Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 2

kontrola, agregace proteinů, progresivní buněčná dysfunkce a neurodegenerace. O několika mitochondriálních dehydrogenázách uvedených výše (PDH, -KGDH a ICDH) je známo, že jsou regulovány koncentrací Ca2+ v mitochondriální matrici [63–65].

Protein je jednou z nejdůležitějších živin pro lidské tělo a úzce souvisí s kognitivní funkcí a pamětí našeho mozku. Protein je makromolekula složená z více aminokyselin. Hraje v těle mnoho důležitých rolí, například tvoří základní jednotku buněčného složení, účastní se metabolismu, přenáší kyslík a udržuje imunitní funkce. V procesu poznávání a paměti vyžadují důležité procesy, jako je syntéza neurotransmiterů a neurotransmiterů, stejně jako regulace genové exprese účast proteinu.

Kromě toho vědecké výzkumy také ukázaly, že mezi agregací bílkovin a pamětí existuje neoddělitelná souvislost. Důležitá studie zjistila, že neuronální protein zvaný tau v mozku se bude abnormálně agregovat v mozcích pacientů s neurodegenerativními onemocněními, jako je Alzheimerova choroba a Alzheimerova choroba, což je také jeden z hlavních projevů těchto onemocnění. To ukazuje, že z hlediska zachování paměti a zdraví mozku je správné skládání a stabilní struktura proteinu velmi důležitá pro normální fungování buněk a funkci mozku.

Jak zajistit, abychom konzumovali dostatek bílkovin pro udržení zdravého těla a intelektuální úrovně? Je to velmi jednoduché. Jen potřebujeme konzumovat dostatek bílkovin v naší každodenní stravě. Potraviny bohaté na bílkoviny, jako je kuřecí maso, ryby, fazole a mléčné výrobky, mohou být hlavním zdrojem naší každodenní stravy. Rozumná skladba stravy a vyvážený příjem výživy mohou nejen zaručit naše zdraví a tělesné funkce, ale také hrát určitou roli při udržování zdraví mozku a doplňování paměti.

Stručně řečeno, bílkoviny jsou důležitou živinou, která je nepostradatelná pro lidské zdraví a intelektuální vývoj. Správný příjem a vědecká struktura stravy může zajistit, že lidské tělo absorbuje dostatek bílkovin a zajistí normální vývoj a funkci mozku a těla. Pozitivní pozornost bychom měli věnovat příjmu bílkovin a jejich vlivu na zdraví mozku. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť. Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche může také regulovat rovnováhu neurotransmiterů, jako je zvýšení hladiny acetylcholinu a růstových faktorů, které jsou velmi důležité pro paměť a učení. Kromě toho může Cistanche také zlepšit průtok krve a podpořit dodávku kyslíku, což může zajistit, že mozek získá dostatečnou výživu a energii, a tím zlepší mozkovou vitalitu a vytrvalost.

Klikněte na vědět doplňky pro posílení paměti

Reakce katalyzované mitochondriálními dehydrogenázami regulovanými Ca2+- jsou kroky omezující rychlost v cyklu TCA, a proto je obsah volného Ca2+v mitochondriální matrici hlavním regulátorem metabolického výstupu.

Aktivita PDH se zvyšuje po defosforylaci její E1 podjednotky, která je zprostředkována Ca2+-senzitivní fosfatázou (PDP1) [64]. V neuronech je pro fúzi synaptických váčků s plazmatickou membránou a uvolnění neurotransmiterů v synaptické štěrbině nutný přítok Ca2+ přes napěťově závislé Ca2+ kanály [66, 67].

Neuronální komunikace prostřednictvím synaptického přenosu je energeticky náročný proces a mitochondrie hrají v tomto procesu klíčovou roli tím, že poskytují ATP (prostřednictvím OxPhos) a vyrovnávají synaptický Ca{1}}/iCa2+, aby modulovaly uvolňování neurotransmiterů[68] .

Účinná regulace a pufrování ICa2+ je zásadní pro prevenci neuronální excitotoxicity. Mitochondrie a endoplazmatické retikulum (ER) jsou významnými modulátory ICa2+ signalizace a role ER v neuronálním ICa2+ pufrování je dobře známá [69, 70].

Naše chápání ukládání do vyrovnávací paměti mCa2+ v neuronech je však omezené a vyvíjí se. Ca2+ vstupuje do mitochondriální matrice mitochondriálním kalciovým uniporter channel (mtCU) [71, 72] a je vytlačován přes mitochondriální Na+/Ca2+ výměník (NCLX) [73, 74].

Jakákoli dysfunkce výměny mCa2+ nebo kapacity ukládání matrice může vést k poruchám mitochondriální homeostázy Ca2+, což má za následek přetížení mCa2+, oxidativní stres, metabolickou dysfunkci a buněčnou smrt, která může způsobit nebo předcházet AD patologie [75–78].

My a další jsme uvedli, že mitochondriální a metabolická dysfunkce je primárním přispěvatelem k patogenezi AD, přičemž dysfunkce je pozorovatelná před objevením se agregátů A a NFT [18, 77, 79, 80].

Zjistili jsme změny v expresi genů manipulujících s mCa{0}} ve vzorcích izolovaných z mozku pacientů se SAD posmrtně a v modelu trojité transgenní myši AD (3xTg-AD) před pozorovatelnou patologií AD [77].

Naše pozorování naznačují, že přetížení mCa{0}} způsobené věkově závislou remodelací mechanismu výměny mCa{2}} přispívá k progresi AD podporou metabolické a mitochondriální dysfunkce.

Zjistili jsme také pokles OxPhoscapacity v buněčných liniích APPswe (K670N, švédská mutace M671L), což poskytuje další důkazy o narušeném mitochondriálním metabolismu u AD [77].

Důležité je, že genetická záchrana neuronální efluxní kapacity mCa{0}} expresí NCLX u 3xTg-AD myší byla dostatečná k zablokování věkově závislé patologie podobné AD [77].

S využitím kvantitativních srovnávacích proteomických strategií u AD myší další skupiny hlásily významné změny v mitochondriálním proteomu, včetně cyklu kyseliny citrónové, OxPhos, metabolismu pyruvátu, glykolýzy, oxidačního stresu, iontového transportu, apoptózy a syntézy mitochondriálních proteinů dlouho před nástupem fenotypu AD [79] –81].

Další důkaz dysregulace mCa{0}} je z metabolomiky v A-transgenním modelu C. elegans (GRU102), kde autoři prokázali snížení toku cyklu TCA před objevením se významné depozice A, přičemž největší snížení pozorované u aktivity -KGDH .

Knockdown -KGDH u kontrolních červů vyvolal snížení jak bazálního, tak maximálního dýchání, jako bylo pozorováno v modelu červů AD [18].

Tato pozorování naznačují, že samotná snížená aktivita -KGDH je dostatečná k rekapitulaci metabolického deficitu pozorovaného u AD a je v souladu se studií Yao et al.[46] kde bylo zjištěno, že 3-měsíc staré 3xTg-AD myši mají snížené mitochondriální dýchání a aktivitu PDH spolu se zvýšenou tvorbou ROS [46]. Celkově tato data naznačují, že dysregulace mCa2+ je pravděpodobně časným jevem AD.

Mitochondrie jsou vysoce dynamické a vykazují metabolismus v mozku specifický pro buněčný typ [37, 82]. Axonalmitochondrie se zdají být malé a řídké, zatímco dendritické mitochondrie jsou protáhlé a hustě naskládané [82].

Aby se zajistila vhodná dodávka energie, zejména v distálních oblastech axonů, musí být mitochondrie správně umístěny. Mitochondrie skutečně procházejí obousměrným axonálním transportem včetně anterográdního transportu (z buněčného těla do axonu) a retrográdního transportu (z axonu do buněčného těla) [83, 84].

Axonální transport je zprostředkován ATP-hydrolyzujícími motorickými proteiny (kinesin-I pro anterográdní a dynein pro retrográdní) k pohybu nákladu po stopách mikrotubulů[85] a zdá se, že defekty v transportu představují dříve zjevné znaky AD [86, 87].

Poruchy anterográdního transportu mají za následek nedostatečnou dodávku ATP v synapsi, což vede k synaptickému hladovění a dysfunkci, což je časný patologický znak AD [36].

Podobně může defektní retrográdní transport vést k akumulaci poškozených mitochondrií, což může ohrozit mechanismy kontroly kvality mitochondrií, což se také vyskytuje u AD [88].

Nedávno data z myšího modelu APP-PS1 ukázala snížení hustoty neuronových mitochondrií kolem amyloidních plaků, což naznačuje zhoršený mitochondriální transport a/nebo kontrolu kvality u AD [37].

Několik studií dále ukazuje, že axonální transport proteinů asociovaných s AD se stává defektním v rané progresi onemocnění, což má za následek akumulaci toxického nákladu, který může vyvolat agregaci proteinů, axonální otoky a neuronální dysfunkci [36, 87].

Mechanismy regulující axonální transport nejsou zcela pochopeny, ale některé studie naznačují, že je zprostředkován interakcí motorického proteinu kinesinu s mitochondrialadaptorovými proteiny Miro a Milton (známý jako rodina transportních kinezinových proteinů (TRAK)) [89].

Miro je GTPáza se dvěma Ca2+ vázajícími EF doménami ruky, která je lokalizována na vnější mitochondriální membráně (OMM) a má zásadní roli v Ca2+-závislé regulaci mitochondriálního transportu. Je zajímavé, že Miro1 může také sloužit jako cytoplazmatický senzor Ca2+ a může zvýšit vychytávání mCa{5}} prostřednictvím interakce s N-koncovou doménou MCU [90, 91].

Bylo prokázáno, že zvýšení mCa{0}} inhibuje mitochondriální axonální transport a blokuje příliv mCa{1}} do mitochondrií přímou inhibicí MCU zvyšuje mitochondriální přenos v axonech [90].

I když k patogenezi AD pravděpodobně přispívá více molekulárních mechanismů, data naznačují, že přetížení neuronálního Ca2+ je primárním mediátorem progrese AD, což způsobuje zhoršený mitochondriální metabolismus a produkci ATP, mitochondriální transport a zvýšené otevírání pórů přechodu mitochondrií (mPTP) (obr. 1). To má za následek ztrátu synaptické funkce, ukládání amyloidu, patologii tau a buněčnou smrt.

Parkinsonova nemoc (PD)

PD je druhou nejčastější NDD postihující % populace nad 60 let [92]. Je klinicky charakterizována motorickou dysfunkcí, jako je třes (mimovolný třes), bradykineze (pomalost pohybů), rigidita (odolnost vůči pohybu) a akineze, stejně jako nemotorické poruchy, jako je deprese, úzkost, únava a demence.

Tyto symptomy jsou způsobeny úbytkem neurotransmiteru dopaminu v důsledku degenerace dopaminergních neuronů v pars compacta substantia nigra ve středním mozku a ukládání intraneuronálních proteinových inkluzí známých jako Lewyho tělíska, které se skládají převážně ze -synukleinu [93]. Většina případů PD je sporadická s neznámou singulární příčinou.

Familiární PD je spojena s mutacemi v mnoha genech včetně SNCA ( -synuklein)[94], PRKN (parkin) [95], PARK7 (DJ-1) [96], LRRK2 (repetice 2 bohatá na leucin) [97 ] a PINK1 (kináza 1 indukovaná fosfatázou a homologem tenzinu (PTEN))[98].

Studie naznačují, že homozygotní mutace u Parkina jsou nejčastější příčinou juvenilní PD, ale jejich role u idiopatické PD je nejasná.

Mutace u Parkina nejsou spolehlivě spojeny s patologií Lewyho tělíska. Postmortální vyšetření pacientů s Parkinovými mutacemi ukazuje klinický fenotyp dopaminergní neuronální ztráty a gliózy, ale bez patologie s Lewyho tělísky.

To však zůstává kontroverzní, protože několik kazuistik ukazuje přítomnost Lewyho patologie u pacientů s Parkinovými mutacemi. Jsou zapotřebí další studie, aby bylo možné definovat, zda patologie Parkina a Lewyho tělíska jsou v lineárních drahách (přehled v [99]).

Medikamentózní terapie PD je omezená a je primárně zaměřena na zvýšení hladiny dopaminu podáváním l-3,4-dihydroxyfenylalaninu (L-DOPA nebo Levodopa), který se po překročení hematoencefalické bariéry metabolizuje na dopamin [100 , 101].

Tato terapie je však účinná pouze v časných stádiích onemocnění, poskytuje úlevu od symptomů s mnoha nežádoucími vedlejšími účinky a nestačí k zablokování progrese PD [15, 102], což naznačuje zásadní potřebu nových účinných terapií [103, 104]. .

Ačkoli přesné mechanismy patogeneze PD nejsou jasné, bylo navrženo mnoho možných molekulárních událostí, které k tomuto procesu přispívají. Mitochondriální dysfunkce a narušená buněčná bioenergetika se v několika studiích ukázaly jako pravděpodobné mechanismy, které řídí patogenezi PD [105, 106]. Dopaminergní neurony spotřebovávají 20krát více energie ve srovnání s jinými neurony kvůli jejich anatomické struktuře (rozsáhlé dlouhé a rozvětvené axony), většímu počtu míst pro uvolnění vysílačů a jejich kardiostimulační aktivitě [107].

Vysoká energetická náročnost dopaminergních neuronů je činí náchylnějšími k tomitochondriální dysfunkci a případně k buněčné smrti ve srovnání s jinými neuronovými buňkami [108, 109]. Defekty mitochondriálního dýchání jsou podpořeny nálezy snížené utilizace glukózy u pacientů s PD [110] a také sníženou oxidací pyruvátu ve fibroblastech odvozených od pacientů s PD [111], což naznačuje snížený vstup acetyl-CoA do cyklu TCA. První studie ukazující, že defekty mitochondriálního dýchání mohou být kauzalinovou PD, přišla na počátku 80. let 20. století. V této studii byla experimentální inhibice komplexu I (NADH-ubichinon reduktáza) ETC dostatečná k vyvolání parkinsonismu [112, 113].

To je konzistentně podpořeno pozorováním hlubokého snížení aktivity ETC, většinou komplexu I, v substantia nigra, krevních destičkách a kosterním svalstvu pacientů s PD [114]. Kromě toho inhibitory komplexu I, jako je MPP+ (1-methyl-4-fenylpyridinium), 6-hydroxydopamin, rotenon a annonacin vyvolávají fenotypy podobné PD, což naznačuje, že mitochondriální dysfunkce je dostatečná k podpoře neuronální dysfunkce v PD [115–117].

Komplex I je klíčovým vstupním bodem předních elektronů do dýchacího řetězce a je zodpovědný za 40 % mitochondriální produkce ATP [118, 119]. Kromě komplexu I bylo u pacientů s PD také hlášeno snížení aktivity komplexu II a III a transkripčního faktoru mitochondriální DNA (mtDNA) TFAM (120–122).

Snížená kapacita ETC u PD může způsobit významné snížení ATP [123], což má za následek celulární energetickou krizi, která může ovlivnit různé procesy včetně (1) ATP-dependentních protonových pump, které řídí vezikulární akumulaci dopaminu [124, 125]; (2) axonální přeprava nákladu [126]; (3) mitochondriální dynamika (fúze, štěpení, obrat, biogeneze a transport) [127, 128]; a (4) systémy degradace proteinů závislé na ATP (např. ubikvitin-proteazom a autofagie) [129, 130].

Deficit komplexu I a III u PD je navíc spojen se zvýšenou produkcí volných radikálů, které dále zhoršují funkci mitochondrií, řídí agregaci proteinů a kulminují v buněčné smrti [131–133].

Dopamin je velmi nestabilní a sekvestrovaný uvnitř synaptických vezikul prostřednictvím ATP-dependentního vezikulárního monoaminového transportéru.

Pokud není sekvestrován, je metabolizován monoaminooxidázou na toxický metabolit dopaminu 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd, který přispívá k oxidativnímu stresu, mPTPopeningu a dopaminergní neuronální buněčné smrti [134].

Během posledních desetiletí bylo zjištěno, že mnoho genetických mutací spojených s PD vyvolává změny v mitochondriální funkci a metabolismu, což podporuje názor, že mitochondriální dysfunkce se podílí na ztrátě neuronálních buněk spojené s familiární PD a naopak [98]. mitochondriální membrána [135] inhibuje aktivitu komplexu I a podporuje oxidační stres [136].

Interakce -synukleinu s mitochondriemi může vést k uvolňování cytochromů, zvýšeným hladinám mCa{1}}, změnám v morfologii mitochondrií a poklesu mitochondriálního dýchání.

-synuklein-mitochondriální souhra může také inhibovat autofagickou clearance a zvýšit její sklon k agregaci (přehled v [137]). Nedávná studie naznačila, že k mitochondriálním poruchám dochází při tvorbě Lewyho tělíska [138].

Kromě toho ztráta funkčních mutací u DJ-1 způsobila narušení OxPhos a sestavení komplexu I, což mělo za následek sníženou produkci ATP, oxidační stres a zvýšenou glykolýzu [139, 140].

Tato zjištění zvyšují možnost, že mitochondriální dysfunkce je kauzální neadaptivní proteinová agregace. Kromě toho se Parkin jako E3 ubikvitin ligáza přímo účastní proteasomální degradace proteinových agregátů.

Lokalizuje tomitochondrie a zabraňuje uvolňování cytochromu c, otoku mitochondrií a akumulaci -synukleinu, což může chránit dopaminergní neurony před mitochondriální a neuronální dysfunkcí [141–143].

Parkin a PINK1 jsou vyžadovány pro kontrolu mitochondriální kvality [144, 145]; předpokládá se tedy, že ztráta funkce Parkin/PINK1 způsobí akumulaci dysfunkčních mitochondrií, které narušují funkci neuronů.

Předchozí práce odhalila, že neurony s deficitem PINK1 vykazují snížený mCa2+ reflux závislý na NCLX, což má za následek přetížení matrix Ca2+ a následné otevření mPTP, mitochondriální oxidační stres, nižší Δψm a snížený OxPhos [146].

Kromě toho fibroblasty získané od pacientů s mutacemi PINK1 také vykazovaly zhoršený mitochondriální metabolismus, nízké Δψm a nízké dýchání, což bylo spojeno se sníženou dostupností substrátu [147].

Navíc aktivace NCLX prostřednictvím proteinkinázy A (PKA)-dependentní fosforylace serinu 258, domnělého regulačního místa NCLX, zvyšuje mCa2+ reflux a chrání PINK-1 deficitní neurony před mitochondriální dysfunkcí a buněčnou smrtí [148] .

Toto paradigma je v souladu s předchozími zprávami, kde přetížení mCa2+ způsobené zvýšeným vychytáváním mCa{1}} (prostřednictvím ERK1/2-závislé upregulace MCU) způsobilo dendritickou degeneraci v modelu familiární PD s pozdním nástupem (mutace v LeucineRich Repeat Kinase 2) [149] a zpráva o nadměrné expresi MCU vyvolávající excitotoxickou buněčnou smrt [78].

Ve stejné linii je inhibice MCU protektivní u modelů PD zebrafish [150, 151]. Tato zjištění naznačují, že přetížení mCa2+přispívá k progresi PD.

Souhrnně lze říci, že přibývající důkazy podporují centrálnost zhoršené mitochondriální funkce a metabolismu u sporadické i familiární PD, což vede k oxidativnímu stresu, dysfunkci ETC, defektní kontrole mitochondriální kvality, agregaci proteinů, progresivní buněčné dysfunkci a neurodegeneraci.

Huntingtonova choroba (HD)

HD is an autosomal-dominant neurodegenerative disease resulting from an expansion of cytosine–adenine–guanine (CAG) repeats (>35 bp) v kódující sekvenci genu huntingtin (HTT).

Mutantní huntingtinový protein (mHtt) je náchylný k proteolytickému štěpení, chybnému skládání a agregaci. Klinicky je HD charakterizována progresivní motorickou, kognitivní a behaviorální dysfunkcí z velké části v důsledku ztráty středních trnitých neuronů kyseliny -aminomáselné (GABAergní) ve striatu [152].

Hypotéza energetického oslabení HD byla poprvé navržena na počátku 80. let 20. století na základě klinických pozorování, která odhalila defekty ve využití glukózy v mozku a úbytku hmotnosti u HD pacientů [153, 154].

Důsledně přesvědčivé důkazy ze studií PET naznačují sníženou utilizaci glukózy v HD mozcích [155, 156], což naznačuje poruchu metabolismu. Kromě toho, ve srovnání s kontrolní populací, presymptomatické HD děti bez zjevných symptomů odhalily nižší index tělesné hmotnosti naznačující energetickou dysregulaci a poruchy anabolického růstu [157].

U HD pacientů, mnoho klíčových enzymů cyklu TCA, ETC vykazuje sníženou expresi, včetně PDH, SDH, komplexu II, III a IV [158]. HD pacienti navíc zvyšují produkci laktátu v presymptomatické fázi HD, což ukazuje na možnou redukci inoxidačního mitochondriálního metabolismu a metabolický posun od OxPhos ke glykolýze [159–162].

Ireverzibilní inhibice SDH chronickým podáváním kyseliny 3-nitropropionové u hlodavců i u nehumánních primátů vyvolaných regionálních lézí ve striatu doprovázených HD podobnou patologií [163–165].

Tyto výsledky naznačují, že defekty klíčových enzymů cyklu TCA jsou dostatečné k řízení HD patologie.

Kromě toho léčba HD myšího modelu koenzymem Q a kreatinem pro doplnění energie vedla ke zvýšení dlouhověkosti a zlepšení motorických funkcí [166, 167], což naznačuje, že zlepšení mitochondriální funkce a buněčné bioenergetiky je dostupným terapeutickým přístupem k léčbě HD.

For more information:1950477648nn@gmail.com