vyšší ve skupině ANG-3777 (LS průměr=1152, SE=121) oproti placebu (LS průměr=646, SE=102). 3. den byl NGAL mezi rameny téměř ekvivalentní (ANG-3777: LS průměr=614, SE=85; placebo: LS průměr=571; SE=101) . V rameni ANG-3777 došlo k většímu průměrnému poklesu NGAL v rámci jednoho subjektu (–43,5 procenta oproti výchozí hodnotě) než u placeba (–12,5 procenta).
Průměrný počet dialýz do 28. dne po transplantaci byl vyšší v rameni s placebem (LS průměr=3,8, SE=1,4) oproti ANG-3777 (LS průměr {{6} }.8, SE=0.6). Průměrná doba trvání dialýzy LS byla o 2,4 dne kratší pro rameno ANG-3777 (LS průměr=7,6, SE=2.0) oproti placebu (LS průměr {-3777 17}}.0, SE=3.9). Průměrná délka hospitalizace LS byla 7,6 dne (SE=0,5) pro ANG-3777 a 11,4 dne (SE=3,4) pro placebo, rozdíl 3,8 dne. Do 28. dne nebyly v žádném rameni studie zaznamenány žádné epizody akutní rejekce.
Post hoc analýzy
Obrázek 4 ukazuje výskyt selhání štěpu v průběhu času ve studijním rameni. U dvou subjektů (22,2 procenta) v rameni s placebem došlo k selhání štěpu během prvních 12 měsíců po transplantaci oproti žádnému subjektu v rameni ANG-3777 (χ2=4.66, P=0). 03).
Mezi měřeními eGFR v průběhu času byla významná korelace. Pearsonova korelační matice produkt-moment ukázala, že od 28. dne všechny korelace přesáhly r=0,50, s nejvyšší korelací mezi 6- a 12-měsícem eGFR (r {{6} }.84). Proto byla pro eGFR MMRM použita autoregresní kovarianční struktura.
Jak je znázorněno na obrázku 5, eGFR (v ml/min/1,73 m2) byla vyšší v rameni ANG-3777 oproti rameni s placebem 14. den (LS průměr=32,3, SE=3 0,4 versus LS průměr {{10}},7, SE=5,2; P=0.{{40}}4), den 28 ( LS průměr=38,9, SE=3,6 versus LS průměr=29,6, SE=5,2; P=0,14), měsíc 6 (LS průměr=49,9, SE=3,6; versus LS průměr=39,1, SE=5,0; P=0,08), a měsíc 12 (LS průměr=50,0, SE=3,6; versus LS průměr=37,3, SE=5,0; P=0). 04). Absolutní rozdíly mezi skupinami v den 14, den 28, měsíc 6 a měsíc 12 byly 12,6, 9,3, 10,9 a 12,7 ml/min/1,73 m2, v tomto pořadí. Když byla eGFR pro subjekty se selháním štěpu nastavena na 10 v ml/min/1,73 m2 jako (přerušovaná čára), účinek byl mírně zeslaben po 6 a 12 měsících, s rozdíly 7,9 a 10,3 ml/min/1,73 m2. Když byly hodnoty pro eGFR odstraněny z modelu pro pacienty se selháním štěpu, rozdíly mezi rameny v den 14, den 28, měsíc 6 a měsíc 12 byly oslabeny, ale přetrvávaly (rozdíly=13,3, 10,1, 1,4 a 4,6 ml/min/1,73 m2, v tomto pořadí).
Výsledky bezpečnosti
Nežádoucí příhody
Nedošlo k žádnému úmrtí nebo přerušení léčby studovanými léky kvůli nežádoucím účinkům. Tabulka 3 uvádí přehled nežádoucích účinků podle ramene studie. V rameni ANG-3777 bylo hlášeno celkem 99 nežádoucích účinků u 17 subjektů (89,5 procenta), v průměru 5,8 příhod na subjekt. V rameni s placebem bylo hlášeno 89 AE u 8 subjektů (88,9 procenta), v průměru 11,1 příhod na subjekt. TEAE se řídily podobným vzorem. V rameni ANG-3777 bylo hlášeno 83 TEAE u 15 subjektů (78,9 procenta), v průměru 5,5 TEAE na subjekt. V rameni s placebem bylo hlášeno 78 TEAE u 8 subjektů (88,9 procenta), v průměru 9,8 TEAE na subjekt. Šest z těchto TEAE v rameni ANG-3777, vyskytující se u 3 subjektů, bylo hodnoceno výzkumníkem jako související se studovaným lékem: 2 reakce v místě infuze u jednoho subjektu, 2 případy nevolnosti a zvracení u jednoho subjektu a 1 případ snížení hladiny fosforu a draslíku v krvi u jednoho subjektu. Žádná z TEAE v rameni s placebem nebyla hodnocena výzkumníkem jako související se studovaným lékem.
In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 procent (tabulka S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). To bylo z velké části způsobeno vyšší dušností a edémem v rameni s placebem. V jedné třídě orgánových systémů, ve které četnost událostí v rameni ANG-3777 přesáhla placebo (ledvinovéa močových poruch), rozdíl byl způsoben vyšší nykturií v rameni ANG-3777 (N=2).
V rameni ANG-3777 bylo 11 TEAE hodnocených jako závažné oproti 1 v rameni s placebem. Všechny závažné TEAE byly zahrnuty jako SAE. Všechny SAE se vyskytly při léčbě. V rameni ANG-3777 hlásilo 8 subjektů (42,1 procenta) celkem 16 TESAE, v průměru 2.{10}} TESAE na subjekt. V rameni s placebem 4 subjekty (44,4 procenta) hlásily 17 TESAE, v průměru 4,3 TESAE na subjekt. Žádná z TESAE v žádném studijním rameni nebyla zkoušejícím hodnocena jako související se studovaným lékem. Nejběžnější třída orgánových systémů pro TESAE bylaRenálnía močové poruchy, které zahrnovaly 2 akutní případyledvinovéselhání ve skupině s placebem (tabulka S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Hodnoty biochemického vyšetření krve byly v obou skupinách často mimo rozsah, což je v souladu s postrenální transplantací, a byly obecně podobné mezi rameny studie.
Fyzikální vyšetření a vitální funkce byly většinou v normálních rozmezích, bez jasných rozdílů mezi skupinami nebo trendy v průběhu doby. Jen málo subjektů mělo abnormální nebo klinicky významné diagnózy EKG. Zvýšení QTcB na větší nebo rovné 500 ms bylo pozorováno u 5 subjektů ANG-3777 (26 procent) a 3 subjektů s placebem (33 procent) a pro QTcF u 3 subjektů ANG-3777 (16 procent) a 2 subjekty s placebem (22 procent). Tato zvýšení byla přechodná a nebyla považována za klinicky významná s výjimkou jednoho subjektu ANG{11}}. Tento subjekt ANG-3777 měl trvale klinicky významné abnormální nálezy na EKG kvůli anamnéze neischemické kardiomyopatie.
DISKUSE
Celkově měření účinnosti ukázala vzorec podporující signál pro zlepšení krátkodobé a dlouhodobé funkce ledvin u subjektů, které dostaly ANG-3777 po transplantaci ve srovnání s placebem. Bezpečnost byla mezi skupinami podobná.
Prerandomizované subjekty v obou ramenech měly 24 hodin po transplantaci významnou oligurii. Ať už bylo měřeno jako celkový výdej moči, zvýšení výdeje moči nebo dosažení prahu většího nebo rovného 1200 cc moči po dobu 24 hodin, oligurie se s větší pravděpodobností vyřešila a odezněla rychleji u subjektů, které dostávaly ANG{{3} }. Časná měření SCr a odvozeného eGFR byla lepší v rameni ANG-3777 ve dnech 14 a 28. Míry zánětu (CRP) a poškození ledvinových tubulů (NGAL) byly vyšší v rameni ANG-3777 ten den po transplantaci, ale vykázala větší zlepšení ve srovnání s placebem v den 3. Bezpečnostní opatření poskytují údaje podporující zvýšenou účinnost. Nykturie se objevila jako AE u 2 ANG-3777 subjektů oproti žádnému subjektu s placebem, což by mohlo být interpretováno jako signál účinnosti daný počáteční oligurií. Ačkoli to zde není uvedeno, sériová hodnocení albuminu, vápníku a sodíku prokázala větší zlepšení v rameni ANG-3777 oproti placebu. Výskyt DGF byl mírně vyšší v rameni ANG-3777, ale většina subjektů absolvovala první dialýzu před podáním studovaného léku. Všechna léčebná opatření, včetně počtu dialýz, trvání dialýzy a délky pobytu v nemocnici, byla nižší v rameni ANG-3777.
Dlouhodobá měření ukázala, že zlepšení pozorovaná v ANG-3777 rameni během prvních 28 dnů byla trvalá. Šestiměsíční a 12-měsíční SCr byly nižší v ANG-3777 rameni než v placebu, což se promítlo do vyšší eGFR o 11–13 ml/min/1,73 m2 v ANG-3777 paže versus placebo. V rameni s placebem došlo ke 2 selháním štěpu z 9 pacientů oproti žádnému v rameni ANG-3777. Celkově vzato data naznačují signál účinnosti pro ANG-3777 u pacientů se známkami poškození ledvin po transplantaci.
Existuje několik důležitých omezení. Jednalo se o malou studii s 19 subjekty, které dostávaly aktivní léčbu a 9 dostávalo placebo. V důsledku toho by měla být interpretace výsledků účinnosti považována za směrovou a neměla by se příliš spoléhat na hodnoty významnosti. Po zařazení 20 subjektů byla provedena neplánovaná průběžná analýza, která ohrozila schopnost vyvozovat závěry na základě statistického testování. Zatímco mezi skupinami existovaly nerovnováhy v jednotlivých výchozích rizikových faktorech, celkové riziko definované irským nomogramem bylo téměř ekvivalentní, což vedlo k podobnému výskytu DGF. To však nemůže vyloučit možnost, že rozdíl mezi skupinami, jako je věk dárce, mohl ovlivnit pozorované výsledky. Kromě toho bylo cílem této studie detekovat signál účinnosti a posoudit bezpečnost. Je vyžadována větší studie fáze 3, která probíhá, aby se generovaly výsledky, které by mohly být zobecnitelné pro širšíledvinovétransplantační populace.
V rameni ANG-3777 nebyly žádné jasné nepříznivé bezpečnostní signály. Nedošlo k žádnému úmrtí nebo přerušení léčby kvůli studovanému léku. Podobný podíl subjektů ve větvi ANG{1}} a placeba zaznamenal AE (89,5 procenta oproti 88,9 procenta), TEAE (78,9 procenta versus 88,9 procenta) a SAE/TESAE (42,1 procenta versus 44,4 procenta). Počet AE, TEAE a SAE/TESAE na subjekt byl dvakrát vyšší v rameni s placebem oproti rameni ANG 3777. Na druhou stranu, všech 6 TEAE, které byly posouzeny jako možná související se studovaným lékem, se vyskytlo v rameni ANG-3777 a 11 závažných TEAE bylo u 6 subjektů v rameni ANG-3777 oproti 1 v rameni s placebem rameno, ačkoli žádné TESAE nebyly posouzeny jako související se studovaným lékem. Události v rámci jednotlivých SOC byly obecně vyšší v rameni s placebem. Na tyto bezpečnostní výsledky je třeba nahlížet v kontextu: subjekty v této studii přecházely z dialýzy na transplantaci a pozorované AE byly u této populace očekávány. Celkově nebyl zjištěn žádný jasný vzorec rozdílů, které by naznačovaly nepříznivý bezpečnostní signál pro ANG-3777.
V této studii fáze 2 byl signál ke zlepšeníledvinovéfunkce u subjektů léčených ANG-3777 ve srovnání s placebem, která se projevila napříč laboratorními a klinickými léčebnými opatřeními a trvala až 12 měsíců. ANG-3777 měl podobnou bezpečnost jako placebo. Tyto údaje podporují provedení větší, dobře kontrolované studie k dalšímu hodnocení bezpečnosti a účinnosti ANG-3777 u pacientů se známkami poškození ledvin bezprostředně potransplantaci ledviny.
PODĚKOVÁNÍ
Rádi bychom ocenili přínos MUDr. Barryho J. Browna, který zemřel před vydáním tohoto rukopisu. Dr. Browne byl hlavním výzkumným pracovníkem na místě, který zařazoval pacienty, podporoval jejich péči a pomohl dovést tento pokus k uskutečnění. Jeho podpora této práce byla a je jeho kolegy velmi oceňována.
Z: 'RenálníZlepšení funkce po léčbě ANG{0}} u pacientů s vysokým rizikem opožděné funkce štěpu poTransplantace ledvinpodleJonathan S. Bromberg a kol
---Transplantace ■ Únor 2021 ■ Ročník 105 ■ Číslo 2.
REFERENCE
1. Spojené státy americkéRenálníDatový systém (USRDS). Výroční datová zpráva za rok 2018. 2018. Dostupné na https://www.usrds.org/2018/view/Default. asp. Zpřístupněno 3. března 2020.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G, et al. Systematický přehled:transplantaci ledvinyve srovnání s dialýzou v klinicky relevantních výsledcích. Am J Transplant. 2011;11:2093–2109.
3. Hart A, Smith JM, Skeans MA, a kol. Výroční zpráva OPTN/SRTR 2016: ledvina. Am J Transplant. 2018; 19(Suppl 1):18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A, a kol. Dlouhodobé účinky akutní ischemie a reperfuzního poškození. Kidney Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L a kol. Akutní odmítnutí a pozdníledvinovéselhání transplantace: rizikové faktory a prognóza. Transplantace nefrolového číselníku. 2004;19(Suppl 3):38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM, et al. Aktivace mitochondriálních apoptotických drah u člověkaledvinovéaloštěpy po ischemicko-reperfuzním poškození. Transplantace. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Morfologický základ akutníledvinovéselhání. In: AkutníRenálníSelhání, Molitoris BA, Finn WF, ed. Akutní selhání ledvin. Philadelphia, Pennsylvania: WB Saunders; 2001:1–12.
8. Safirstein RL. Akutníledvinovéselhání: odledvinovéfyziologie kledvinovépřepis. Kidney Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C, a kol. Retrospektivní sledování transplantace ledvin od „okrajových“ dárců. Kidney Int. 2006;69:546–552.
10. Quiroga I, McShane P, Koo DD a kol. Hlavní účinky opožděné funkce štěpu a doby studené ischemie naledvinovépřežití aloštěpu. Transplantace nefrolového číselníku. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudeen AK, Haider N, May W. Studená ischemie a snížené dlouhodobé přežití kadaverózníchledvinovéaloštěpy. Kidney Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA, et al. Definování opožděné funkce štěpu potransplantaci ledvin: Nejjednodušší je nejlepší. Transplantace. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW a kol. Vliv funkce opožděného štěpuledvinovéfungovat, ale ne přežít. Transplant Proc. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA, et al. Zpožděná funkce štěpu: dilema vtransplantaci ledvin. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F, et al. Předběžná zpráva o vlivu předtransplantační dialýzy na časnou funkci štěpu: peritoneální versus hemodialýza. Transplant Proc. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D, et al. Opožděná funkce štěpu o více než šest dní výrazně snižuje dlouhodobé přežití transplantovaných ledvin. Kidney Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Funkce zpožděného štěpu: stav techniky, listopad 10-11, 2000. Summit meeting, Scottsdale, Arizona, USA. Am J Transplant. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE, et al. Rizikové faktory pro 1-roční ztrátu štěpu potransplantaci ledviny: systematický přehled a metaanalýza. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennanová C, Husain SA, King KL a kol. Index využití dárců k posouzení využití a vyřazení ledvin od zemřelého dárce vnímaných jako vysoce rizikové. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Almond PS, Troppmann C, Escobar F, a kol. Ekonomický dopad opožděné funkce štěpu. Transplant Proc. 1991;23(1 Pt 2):1304.
21. Incerti D, Summers N, Ton TGN a kol. Celoživotní zdravotní zátěž opožděné funkce štěpu u příjemců transplantovaných ledvin ve Spojených státech. MDM Policy Pract. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV, et al. Studená ischemie a výsledek u 17 937 kadaverózních transplantací ledvin. Transplantace. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Role HGF jako pleiotropního faktoru při regeneraci orgánů. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met receptorová tyrosinkináza přenáší motilitu, proliferaci a morfogenní signály rozptylového faktoru/hepatocytového růstového faktoru v epiteliálních buňkách. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Hepatocytový růstový faktor/rozptylový faktor, cytokin, který hraje mnohonásobné a opačné role. Histol Histopathol.1997;12:537–555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T, et al. Receptor hepatocytárního růstového faktoru při akutní tubulární nekróze. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H, et al. Hepatocytární růstový faktor zabraňuje akutledvinovéselhání a zrychlujeledvinovéregenerace u myší. Proč Natl Acad Sci USA A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L, a kol. Up-regulace receptoru hepatocytárního růstového faktoru: amplifikační a cílený mechanismus pro působení hepatocytového růstového faktoru u akutníledvinovéselhání. Kidney Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S, et al. Hepatocytární růstový faktor může fungovat jako renotropní faktor pro regeneraci u potkanů s akutníledvinovézranění. Am J Physiol. 1993;265(1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J, et al. Krysí modely pro klinické použití inzulínu podobného růstového faktoru I u akutníchledvinovéselhání. Am J Physiol. 1994;266(6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. Vliv ANG-3777 na signalizaci c-MET receptoru růstového faktoru hepatocytů. Poster prezentovaný na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. In vivo fosforylace c-MET pomocí ANG-3777, mimetika hepatocytárního růstového faktoru. Příspěvek přednesený na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K a kol. Pozdní intervence s malou molekulou BB3 zmírňuje postischemické poškození ledvin. Am J PhysiolRenálníPhysiol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, mimetikum jaterního růstového faktoru, zmírňuje posttransplantaciledvinovédysfunkce u potkanů. Poster prezentovaný na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. Léčba ANG-3777 zmírňuje ischemii vyvolanou reperfuzíledvinovézranění u modelů potkanů a psů. Poster prezentovaný na American Transplantation Congress 2020. Philadelphia, PA; 2020.
36. Gonwa TA, Hricik DE, Brinker K, a kol; SirolimusRenálníFunkční studijní skupina. Vylepšenéledvinovéfunkce u pacientů po transplantaci ledviny léčených sirolimem po časné eliminaci cyklosporinu. Transplantace. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C, a kol. Poměr snížení kreatininu druhý den po transplantaci jako kritérium při definování opožděné funkce štěpu. Am J Transplant. 2004;4:1163–1169.
38. US Food and Drug Administration. Pokyny FDA pro průmysl: zpožděná funkce štěpu vtransplantaci ledviny: vývoj léků pro prevenci. 2019. Dostupné na https://www.fda.gov/media/129320/download. Zpřístupněno 25. dubna 2020.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T, a kol; Epidemiologická spolupráce chronických onemocnění ledvin. Použití standardizovaných hodnot sérového kreatininu při úpravě stravy vledvinovérovnice studie onemocnění pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND, et al; Konsorcium CTOT-17. Analýza biomarkerů během prvních 2 let po transplantaci a 5-letých výsledků transplantace ledviny: výsledky klinických studií s transplantací orgánů-17. Transplantace. 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA, et al. Model predikce rizika opožděné funkce štěpu v současné době zemřelého dárcetransplantaci ledvin. Am J Transplant. 2010;10:2279–2286.
