Role střevní mikroflóry ve stárnutí a se stárnutím souvisejících neurodegenerativních poruchách: pohledy z modelu Drosophila, část 1

Abstraktní:

Stárnutí je charakterizováno časově závislým poškozením fyziologických funkcí a zvýšenou náchylností ke smrti. Je to hlavní rizikový faktor pro neurodegeneraci.

Jak lidé stárnou, funkce jejich orgánů a systému postupně klesají. Tento proces stárnutí je nevyhnutelný a bude vykazovat zjevné fyzické i psychické vlastnosti. Mezi nimi je ovlivněna i paměť.

Je přirozeným jevem, že paměť postupně klesá, jak lidé stárnou. Tento pokles paměti může mít určitý dopad na každodenní život, jako je zapomínání některých věcí a neschopnost zapamatovat si nové informace, ale to neznamená, že všichni starší lidé vážně ovlivní jejich každodenní život. U starších osob závisí stupeň a rychlost poklesu paměti do značné míry na jejich životním stylu a osobních návycích. Například zda pravidelně cvičí a zda mají pravidelný pracovní a odpočinkový režim. Tyto faktory budou mít obrovský dopad na paměť. Proto bychom si měli zachovat optimistický přístup a snažit se každý den udržovat dobré životní návyky a pravidelný pracovní a odpočinkový režim.

Starší lidé si přitom mohou různými metodami zlepšovat i paměť. Například se často procházejte, věnujte se nějakému lehkému cvičení a sportovním aktivitám atd. Tyto aktivity mohou stimulovat krevní oběh, zvýšit zásobení těla kyslíkem a zlepšit výkon mozku a paměť. Kromě toho můžete obohatit svůj život tím, že budete více číst, poslouchat hudbu, cestovat atd. a podporovat mozkové myšlení a flexibilitu.

Kolem nás je mnoho zdravých starších lidí. Přestože jejich paměť upadla, stále dokážou čelit životu pozitivně a optimisticky, aktivně se zapojovat do různých aktivit a užívat si radosti a štěstí, které jim vrcholná léta přináší. Ztráta paměti neznamená degeneraci duchovního života a fyzického zdraví lidí. Naopak, může lidi inspirovat k tomu, aby si lépe vážili každého okamžiku života. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Neurodegenerativní poruchy včetně Alzheimerovy choroby (AD) a Parkinsonovy choroby (PD) jsou hlavními příčinami demence u staré populace. Střevní mikroflóra je společenství mikroorganismů kolonizovaných v gastrointestinálním (GI) traktu.

Bylo prokázáno, že změna střevní mikroflóry souvisí se stárnutím a se stárnutím související neurodegenerací. Drosophila je mocný nástroj pro studium fyziologických a patologických funkcí zprostředkovaných mikrobiotou.

Zde shrnujeme nedávné pokroky využívající Drosophila jako modelové organismy k objasnění molekulárních mechanismů a vyvinutí terapeutické metody zaměřené na mikrobiotu při stárnutí a neurodegenerativních poruchách souvisejících se stárnutím.

Klíčová slova: stárnutí; neurodegenerace; Drosophila; mikrobiota; Alzheimerova choroba; Parkinsonova nemoc.

1. Úvod

Stárnutí je charakterizováno časově závislým poškozením fyziologických funkcí a zvýšenou náchylností ke smrti [1]. Je hlavním rizikovým faktorem pro celou řadu lidských onemocnění, včetně rakoviny, metabolického syndromu, kardiovaskulárních poruch a neurodegenerace.

Neurodegenerativní poruchy, včetně Alzheimerovy choroby (AD) a Parkinsonovy choroby (PD), jsou hlavními příčinami demence u starších osob [2]. Gutmikrobiota je společenství mikroorganismů kolonizovaných v gastrointestinálním (GI) traktu, včetně bakterií, virů, prvoků a hub [3]. Střevní mikrobiota přispívá k rozvoji, metabolické homeostáze a fyziologii [4].

Dysbióza je definována jako nerovnováha mikrobiálních komunit v GI traktu a je spojena se stárnutím a se stárnutím související neurodegenerací [5]. S krátkou životností a snadnou genetickou manipulací je Drosophila uznávána jako mocný nástroj k objasnění molekulárních mechanismů vývoje a nemocí. .

Mnoho savčích tkání včetně srdce a ledvin má ekvivalentní části v Drosophila, která chybí C. elegans, což je další široce používaný modelový organismus ve výzkumu stárnutí.

Bylo zjištěno, že dvě třetiny genů spojených s lidskými nemocemi a všechny hlavní signální dráhy jsou u Drosophila zachovány [6]. Bylo prokázáno, že inzulin/IGF-1-jako signalizace a mechanická signalizace Target of Rapamycin (mTOR), klíčové dráhy, které řídí dlouhověkost Drosophila, zprostředkovávají proces stárnutí u savců [7].

Mikrobiální komunita Drosophila se skládá z 5–20 různých mikrobiálních druhů, včetně Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus a Leuconostoc, které jsou mnohem méně komplexní než savci [8].

Kromě toho je mnohem snazší získat a kultivovat ve velkém množství bezmikrobní (GF) nebo gnotobiotické Drosophila. Poznatky ze studií Drosophila o interakci mikrobioty a hostitele mají potenciál pro přenos na savce. Například střevní mikroflóra konzervativně podporuje růst mláďat u Drosophila a myší [9,10].

Monokolonizované GF mouchy a myši s Lactobacillus plantarumWJL rekapitulují příznivé účinky mikrobioty na postnatální růst [10]. Tyto výhody dělají z Drosophily ideální modelový organismus pro studium fyziologických funkcí zprostředkovaných mikrobiotou při stárnutí a molekulární patologii neurodegenerativních poruch.

2. Mikrobiota u stárnoucích drozofil

2.1. Mikrobiota ve stárnutí člověka

Mikrobiální organismy se po narození kolonizují v GI traktu a u kojenců je dominantní rod Bifidobacterium [11]. Po prvním roce se rozmanitost zvyšuje. V dospělé mikrobiotě dominují Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria a Actinobacteria [12].

Stárnutí snižuje biologickou rozmanitost lidské střevní mikroflóry a množství bifidobakterií, laktobacilů a producentů volných mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA), jako jsou Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. a Ruminococcus spp. [13].

Studie provedené v Číně a Itálii samostatně uvádějí, že bohatství mikrobiální komunity přispívá k dlouhověkosti [14,15].

Sdílené změny mikroflóry stárnutím lze nalézt u Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}}Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae a Erysipelotrichaceae.

Studie na třech nezávislých kohortách zahrnujících více než 9000 jedinců ukazuje, že vyčerpání základních rodů, především Bacteroides, je prospěšné pro zdravé stárnutí [16].

Byla také zkoumána střevní mikroflóra lidí s dlouhým životem (ve věku nad 90 let). Metagenomickým sekvenováním vzorků stolice mají zdraví dlouhověcí lidé vyšší výskyt Bacteroidetes a několik funkčních metabolických drah [17].

Naproti tomu nezdravá dlouhověká skupina obsahuje vyšší výskyt streptokoka a funkčnější cesty pro biodegradaci xenobiotik. Tyto zprávy ze studií na lidech nejsou příliš konzistentní kvůli rozdílům v rase, životním stylu a stravě. Vyžaduje to další výzkumy s použitím různých modelových organismů, aby se objasnila úloha mikrobioty ve stárnutí.

2.2. Změna mikrobioty při stárnutí Drosophila

Proteobakterie (Acetobacter a Komagataeibacter) a Firmicutes (Lactobacillus a Leuconostoc) tvoří hlavní část střevní mikroflóry u Drosophila [18].

Oblast měděných buněk v žaludku (CCR) ve středním střevě řídí distribuci a složení mikrobioty [19]. Množství a bohatství mikrobiálních druhů se s věkem dramaticky zvyšuje.

Acetobacter persici a Lactobacillus brevis jsou dominantními druhy u mladých mušek, zatímco Acetobacter malorum a Lactobacillus plantarum jsou dominantní u starých Drosophila [20]. Axenické mouchy lze získat bělením embryí a kultivací na sterilním krmivu.

Druhá a třetí generace axenických mušek žijí mnohem déle než ty, které byly chovány konvenčně. Toto pozorování je reprodukováno u běžně kultivovaných mušek léčených antibiotiky.

Další experimenty ukazují, že zvýšená mikrobiální abundance je silnějším determinantem délky hostitelského života než mikrobiální složení [20,21]. Když byla dospělá Drosophila bez zárodků (GF) naočkována koktejlem bakteriálních druhů, včetně Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis, Acetobacter sp. a Leuconostoc pseudomesenteroides, stárnutí posouvá složení střevní mikroflóry, jak ukazuje test -Diversity a PCoA [22].

Absolutní kvantifikace celkového počtu bakteriálních buněk pomocí qPCR ukazuje, že bakteriální zátěž se zvyšuje s věkem. Dietní omezení (DR) během dospělosti má evolučně konzervovaný účinek proti stárnutí [23].

Při 2-denním krmení a 5-denním hladovění po dobu jednoho měsíce se délka života Drosophila významně prodlužuje. Zátěž bakteriemi klesá a funkce střevní bariéry se zlepšuje 40. den po léčbě přerušovaným hladověním.

Účinky mikrobiálních organismů na stárnutí Drosophila nejsou příliš konzistentní, což lze vysvětlit několika důvody. Časový bod, kdy má být Drosophila kolonizována mikrobiálními organismy, je důležitý pro jejich účinky na dlouhověkost.

Bakterie mají účinek prodlužující životnost, když jsou dodány axenické Drosophila během prvního týdne života v dospělosti [24]. Kontakt s bakteriemi v pozdějším věku však významně zkracuje dobu přežití [24].

Při analýze úlohy mikrobioty při stárnutí by se mělo vzít v úvahu také nutriční prostředí. Životnost Drosophila by mohla být buď prodloužena nebo zkrácena mikroby, pokud jsou kultivovány podvyživenou (nízkokvasinkovou) dietou nebo bohatou (vysokokvasinkovou) dietou [25].

Axenic Drosophila lze získat buď bělením vajíček nebo léčbou antibiotiky, což může způsobit toxické účinky a ovlivnit délku života. Lee a kol. uvádí, že životnost axenických mušek získaných metodou bělení na bázi chlornanu sodného je mnohem kratší než u běžně chovaných mušek [20].

Avšak 2. a 3. generace axenických mušek po bělení 1. generace žijí mnohem déle než běžně chované mouchy.

Škodlivé účinky lze také pozorovat u axenické Drosophila léčené antibiotiky. Zředěný antibiotický koktejl bez toxických účinků na axenické Drosophila prodlužuje životnost běžně chovaných much [20].

2.3. Mechanismy mikrobioty při stárnutí Drosophila

Analýza genové ontologie (GO) identifikuje se stárnutím související hlavní kategorie genové exprese u much jsou imunita, čich/vnímání, reakce na stres, rytmické chování a metabolismus.

Změna 70 % genů vyvolaných stárnutím, zejména pro odolnost vůči stresu (Hsp70, Hsp26 a Hsp27) a aktivaci vrozené imunity (CecC, DptB a AttA), mizí u axenických Drosophila kultivovaných na médiu s antibiotiky pro multi- generace [21]. Podle toho vykazují axenické mouchy větší odolnost vůči oxidativnímu stresu, hladovění a výzvě patogenu Drosophila Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Na rozdíl od toho jsou procesy rytmického chování, vývoj kutikuly na bázi chitinu a smyslové vnímání pachu u starých mušek chovaných v axenikách stále obohacené.

Kromě signální dráhy Toll je imunitní odpověď Drosophila regulována cestou imunitní nedostatečnosti (IMD), která řídí expresi několika antimikrobiálních peptidů (AMP). Stárnutí zvyšuje expresi několika AMP, jako je diptericin, drosocin a attacin A, ve střevě Drosophila a v celém těle. Tyto účinky by mohly být odstraněny přidáním A.

aceticat dospělosti, což naznačuje, že změna mikrobiomu by mohla vést k hyperaktivaci IMD během stárnutí. Bylo zjištěno, že metabolické dráhy účastnící se procesu stárnutí jsou také ovlivněny střevní mikroflórou.

Allantoin, konečný produkt metabolismu purinů, se zvyšuje v průběhu stárnutí. Acetobacter persici ve střevě Drosophila by mohl aktivovat dráhu IMD v renálních tubulech a podporovat produkci alantoinu [26].

Metagenomová asociace (MGWA) identifikuje metabolismus cysteinu a methioninu přispívající k dlouhověkosti u Drosophila [27]. Mouchy naočkované Acetobacter labarum ektopicky exprimující cystathionin beta-syntázu (CBS), která řídí tok přes transsulfuraci a omezuje obsah methioninu, vykazují zlepšenou životnost.

Ve srovnání s délkou života je délka zdraví doba, po kterou jedinec zůstává zdravý bez neurodegenerace a dalších poruch souvisejících se stárnutím. Indoly pocházející z mikrobioty prodlužují zdraví různých organismů [28].

Bezmikrobní Drosophila chovaná pomocí K12 E. coli zlepšila životnost, schopnost šplhání a odolnost vůči tepelnému stresu, což je zrušeno po mutaci esenciálního genu pro syntézu indolu tryptofanázy (tnaA).

Aryl uhlovodíkový receptor (AHR) je přímým receptorem pro indoly. K12 E. coli nemohla zlepšit rozsah zdraví u much mutantů AHR, což ukazuje na kritickou roli AHR v molekulárním mechanismu indolu ve zdravém stárnutí.

Tyto nálezy z Drosophila jsou konzervované u C. elegans a myší, což dále dokazuje, že Drosophila je mocným nástrojem ve výzkumu mikrobioty při stárnutí. Střevo je první bariérou pro mikrobiotu a jejich obousměrná interakce přispívá k procesu stárnutí. Změny v mikrobiotě aktivují imunitní geny a předcházejí dysfunkci střevní bariéry u starých Drosophila [29].

Po narušení střevní bariéry se složení mikroflóry dramaticky mění a indukuje systémovou imunitní aktivaci. Laktát, produkovaný L. plantarum ve střevní mikrobiotě, by mohl být oxidován na pyruvát a uvolňovat NADH v enterocytech. NADPH oxidáza Nox využívá NADH k produkci ROS a podporuje proliferaci střevních kmenových buněk (ISC).

Následná hyperplazie střev zkrátí životnost starých much. Imunitní dysfunkce hostitele může také vést k dysbióze, která zase podporuje stárnutí. Konstitutivní aktivace střevního imunitního systému mutací Pdm1/nubbinu (nub), regulátoru transkripce POU, zvýšila početnost bakterií a bohatost složení mikrobioty [30].

Účinky nubmutace zkracující životnost byly po léčbě antibiotiky odstraněny. Peptidoglykanové rozpoznávací proteiny (PGRP) jsou molekuly přirozené imunity konzervované od hmyzu po savce.

Mutace PGRP u Drosophila vede k přerůstání Lactobacillus plantarum a produkci kyseliny mléčné, což podporuje produkci ROS zprostředkovanou Nox, poškození střev, proliferaci střevních kmenových buněk a dysplazii [29].

Aktivace signalizace JAK/Stat ve střevě indukuje metaplazii související s komenzální dysbiózou a poklesem funkce střeva, což v konečném důsledku zkracuje délku života Drosophila [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com