Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 6

AMPK

Proteinkináza aktivovaná AMP (AMPK) je hlavním senzorem buněčné energie a má zásadní roli při udržování metabolické homeostázy.

Vztah mezi buňkami a pamětí byl vždy středem pozornosti a výzkumu vědců. V minulosti lidé věřili, že paměť je pouze dílem určité oblasti mozku, ale stále více studií ukazuje, že důležitou roli v paměti hrají i buňky.

V lidském těle jsou neurony hlavními buňkami odpovědnými za přenos informací a řízení chování. Prostřednictvím interakce a přenosu informací neuronů můžeme vnímat svět a myslet a jednat. Studie však zjistily, že paměť neuronů je omezená a dlouhodobá paměť vyžaduje podporu jiných typů buněk.

Konkrétně imunitní buňky a gliové buňky hrají důležitou roli při tvorbě dlouhodobé paměti. Hlavním úkolem imunitních buněk je identifikovat a eliminovat patogeny, ale mohou také detekovat abnormality v mozkové tkáni a podporovat tvorbu paměti uvolňováním chemických poslů. Gliové buňky také hrají důležitou roli při tvorbě a udržování paměti tím, že snižují interferenci mezi neurony a tím posilují přenos signálu mezi neurony.

Kromě toho mohou buňky změnou složení buněčné membrány a zachováním počtu a stability buněk ovlivnit i excitabilitu a dlouhodobou inhibici neuronů, a tím ovlivnit tvorbu a zlepšení paměti.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Stručně řečeno, vztah mezi buňkami a pamětí je velmi úzký a pro podporu dobré paměti musíme udržovat zdravé buňky. Zdravá strava, správné cvičení, více sociální interakce a učení a snížení stresu jsou nesmírně důležité pro zdraví buněk a tvorbu dlouhodobé paměti. Měli bychom aktivně věnovat pozornost svému fyzickému zdraví a věnovat více pozornosti údržbě buněk v každodenním životě, abychom dosáhli lepšího učení a efektivity života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínská medicína s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinnost Cistanche vychází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku různými způsoby.

AMPK se aktivuje v reakci na změny svědčící o energetickém stresu (např. zvýšený poměr AMP/ATP, hypoxie, pokles buněčného pH, zvýšená koncentrace ICa{0}} atd.) a prostřednictvím fosforylace kinázami LKB1, CaMKK a TAK{2 }} (přezkoumáno v[346, 347]).

AMPK má četné účinky na stimulaci produkce ATP, jako je stimulace vychytávání glukózy, glykolýzy a oxidace glukózy a mastných kyselin, zatímco současně omezuje spotřebu buněčného ATP inhibicí produkce mastných kyselin a cholesterolu [298, 347].

AMPK také podporuje dlouhodobé zvýšení produkce mitochondriální energie fosforylací PGC-1 a transkripčního faktoru fork-head box O (FOXO) ke stimulaci mitochondriální biogeneze [299, 300, 309, 348–351].

AMPK je aktivován ROS, který, jak bylo podrobně uvedeno výše, je u mnoha NDD zvýšený [352, 353]. Protože aktivace AMPK může exacerbovat produkci ROS, může to vytvořit smyčku pozitivní zpětné vazby vedoucí k dalšímu oxidačnímu stresu a metabolickému poškození [354]. AMPK má tedy potenciál vykazovat pozitivní i škodlivé účinky na NDD.

Údaje podporující pozitivní i negativní aspekty aktivace AMPK existují u většiny NDD a čisté pozitivní versus škodlivé výsledky aktivace AMPK se pravděpodobně liší mezi různými poruchami. Zvýšená aktivita AMPK byla hlášena v mozcích myších modelů APPswe/PS1dE9 a APPswe,ind, AD [355, 356]. Bylo navrženo několik mechanismů, které mají vysvětlit, jak k tomu dochází.

Za prvé, jakákoli existující mitochondriální dysfunkce v důsledku akumulace A[201, 357, 358] nebo snížená mitochondriální biogeneze a zvýšená fragmentace [359] by mohla způsobit energetický stres a aktivaci AMPK.

Za druhé, A způsobuje nadměrný ICa2+ fux v důsledku aktivace NMDA receptoru, který může aktivovat AMPK-kinázu, CaMKK [355,360]. Za třetí, zvýšená produkce ROS [201] a zvýšená ICa2+ [361] po mitochondriální dysfunkci mohou zvýšit aktivitu AMPK u AD. A konečně, zvýšená aktivita NADPH oxidázy je pozorována v mozcích AD a je navržena k aktivaci AMPK [362].

Ačkoli aktivace AMPK může být zpočátku adaptivní odpovědí na zmírnění energetického stresu u AD, většina údajů naznačuje, že abnormální aktivace AMPK se nakonec změní na škodlivé.

AMPK může například zvýšit expresi A a A může dále aktivovat AMPK, což může potlačit dlouhodobou potenciaci a zhoršit paměť [298]. Podobně aktivace AMPK zvyšuje fosforylaci tau [363] a snižuje vazbu tau tomikrotubulů [360, 363], což potenciálně urychluje tauopatii.

Tyto účinky pomáhají vysvětlit, proč je farmakologická inhibice AMPK sloučeninou C nebo genetická ablace podjednotek AMPK 2 prospěšná v myším modelu APPswe/PS1dE9 AD [364].

Další údaje na podporu škodlivé role AMPK u AD pocházejí ze studií ukazujících, že léčba AD myší aktivátorem AMPK metforminem vede k transkripční upregulaci -sekretázy, což vede ke zvýšené tvorbě A a zhoršení paměti [365, 366].

Tyto studie naznačují, že aktivita AMPK podporuje metabolické poškození a progresi AD tím, že přispívá nebo propaguje patogenní prostředí. Stojí za zmínku, že některé příznivé účinky aktivace AMPK byly také pozorovány v modelech AD.

U Drosophila A suprimuje AMPK signalizaci [367], což naznačuje, že k progresi AD může přispívat spíše nedostatečná než nadměrná aktivita AMPK. V souladu s touto představou aktivace AMPK pomocí AICAR v kortikálních neuronech potkana snižuje obsah A a knockout podjednotky AMPK 2 zvyšuje produkci A [368].

Aktivace AMPK v reakci na leptinsignalizaci snižuje fosforylaci tau [369, 370] a sloučeniny, které aktivují AMPK, jako je resveratrol a metformin, stimulují metabolismus A, snižují mitochondriální dysfunkci a zlepšují patologii AD [371–373].

Konfliktní údaje týkající se prospěšných a škodlivých rolí AMPK u AD mohou odrážet rozdíly mezi různými studovanými modely a buněčnými typy, pokud jde o rozdílné exprese izoforem podjednotek AMPK a jejich regulaci, relativní aktivitu a specifické buněčné cíle, nebo mohou být způsobeny časovými rozdíly v onemocnění. postup.

AMPK má pravděpodobně také divergentní účinky na energetiku a neurodegeneraci u PD v závislosti na stadiu modelu onemocnění [374].

AMPK se aktivuje u myší ošetřených MPP+, což je běžný in vivo model pro PD, stejně jako v buňkách SH-SY5Y (buněčná linie lidského neuroblastomu) ošetřených MPP+ in vitro [375]. Dostupné údaje naznačují, že aktivace AMPK je prospěšná a podporuje přežití buněk [375, 376].

Farmakologická inhibice AMPK například zvyšuje smrt neuronových buněk v reakci na léčbu MPP+, zatímco nadměrná exprese AMPK podporuje přežití buněk [375].

V souladu s těmito zjištěními AMPK spolupracuje s Parkinem na udržení kontroly kvality mitochondrií a podpoře přežití neuronů [374]. Možnost škodlivých účinků aktivace AMPK na buněčnou energetiku a přežití u PD však nelze zcela vyloučit. Například odpověď aktivace AMPK na buněčnou depleci ATP se podílí na degeneraci dopaminergních neuronů [377].

Je tedy zapotřebí více práce k objasnění přesné role aktivace AMPK u PD a objasnění, zda podporuje nebo zhoršuje metabolickou funkci a celkovou buněčnou životaschopnost. Mozky HD pacientů a modely HD myší vykazují nadměrnou aktivaci AMPK [354, 378, 379].

Jak mitochondriální dysfunkce, tak oxidační stres jsou hlášeny u HD [380] a tyto defekty mohou přispívat k aktivaci AMPK nebo naopak být důsledky nadměrné aktivity AMPK. Protein mHtt pravděpodobně iniciuje metabolický stres vedoucí k následné aktivaci AMPK.

mHtt se může agregovat na mitochondriálních membránách a narušit mCa2+ fux, což způsobuje Ca2+-závislý oxidační stres [381, 382]. Agregáty mHtt také snižují aktivitu komplexu II a komplexu III [170, 383, 384] a zhoršují mitochondriální přenos [385]. Všechny tyto účinky mohou narušit buněčnou energetickou rovnováhu a spustit aktivaci AMPK.

Existující literatura naznačuje, že aktivace AMPK je škodlivá u HD, která vyvrcholí neuronalapoptózou [354, 379]. Tento účinek může souviset se supresí genu pro přežití Bcl-2 [379]. Je třeba určit, zda je nadměrná aktivita AMPK také toxická v důsledku metabolických poruch.

Neurozánět

Předchozí studie ukázaly, že optimální funkce mozku vyžaduje koordinovanou signalizaci mezi neurony a gliovými buňkami a poruchy paracelulární komunikace mohou přispět k rozvoji NDD.

Zánětlivá hypotéza navíc naznačuje, že aktivace mikroglií je hnací silou pro neurozánět a mitochondriální dysfunkci u NDD. Mitochondriální dysfunkce zase může podporovat zánět (přehled v [386, 387]).

Mikroglie jsou specializované mozkové makrofágy s primární funkcí v obraně hostitele, včetně odstraňování buněčných zbytků, metabolického odpadu, patogenů a neurotoxinů [388].

Mikroglie jsou dynamické buňky, které mohou změnit svůj tvar a podstoupit fenotypovou transformaci (aktivaci) v reakci na infekci nebo poranění. V klidovém homeostatickém stavu vykazují mikroglie rozvětvenou strukturu s procesy větvení pro sledování místního prostředí [389].

Po aktivaci se mikroglie stávají vysoce mobilními, za předpokladu améboidní formy s krátkými ztluštělými procesy a fagocytují zbytky buněk, sekretují prozánětlivé mediátory, jako jsou cytokiny, a generují ROS k potenciaci akutního zánětu [389].

I když se předpokládá, že plní ochrannou roli během akutního zánětu, perzistentní aktivace mikroglií přispívá k tochronickému neurozánětu a redoxní nerovnováze spojené s NDD, což vede k mitochondriální dysfunkci [390, 391].

To vyvolává pozitivní zpětnovazební smyčku, kde mitochondriálně generovaný superoxid potencuje mikrogliální aktivaci a iniciuje další produkci ROS. Jak již bylo zmíněno, ROS může podporovat posttranslační modifikace enzymů cyklu TCA a indukovat mutace mtDNA, které zase mohou ohrozit energetiku a spouštět mitochondriální dysfunkci [392].

Předpokládá se, že zdroje paliva jsou v NDD změněny, což vede k metabolickým posunům specifickým pro buňky k udržení produkce ATP [393]. Minimální dostupná experimentální data naznačují, že k podobnému přepínání metabolických drah dochází během mikrogliální aktivace.

Transkriptomické studie naznačují, že mikroglie exprimují všechny požadované geny pro OxPhos a glykolýzu [394]. Omezené údaje naznačují, že mikroglie procházejí během aktivace přeprogramováním, aby upřednostňovaly glykolýzu oproti OxPhos [395–397].

Aktivace lipopolysacharidů (LPS) transformovaných myších mikrogliálních buněk (BV-2 buňky) snížila OxPhos a snížila produkci ATP se současným zvýšením produkce laktátu [397].

Tato pozorování jsou podpořena financováním zvýšené produkce laktátu a absorpce glukózy (vysoká exprese GLUT1 a GLUT4) inaktivovaných mikroglií, což podporuje aerobní glykolýzu a zvyšuje tok pentózofosfátové dráhy [396].

Mnohočetné zánětlivé mediátory vyplývající z chronického neurozánětu mohou ovlivnit metabolismus mitochondrie a mitochondriální dynamiku, a tím přispívat k NDD (přehled v [387]).

Přímé molekulární mechanismy však stále nejsou přesné v neuronových a gliových buňkách, kterými tyto zánětlivé faktory ovlivňují mitochondriální metabolismus.

Jen málo zpráv o neneuronálních buňkách naznačuje, že zánětlivé mediátory, TNF a IL-1, snižují aktivitu enzymů cyklu TCA, včetně PDH a -KGDH, se současným snížením aktivity komplexu I a II [398].

Uvádí se, že aktivita KGDH je snížena oxidantem odvozeným ze zánětu, myeloperoxidázou, která je upregulována v mikrogliích v mozkové tkáni AD [399]. To naznačuje, že zánětlivé faktory mohou ovlivnit mitochondriální metabolismus ingliálních buněk u AD.

Kromě toho bylo popsáno, že TNF snižuje expresi PGC-1 v neneuronálních buňkách[400]. Přímá souhra mezi neurozánětem a mitochondriálním metabolismem u různých NDD však zůstává špatně pochopena, a proto vyžaduje další zkoumání.

For more information:1950477648nn@gmail.com