Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 5

Oxidační stres

Porucha metabolismu u NDD je spojena s produkcí RNS a ROS. Známé důsledky zvýšené produkce RNS/ROS jsou četné charakteristické znaky NDD včetně mitochondriální dysfunkce, nesprávně složených proteinů a zánětu [274].

Metabolismus je chemický proces v lidském těle, který řídí rovnováhu mnoha životních funkcí. Když je metabolismus narušen, může to ovlivnit zdraví a fyzické funkce člověka. Pokud jde však o paměť, narušený metabolismus jí může ublížit jen v těžkých případech.

Ve většině případů není dopad zhoršeného metabolismu na paměť zřejmý. Tento vztah můžeme vidět pouze tehdy, když dojde k výrazné změně metabolismu. Například metabolické poruchy často vedou k poškození neuronů, což může ovlivnit paměť a kognitivní schopnosti člověka.

Nechceme však na toto téma myslet negativně. Ve srovnání s narušeným metabolismem a pamětí bychom měli více přemýšlet o tom, jak zlepšit metabolismus a paměť. Zde je několik účinných návrhů:

Nejprve věnujte pozornost výběru zdravých potravin ve vaší stravě, jako je konzumace více zeleniny, ovoce a obilovin. To může pomoci tělu absorbovat více živin a podpořit normální fungování metabolismu.

Za druhé, dopřejte si dostatek spánku. Nedostatek spánku může ovlivnit metabolismus a také snížit paměť a kognitivní schopnosti.

Za třetí, cvičte správně. Mírné cvičení může zvýšit rychlost metabolismu, podpořit kardiopulmonální zdraví a také zlepšit fyzické a mozkové funkce.

Konečně, paměť je plastická schopnost. Neustálým učením a tréninkem můžeme zlepšit naši paměť a kognitivní schopnosti. I když nám narušený metabolismus může ublížit, pokud jej zlepšíme správným způsobem, můžeme stále žít zdravý, šťastný a plnohodnotný život. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podporovat dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Kliknutím nyní zlepšíte funkci mozku

Vztah mezi mitochondriální dysfunkcí, aberantní ROS signalizací a neurodegenerací byl přezkoumán jinde [275]. Předpokládá se, že zvýšená produkce RNS u NDD nastává v důsledku zvýšené koncentrace ICa2+, která zvyšuje produkci oxidu dusnatého (NO) neuronální oxid dusnatýsyntázou (nNOS) a endoteliální syntáza oxidu dusnatého (eNOS).

Nadbytek NO zase podporuje mitochondriální dysfunkci, která může zhoršit bioenergetický kompromis a urychlit neurodegeneraci [276].

K tomu může dojít prostřednictvím reverzibilní S-nitrosylace proteinů cysteinových zbytků důležitých pro mitochondriální homeostázu, jako je Parkin a Drp1, a také proteinů, jako je Protein disulfidová izomeráza (PDI), které pomáhají zajistit správné skládání proteinů (přehled v [276]).

Oxid dusnatý může také reagovat se superoxidem za vzniku peroxydusitanu, který nevratně modifikuje tyrosinové zbytky prostřednictvím nitrace tyrosinu [277]. Oxid dusnatý inhibuje četné proteiny účastnící se metabolismu, čímž poskytuje mechanické spojení mezi zvýšenými hladinami ICa2+ a změněným metabolismem u NDD.

NO zeslabuje glykolýzu a oxidaci mastných kyselin prostřednictvím inhibiční S-nitrosylace klíčových enzymů v těchto drahách, jako je GAPDH [274, 276]. Takové účinky by bránily metabolismu omezením vstupu uhlíku do cyklu TCA.

Dále byla pozorována S-nitrosylace enzymů cyklu TCA, citrát syntázy, akonitázy, isocitrát dehydrogenázy, alfa-ketoglutarát dehydrogenázy, sukcinyl-CoA syntetázy, sukcinátdehydrogenázy a malátdehydrogenázy [278, 279] a je často inhibiční28180 .

Konkrétně isocitrátdehydrogenáza je arát limitujícím krokem v rámci TCA cyklu [282] a inhibiční S-nitrosylace tohoto enzymu by mohla omezit tok TCAcyklu a celkový mitochondriální metabolismus. Po směru cyklu TCA může S-nitrosylace inhibovat ETCkomplexy I [283–285], IV [286] a V (ATP syntáza) [287]. Nitrace tyrosinu také inhibuje všechny ETC komplexy [288, 289].

Nadměrná produkce RNS v NDD tedy může narušit mitochondriální metabolismus přímým působením na více cílů a drah. Zbývá ještě mnoho určit ohledně specifické role mitochondriálního stresu RNS v progresi NDD.

Některé nedávné studie podporují souvislost mezi zvýšenou produkcí NO a změněnou mitochondriální aktivitou. Indukované pluripotentní kmenové buňky exprimující mutaci A53T v -synukleinu, která způsobuje familiární PD, vykazují sníženou mitochondriální respiraci, která je přisuzována aberantní S-nitrosylaci transkripčního faktoru MEF2C, což vede ke zhoršené expresi PGC1 [290].

Podobný účinek abnormální MEF2 S-nitrosylace je spojen s neurodegenerací u AD [291]. Jakékoli počáteční poškození mitochondriální respirační aktivity může vyvolat nadměrnou produkci ROS a RNS, což vede k dalšímu oxidativnímu nebo nitrosativnímu stresu [112, 292, 293], který zpětně narušuje mitochondriální metabolismus.

V souladu s touto představou je zvýšená produkce ROS pomocí ETC skutečně pozorována při neurodegeneraci [274, 294]. Zatímco zvýšená produkce ROS v NDD může být přímým důsledkem zvýšené koncentrace mCa2+, svádí se spekulovat, že zvýšená produkce buněčných NO může také přispět k tomuto účinku iniciací ETC dysfunkce.

Nakonec stojí za zmínku, že existují také údaje podporující neuroprotektivní roli oxidu dusnatého u některých NDD.

Jak zhodnotili Calabrese et al., v kontextu normální fyziologie může NO vykazovat neuroprotektivní účinky prostřednictvím několika mechanismů, včetně stimulace signálních drah pro-survivalAkt a cyklického-AMP-responzivního-element binding protein (CREB), S-nitrosylace NMDA receptoru k omezení buněčného vychytávání Ca2+ a excitotoxicity, inhibiční S-nitrosylaci kaspáz a upregulaci hemoxygenázy 1 ke stimulaci produkce buněčných antioxidantů [295].

Transkripční regulace

Několik pozorování ukazuje, že změny v transkripčních programech přispívají ke změněnému metabolismu u NDD. Exprese klíčových energetických a metabolických genů, jako jsou složky ETC, je u pitvaných ADmozků snížena jak na úrovni mRNA, tak na úrovni proteinu [262].

Kromě toho je na myších modelech HD pozorována transkripční represe PGC-1, transkripčního koaktivátoru s ústřední rolí v mitochondriální biogenezi [270]. Tyto příklady ilustrují obecný jev, společný pro NDD, snížení transkripce genů zapojených do mitochondriálního a oxidativního metabolismu [296].

Zbývá mnoho práce na určení odpovědných mechanismů, ale některé důkazy podporují názor, že obnovení transkripce je prospěšné u NDD. Konkrétně aktivace transkripčních faktorů včetně CREB, NF-κB a NRF2 je ochrannými myšími modely těchto onemocnění (přehled v [174, 297]).

Je zajímavé poznamenat, že cvičení a aerobní aktivita mohou aktivovat některé z těchto neuroprotektivních transkripčních faktorů [174]. Zajímavou otázkou tedy je, zda zhoršená lokomoce a snížená fyzická aktivita u některých NDD snižují aktivaci prospěšných transkripčních programů, a tak způsobují další transkripční a metabolické defekty.

Jedním z příkladů, jak může být u NDD narušena metabolická genová transkripce, je poškození koaktivátoru 1 receptoru aktivovaného peroxisomovým proliferátorem (PPAR) (PGC-1).

Jak je uvedeno jinde [298], PGC-1 je aktivován AMPK během období metabolického stresu a ve shodě s transkripčním faktorem NRF-1zvyšuje expresi jaderných genů účastnících se inmitochondriální biogeneze [299, 300] .

PGC-1 také upreguluje mitofágové geny [301, 302], a tak může ovlivnit kontrolu kvality mitochondrií, obrat a čistý obsah mitochondrií. NDD jsou obecně spojeny se sníženou expresí PGC-1, což pravděpodobně představuje běžný mechanismus metabolického poškození u těchto onemocnění.

Snížená exprese PGC-1 je pozorována u pacientů s Alzheimerovou chorobou a myšího modelu TG2576 AD (transgenní exprese švédské mutace APP)[303].

Mutantní formy presenilinu spojené s familiární AD jsou spojeny se sníženou expresí PGC-1[304], zatímco in vitro obnova PGC-1 v buněčných liniích AD zlepšuje celkovou funkci [303, 305].

To naznačuje, že k patogenezi AD přispívá snížená funkce PGC{0}} a možná následné poškození mitochondrií. Podobné důkazy o snížené aktivitě PGC-1 jsou hlášeny u Parkinsonovy choroby.

Pacienti s PD vykazují sníženou expresi cílových genů PGC{0}}, jako jsou složky ETC [306]. V buněčných a zvířecích modelech ztráta PGC-1 zvyšuje náchylnost k PD [307,308], zatímco nadměrná exprese PGC-1 chrání před smrtí neuronů [306,309]. Nedávná práce ukazuje, že protein PARIS (gen ZFN746), který je normálně ubikvitinován Parkinem, může potlačit expresi PGC-1 [310].

Ztráta Parkina u PD tedy může vyvolat akumulaci PARIS a downregulaci PGC-1. Na podporu této myšlenky stereotaktická injekce rekombinantního PARIS do substantia nigra myší způsobuje neuronální smrt, ale tomu je zabráněno současnou injekcí exogenního rekombinantního PGC-1 [310]. Tyto údaje společně podporují myšlenku, že downregulace PGC-1 je sekundární tokauzativní mutace genu NDD, ale snižuje obsah mitochondrií a narušuje kontrolu kvality, čímž podporuje neuronální dysfunkci a progresi onemocnění.

Huntingtonova choroba je těsněji spojena s defekty v PGC-1 signalizaci než jiné NDD. Delece PGC-1 u myší způsobuje neurodegeneraci a rekapituluje příznaky HD [311, 312] a indukce PGC-1 může zachránit příznaky HD u myší[313].

Předvídatelně vykazují HD pacienti a myší modely sníženou expresi PGC-1 a sníženou expresi mitochondriálních genů [314]. Tyto vlastnosti lze vysvětlit vazbou mutantního proteinu huntingtin na promotor PGC-1, který potlačuje transkripci PGC-1 [270].

Delece PGC-1 u HD myších modelů zhoršuje neurodegeneraci, zatímco striatální nadměrná exprese PGC-1 je dostatečná k ochraně před neuronální atrofií [270]. Celkově PGC-1 pravděpodobně hraje ústřední roli v progresi NDD, a proto je atraktivním terapeutickým cílem.

Inzulínová signalizace

Mnoho studií podporuje souvislost mezi signalizací alteredinzulinu a NDD. Změněný metabolismus glukózy je častý u AD i PD [174, 315] a obě tato onemocnění jsou spojena s diabetem 2. typu [316–318].

Mnoho stejných rizikových faktorů pro rozvoj obezity nebo diabetu (nedostatek fyzické aktivity, nadměrná spotřeba kalorií atd.) predisponuje k rozvoji NDD, zejména AD a PD [319].

Varianty v genech inzulinové signalizační dráhy, jako je AKT [320] a GSK3 [321], zvyšují riziko PD. Snížená citlivost na inzulin a zhoršená utilizace glukózy tedy může u některých pacientů s NDD přispívat ke zhoršenému metabolismu neuronů. To představuje další důkaz, že pokles metabolického zdraví může zahájit vývoj NDD.

Přenašeče glukózy GLUT1 (insulin-insensitive) a GLUT3 (insulin-sensitive) jsou sníženy v AD mozcích [322, 323]. Tyto změny mohou omezit vychytávání glukózy v mozku a přispět ke kognitivním poruchám u AD (324).

Zpráva, která snižuje expresi GLUT1 v modelech ADmouse a zhoršuje amyloidní zátěž, neurodegeneraci a kognitivní funkce [325] podporuje tuto myšlenku. Nedostatek inzulínu navíc podporuje fosforylaci tau a rozvoj neurofibrilární patologie[326], což posiluje představu, že narušila signalizaci inzulínu podporuje progresi AD.

Ve shodě s tím, porucha metabolismu glukózy je dobře zdokumentovaným rysem mozků s PD [174] a nižší úrovně oxidace pyruvátu jsou pozorovány u fibroblastů PD [111]. Tyto účinky jsou rekapitulovány ve zvířecích modelech PD [327–329] a mohou odrážet zhoršenou inzulínovou signalizaci.

Aktivace AKT, klasického downstream cíle inzulinové signalizace, je snížena v substantia nigra mozků PD a v buněčných modelech PD in vitro [330–333].

Genetické mutace v proteinech spojených s PD, včetně DJ{0}} a PINK1, jsou také spojeny se sníženou signalizací AKT [334] a poskytují další důkaz o změněné inzulínové reakci u tohoto onemocnění. Do té míry, že změněná signalizace inzulínu/AKT omezuje metabolismus uhlíku (tj. glukózy) v neuronech, omezuje přívod paliva do cyklu TCA a snižuje produkci mitochondriálního ATP [335].

Omezená mitochondriální energetika může být pouze jedním z důsledků sníženého vychytávání nebo využití glukózy u PD. Dopaminergní neurony netolerují hladovění glukózy [336] a deprivace glukózy in vitro je dostatečná k tomu, aby způsobila agregaci -synukleinu a smrt dopaminergních neuronů [337].

Tato data podporují myšlenku, že zhoršená utilizace glukózy je časným hnacím motorem patologie PD a může vést nejen k narušení mitochondriálního metabolismu, ale také k amyloidóze a smrti neuronů.

Změněný metabolismus glukózy je časným znakem HD, i když exprese glukózových transportérů je v počátečních stádiích onemocnění normální [153, 338, 339].

Tento defekt se vysvětluje sníženou lokalizací glukózových transportérů na neuronální plasmatické membráně (340). Je zajímavé, že defekty metabolismu jsou pozorovány před atrofií striata a snížený metabolismus glukózy silně koreluje s progresí HD [341–343].

Financování, které zvyšuje expresi GLUT3 nebo enzymů zapojených do metabolismu glukózy, může chránit před progresí HD [344, 345] tento názor posiluje.

For more information:1950477648nn@gmail.com