Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 1

Abstraktní

Buněčné a molekulární mechanismy, které řídí neurodegeneraci, zůstávají špatně definovány. Neúspěchy v klinických studiích, obtížné diagnózy, nejistá etiologie a nedostatek kurativních terapií nás přiměly k přehodnocení dalších hypotéz neurodegenerativní patogeneze.

Neurodegenerativním onemocněním je obtížné předcházet, jako je Alzheimerova, Parkinsonova a Alzheimerova choroba. Tato onemocnění mohou vážně ovlivnit paměť pacientů a kvalitu života.

Přestože těmto onemocněním nelze předcházet, můžeme podniknout kroky ke zpomalení jejich rozvoje a dopadu. Některé studie ukázaly, že udržování zdravého těla a mozku nám může pomoci lépe bojovat s těmito nemocemi a chránit naši paměť.

Relaxační techniky, které zdůrazňují soustředění a hluboké myšlení, jako je meditace a jóga, mohou pomoci zlepšit paměť a zlepšit zdraví mozku. Navíc socializace, účast na skupinových aktivitách, čtení a učení se novým znalostem nám také může pomoci udržet náš mozek aktivní a silný.

Udržování návyků zdravého životního stylu, jako je vyvážená strava, dostatečný spánek, správné cvičení a vyhýbání se drogám a alkoholu, nám také může pomoci udržet naše tělo zdravé. Zdravé tělo lépe prokrví mozek, a tím účinně bojuje proti neurodegenerativním onemocněním.

Ačkoli tato opatření nemohou zaručit, že jsme imunní vůči neurodegenerativním onemocněním, mohou nám pomoci zlepšit naši paměť, chránit zdraví mozku a dodat nám více sebevědomí a odvahy, když čelíme těmto výzvám. V každém případě bychom měli mít pozitivní přístup a udělat maximum pro udržení zdravého životního stylu a ochranu našeho mozku.

Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože má antioxidační, protizánětlivé a anti-aging účinky, které mohou pomoci snížit oxidační a zánětlivé reakce v mozku, a tím chránit zdraví nervový systém. Kromě toho může Cistanche také podporovat růst a opravu nervových buněk, čímž zlepšuje konektivitu a funkci neuronových sítí. Tyto účinky mohou pomoci zlepšit paměť, schopnost učení a rychlost myšlení a mohou také zabránit výskytu kognitivní dysfunkce a neurodegenerativních onemocnění.

Kliknutím na možnost Know zlepšíte krátkodobou paměť

Nedávné zprávy ukazují, že mitochondriální a kalciová dysregulace se vyskytuje časně u mnoha neurodegenerativních onemocnění (NDD), včetně Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, Huntingtonovy choroby a dalších. Kauzální molekulární důkaz mitochondriálního a metabolického příspěvku k patogenezi však zůstává nedostatečný.

Zde shrnujeme data podporující hypotézu, že mitochondriální a metabolické dysfunkce jsou důsledkem různých etiologií neuropatologie.

Poskytujeme aktuální a komplexní přehled literatury a interpretujeme, že defektní mitochondriální metabolismus je primárním faktorem agregace proteinů a dalších dogmatických hypotéz NDD.

Nakonec identifikujeme mezery ve znalostech a navrhujeme terapeutickou modulaci výměny mCa{0}} a mitochondriální funkce ke zmírnění metabolických poruch a léčbě NDD.

Klíčová slova: Mitochondrie, Metabolismus, Vápník, Neurodegenerace, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba.

Zavedení

Mozek v klidu spotřebovává 20 % tělesného ATP, i když tvoří pouze 2 % tělesné hmoty [1]. Vysokoenergetické požadavky mozku podporují neurotransmisi, spouštění akčního potenciálu, rozvoj synapsí, udržování mozkových buněk, neuronální plasticitu a buněčné aktivity potřebné pro učení a paměť [2,3]. V neuronech je většina energie spotřebována na synaptický přenos.

Signalizace akčního potenciálu představuje druhou největší metabolickou potřebu a odhaduje se, že k obnovení elektrochemického gradientu (Na+ out, K+ in, na plazmatické membráně) je po produkci jednoakčního potenciálu použito 400–800 milionů molekul ATP [4].

Energetická náročnost neuronů má za následek podstatnou závislost na produkci ATP prostřednictvím oxidativní fosforylace (OxPhos) na mitochondriích [4]. Jakákoli dysfunkce v mitochondriích může snížit energetickou kapacitu OxPhos a může vyvolat ametabolický přechod z OxPhos na glykolýzu (Warburglike efekt) jako kompenzační pokus o udržení buněčného ATP v kontextu neurodegenerativního stresu [5,6].

Dlouhodobý posun OxPhos na glykolýzu však může vyústit v bioenergetickou krizi a učinit neurony zranitelnějšími vůči oxidativnímu stresu a smrti neuronových buněk [7,8].

Neurodegenerativní onemocnění (NDD) se vyznačují četnými buněčnými rysy, včetně ztráty neuronů, neuronální dysfunkce ve specifických oblastech mozku, agregace různých proteinů, zhoršené clearance proteinů, mitochondriální dysfunkce, oxidativní stres, neurozánět, defekty axonálního transportu a buněčná smrt. .

Nesčetné množství buněčných patologií naznačuje, že NDD řídí společné/centrální molekulární mechanismy [9, 10]. Kromě produkce ATP jsou themitochondrie epicentrem mnoha metabolických drah a důležitých buněčných funkcí, včetně jemného ladění signalizace intracelulárního vápníku (iCa{3}}), regulace buněčné smrti, syntézy lipidů, signalizace ROS a kvality buněk. ovládání [11].

Zdá se, že narušení mitochondriální funkce a metabolismu je základem několika NDD, jako je Alzheimerova choroba (AD), Parkinsonova choroba (PD), Huntingtonova choroba (HD) a další [12, 13].

V současnosti většina terapií NDD poskytuje pouze symptomatickou úlevu a zbývají léky na inhibici neurodegenerace [14–16]. Předpokládá se, že mitochondriální alterace/porucha mozkové energetiky jsou přítomny v asymptomatickém stadiu onemocnění před nástupem klinických příznaků [14, 17, 18]. To podporuje názor, že mitochondriální metabolické defekty mohou být hnacími silami nebo dokonce iniciátory neurodegenerativního procesu.

Kromě toho bylo v modelech NDD popsáno několik terapeutik, která zlepšují mitochondriální funkci [19–21].

Mitochondriální vápník (mCa{0}}) je kritickým regulátorem mitochondriální funkce. V matrici mCa2+ pevně reguluje aktivitu cyklu TCA a zvyšuje metabolický výkon. Nadbytek mCa2+ však může narušit mitochondriální dýchání, zvýšit produkci reaktivních forem kyslíku (ROS) a aktivovat buněčnou smrt [22].

Zde předpokládáme, že dysfunkce mCa2+ je časnou běžnou buněčnou událostí, která narušuje mitochondriální metabolismus a pohání a zhoršuje neuropatologii.

Definování molekulárního základu mitochondriální funkce a metabolismu u NDD pomůže definovat nové buněčné události a cesty a jejich dočasný výskyt v progresi NDD, aby bylo možné identifikovat nové terapeutické cíle pro různé neurologické stavy.

Zde jsme se podívali na nedávný pokrok v našem chápání zásadní role mitochondriálního metabolismu a diskutovali o tom, jak může být narušená signalizace mCa{0}} kauzální a centrální v neurodegeneraci.

Důkaz pro narušený mitochondriální metabolismus u NDD

Strategie boje proti NDD byly obecně neúspěšné a zaměřují se na snížení symptomů a modifikaci onemocnění. Klinické i experimentální studie naznačují, že narušený energetický metabolismus koreluje s různými neurologickými defekty, což zdůrazňuje nové terapeutické možnosti [14]. Zde uvádíme různé mitochondriální metabolické defekty, které jsou silně spojeny s progresí neurodegenerace.

Alzheimerova choroba (AD)AD je nejběžnější formou demence a je charakterizována nevratnou ztrátou paměti v důsledku neuronaldysfunkce, dyskonektivity a buněčné smrti.

Familiární AD (FAD) je způsobena patogenními mutacemi v amyloidovém prekurzorovém proteinu (APP) nebo presenilinu (PS1 a PS2), které vedou k nadprodukci, nesprávnému štěpení a akumulaci amyloidu-beta (A ).

Prognostické fenotypy onemocnění jsou spojeny s tvorbou A plaků, neurofibrilárních klubek (NFT, skládající se z proteinu mikrotubulů tau), synaptickým selháním, sníženou syntézou neurotransmiteru acetylcholinu a chronickým zánětem [9].

Většina terapeutických strategií byla zaměřena na metabolismus a clearance A díky rozsáhlým preklinickým a klinickým údajům podporujícím kauzální roli v progresi AD [23, 24].

Podle „hypotézy amyloidní kaskády“ může agregace zahájit řadu událostí, včetně patologie tau, oxidačního stresu, zánětu, dysregulace neuronálního vápníku (Ca{0}}) a metabolických změn, které kulminují ztrátou neuronálních buněk a patogenezí AD. [25]. Tato hypotéza však plně nevysvětluje etiologii sporadických forem AD (SAD), které tvoří 90–95 % demence související s AD.

Alternativní hypotézou je, že protein tau spojený s mikrotubuly se hyperfosforyluje, což má za následek defekty axonálního transportu organel (včetně mitochondrií), synaptickou dysfunkci a buněčnou smrt [26]. V kortikální mozkové tkáni pacientů s AD a myších modelů se uvádí, že tau interaguje s mitochondriálními transportéry a komplexy, což vede k mitochondriální dysfunkci a patologii AD [27, 28].

Zdá se však, že existuje omezená korelace mezi závažností kognitivního poklesu a tvorbou amyloidních nebo tau plaků [29, 30], což naznačuje, že metabolismus a zpracování A/tau nemusí být příčinou nebo alespoň jedinou příčinou onemocnění. V souladu s předchozími studiemi údaje o sekvenování RNA od pacientů s AD také naznačují, že A a tauakumulace nemusí být mediátory onemocnění [31,32].

Také klinické studie terapií zaměřených na A/tauprodukci, metabolismus a clearance všeobecně prokázaly malou účinnost, takže je pravděpodobné, že existují další proximální mechanismy patogeneze AD [33, 34]. Mitochondriální dysfunkce se zdá být primárním výskytem u AD, který předchází ukládání A, synaptické degenerace a tvorba NFT.

Na podporu tohoto konceptu bylo hlášeno, že cytoplazmatické hybridní buňky (cybridy) generované z mitochondrií destiček pacientů se SAD mají nedostatek komplexu I a komplex IV elektronového transportního řetězce (ETC), snížený mitochondriální membránový potenciál (Δψm), změněnou mitochondriální morfologii, zvýšenou Generace a tau oligomerizace (přehled v [35]).

Transmisní elektronová mikroskopie (TEM) ukázala menší mitochondrie se změněnou strukturou krist a pokles mitochondriálního obsahu jak u AD myší, tak u pacientů [36–38].

Kromě toho fibroblasty odvozené od pacientů se SAD také vykazovaly zhoršenou mitochondriální dynamiku, bioenergetiku a dysregulaci Ca2+ [17, 39]. Tato změna v morfologii mitochondrií u AD může být způsobena posunem v rovnováze štěpení/fúze mitochondrií a snížením inbiogeneze [40]. Důležité je, že experimentální důkazy naznačují, že bioenergetické změny u AD předcházejí tvorbě A plaků [41].

Údaje podporující metabolické deficity u AD byly poprvé publikovány na počátku 80. let ze studií 2-[18F] fuoro2-deoxy-D-glukózy (FDG) pozitronové emisní tomografie (PET), které prokázaly snížený metabolismus glukózy v parietální, temporální a frontální kortex AD pacientů [42–44].

Posmrtná mozková tkáň izolovaná od pacientů s AD vykazuje sníženou aktivitu mitochondriálního metabolického enzymu pro pyruvátdehydrogenázu (PDH) [45,46], alfa-ketoglutarátdehydrogenázu (-KGDH) [46], isocitrátdehydrogenázu (ICDH) [47] a komplex IV nebo cytochrom-c -oxidáza (COX) [48–50]. Kromě toho je v mozku pacientů s AD zvýšena aktivita sukcinátdehydrogenázy (SDH) a malátdehydrogenázy (MDH)[51].

Data z mikročipů [52] a bioinformatická analýza našich datových souborů transkriptomů [53] naznačují významnou downregulaci v nukleárně kódovaných OxPhos genech v hippocampu pacientů s AD.

Novější údaje potvrzují zhoršenou aktivitu ATP syntázy v důsledku ztráty proteinové podjednotky citlivé na oligomycin v mozku pacientů s FAD a SAD [54]. Snížená funkce PDH, jak je uvedeno u AD, omezuje přesun pyruvátu do cyklu TCA, což způsobuje akumulaci pyruvátu a podporuje anaerobní metabolismus.

Anaerobní metabolismus vede k produkci kyseliny mléčné a dále snižuje dostupnost acetyl-CoA, což následně snižuje OxPhos. Tato pozorování naznačují, že metabolický posun od OxPhos ke glykolýze může nastat s progresí AD.

Tento posun je možná kompenzační reakcí na zvýšení produkce energie prostřednictvím glykolýzy, což je pozoruhodné v kontextu mitochondriální dysfunkce [5, 6]. Zajímavé je, že aktivity PDH, -KGDH a ICDH jsou všechny hlášeny jako řízené vápníkem, což naznačuje jasnou souvislost mezi hladinami mCa2+ a patogenezí AD, o čemž bude pojednáno v následující části.

Nedávná studie také ukazuje, že snížené vychytávání mitochondriálního pyruvátu v buňkách exprimujících FAD-PS2- může vyvolat poruchy bioenergetiky a mitochondriální syntézy ATP [13].

Mechanismus defektního mitochondriálního pyruvátového fuxu je spojen s hyperaktivací glykogen-syntázy-kinázy-3 (GSK3), která snižuje asociaci hexokinázy 1 s mitochondriemi a destabilizuje mitochondriální pyruvátové nosičové komplexy [13].

Podobně je -KGDH citlivý na oxidační stres a jeho snížená aktivita ve fibroblastech mutantu PS1 (M146L) naznačuje možný mechanismus pro metabolické deficity závislé na ROS [18, 55]. Uvádí se, že oxidační stres, jak je vidět v mozcích AD [56], zvyšuje expresi SDHA (jedna ze čtyř jaderně kódovaných podjednotek komplexu II, SDH) [57,58] a aktivitu MDH [59].

Stručně řečeno, změny klíčových metabolických enzymů mohou ohrozit schopnost neuronů generovat ATP prostřednictvím OxPhos a být předčasným hybatelem buněčného stresu u AD.

Kromě energetického kompromisu snižuje snížená dodávka acetyl-CoA způsobená buď snížením metabolismu glukózy nebo sníženou aktivitou PDH syntézu neurotransmiteru acetylcholinu (ACh).

AChis generovaný z cholinu a acetyl-CoA cholinacetyltransferázou. Po syntéze je ACh transportován procesem spotřebovávajícím ATP a uložen v synaptických vezikulách [60].

Ztráta syntézy ACh u AD má za následek nefunkční cholinergní neurotransmisi [61, 62]. To poskytuje další hmatatelné spojení mezi energetickým kompromisem a neuronální dysfunkcí u AD.

For more information:1950477648nn@gmail.com