Přehodnocení metabolické dysfunkce při neurodegeneraci: Zaměření na mitochondriální funkci a vápníkovou signalizaci, část 3

U HD byly hlášeny různé další změny v mitochondriální funkci. Nedávno vyšetření pluripotentních kmenových buněk (iPSC) a diferencovaných nervových kmenových buněk (iPSC) a diferencovaných nervových kmenových buněk odhalilo změněnou morfologii mitochondrií (kulatou a fragmentovanou strukturu), nižší mitochondriální dýchání, snížené hladiny ATP a aktivitu komplexu III, aktivaci apoptózy a zvýšenou glykolýzu. 168].

Huntingtonova choroba je genetická porucha, která postihuje nervový systém pacienta. Přestože Huntingtonova choroba může mít velký dopad na fyzické a duševní zdraví pacienta, neznamená to, že si nemůže udržet určitou úroveň paměti.

Mnoho lidí s Huntingtonovou chorobou je stále schopno udržovat normální paměť v raných stádiích. Studie ukázaly, že včasná diagnostika a léčba mohou pomoci zachovat kognitivní schopnosti a paměť pacientů. Navíc pravidelné cvičení mozku, rozšiřování učení a udržování optimistického postoje může také pomoci pacientům s Huntingtonovou chorobou udržet si stabilní paměť.

S progresí Huntingtonovy choroby však budou kognitivní a paměťové schopnosti pacientů vážněji postiženy. Ale i tak stále existují metody a strategie, jak pacientům co nejvíce pomoci udržet normální životní úroveň. Rodinní příslušníci a pečovatelé mohou například vypracovat denní plány aktivit, které pacientům poskytnou nezbytnou pomoc, aby mohli čelit životu sebevědoměji.

Celkově je vztah mezi pacienty s Huntingtonovou chorobou a pamětí komplexní a různorodý. Přestože pacienti s Huntingtonovou chorobou mohou pociťovat kognitivní a paměťové problémy, nejsou bezmocní. Prostřednictvím aktivní léčby a strategií životního stylu mohou pacienti udržovat svou kognitivní a paměťovou úroveň co nejstabilnější. Je vidět, že potřebujeme zlepšit paměť a Cistanche může výrazně zlepšit paměť, protože Cistanche je tradiční čínský léčivý materiál s mnoha unikátními účinky, z nichž jedním je zlepšení paměti. Účinek Cistanche pochází z různých aktivních složek, které obsahuje, včetně kyseliny tříslové, polysacharidů, flavonoidních glykosidů atd. Tyto složky mohou podporovat zdraví mozku mnoha způsoby.

Klikněte na 10 způsobů, jak zlepšit paměť

Proteomická analýza nediferencovaných lidských HD embryonálních kmenových buněk zjistila pokles klíčových proteinů zahrnutých v ETC před pozorovatelnými rozdíly v proteinu huntingtin [169]. Tyto studie naznačují, že mitochondriální funkce je narušena časně v patogenezi HD.

Mitochondriální dysfunkce je také spojena s glutamátem zprostředkovanou excitotoxicitou inHD, která je spojena s defekty homeostázy mCa2+. Studie ukazují časné abnormality v mCa2+, které přispívají k patologii HD [170]. Například mitochondrie od HD pacientů mají zvýšenou pravděpodobnost otevření mPTP, mitochondriálního otoku, oxidativního stresu a přetížení mCa{4}} [170, 171].

Stejně jako u jiných NDD je narušený axonální transport hlášen také u HD [172] a může být způsoben mitochondriální dysfunkcí a poruchou produkce ATP. Tato zjištění podporují významnou roli v mitochondriálních a metabolických defektech v patogenezi HD.

Celkově četné studie podporují, že mitochondriální dysfunkce a energetické poruchy se objevují před zjevnými patologickými příznaky a zdá se, že jsou ústředním motorem progrese různých NDD.

Předpokládáme, že metabolická a mitochondriální dysfunkce je důsledkem dysfunkce ICa2+ a remodelace mCa2+výměnného mechanismu, který, ačkoliv byl původně míněn jako kompenzační, způsobuje řadu událostí, které vyvrcholí neurodegenerací (obr. 2 ).

Molekulární mechanismy změněného metabolismu u NDD

Výše jsme nastínili experimentální důkazy spojující zhoršený energetický metabolismus s iniciací nebo progresí NDD. To vedlo k hypotéze, že defekty v mitochondriální produkci energie zahajují kaskádu událostí, které způsobují smrt neuronových buněk pozorovanou u NDD [173].

Další práce však zvýšila možnost, že primární defekty v jiných buněčných procesech mohou sekundárně narušit mitochondriální bioenergetiku a přispět k patogenezi NDD [10, 174].

Potenciální mechanismy, které mohou změnit metabolismus u NDD (obr. 3), a význam takto změněného metabolismu pro etiologii NDD, jsou diskutovány níže.

Vápníková signalizace

Vápníková signalizace je nezbytná pro neuronovou funkci a reguluje řadu procesů, včetně neuronové excitability, uvolňování neurotransmiterů, mitochondriálního metabolismu a buněčné smrti.

Přísná kontrola nad iCa{0}} fux je proto nezbytná pro koordinovanou aktivitu a neuronální homeostázu. Jak bylo diskutováno výše, změněná homeostáza Ca2+ byla hlášena u NDD a může přispívat k neuronální dysfunkci a smrti (přehled v [175]).

Tato část pojednává o dopadu změněného zacházení s Ca2+ v různých subcelulárních kompartmentech a jeho vlivu na metabolismus.

Intracelulární vápník

Perturbace globální homeostázy ICa2+ mění obsah Ca2+v kompartmentech, včetně ER a mitochondrií. Obě organely se podílejí na patofyziologii NDD, takže změněné hladiny ICa2+ mohou přispívat k progresi NDD. Přetížení Ca2+ je skutečně široce přijímaným rysem NDD a je pravděpodobnou příčinou dysfunkce a smrti neuronálních populací postižených těmito nemocemi [176].

Zvýšený obsah ICa2+ je běžným rysem AD a je zvláště výrazný u neuronů obsahujících NFT[177]. Zvýšená iCa2+ u AD může mít škodlivé účinky změnou signalizace závislé na Ca2+-.

Dva příklady Ca2+-dependentních proteinů v neuronech jsou fosfatázakalcineurin a Ca2+/kalmodulin-dependentní proteinkináza II (CaMKII). Změněný kalcineurin a signalizace CaMKII jsou spojovány s poruchou paměti, synaptickou ztrátou a neurodegenerací, což jsou všechny rysy progrese AD [178].

Taková zjištění inspirovala „Ca2+hypotézu AD“, která předpokládá, že buněčná dysregulace Ca2+ je hlavním hnacím motorem progrese onemocnění [179,180].

Zatímco dysregulace Ca2+ pravděpodobně předchází neurodegeneraci, několik zpráv popisuje mechanismy, kterými A přímo zvyšuje obsah ICa{1}}, což naznačuje začarovanou smyčku pozitivní zpětné vazby, která posiluje přetížení Ca2+.

Za prvé, A může podporovat produkci ROS a následnou oxidaci membránových lipidů, které mohou narušit buněčný transport iontů [181]. Za druhé, peptidy A mohou tvořit Ca2+-propustné póry v plazmatické membráně, což umožňuje přímý příliv Ca2+ do neuronu [182].

Tuto myšlenku podporuje pozorování, že neurity s více A mají vyšší hladiny ICa2+ [183]. Je také navrženo stimulovat vychytávání Ca2+ prostřednictvím Ca2+ kanálů typu L s napětím řízených [184], ale tato představa je stále diskutována [185].

A konečně A může hyperaktivovat NMDA receptor, což vede k přetížení buněk Ca2+ [186]. Dysregulovaná manipulace s Ca2+ se také podílí na patofyziologii PD [187].

Neurony s mutacemi -synukleinu mají zvýšenou iontovou permeabilitu plazmatické membrány, pravděpodobně v důsledku tvorby pórů mutantním -synukleinem [188]. Farmakologická inhibice Cav1.3L-typu Ca2+ kanálů je ochranná na zvířecích modelech PD [189], což naznačuje, že zvýšená aktivita iontových kanálů přispívá k nadměrnému vstupu ICa{8}}.

U PD je také narušen vstup vápníku provozovaný v obchodě a vede k depleci obsahu Ca2+ v ER [175].

Podobně neuronální Ca2+ dysregulace je běžným rysem HD [190]. mHtt může stimulovat NMDA receptory ve středně trnitých striatalneuronech, což potenciálně vede k nadbytku ICa2+ [176].

mHtt se také váže na a zesiluje signalizaci receptoru IP3, čímž se zvyšuje uvolňování Ca2+ z ER [191]. Všechny tyto kombinované účinky mají tendenci vyčerpat ER Ca2+ a v konečném důsledku zlepšit vstup Ca2+ provozovaného v obchodě [192], čímž se nastaví nepřetržitý cyklus, který podporuje zvýšené zatížení ICa2+.

ER vápníku

Změny ve zpracování iCa2 v NDD mohou způsobit sekundární změny v zatížení ER Ca2+. ER hraje rozhodující roli v regulaci buněčné energetiky prostřednictvím regulovaného uvolňování Ca2+ v blízkosti míst ER-mitochondriálního kontaktu.

Stručně řečeno, tato diskrétní místa ER-mitochondriální apozice (podrobně prozkoumána níže pod "MAM" nebo s mitochondriálními asociovanými membránami) vytvářejí mikrodoménu, kde může koncentrace Ca2+ vzrůst na úrovně až 20× vyšší než v hromadném cytosolu [ 193, 194].

Tato lokalizovaná vysoká koncentrace Ca2+ je nutná pro aktivaci mechanismu vychytávání mCa2+ (vstup do nichtCU) a účinný přenos Ca2+ z ER do mitochondrií [195].

Meziorganelový transport Ca2+ je zvláště důležitý při regulaci homeostázy ICa{2}} v neuronech a podílí se nejen na energetické homeostáze, ale také na transportu vezikul a uvolňování neurotransmiterů [196,197].

Jakékoli strukturální narušení v ER-mitochondriálních kontaktních místech u NDD a následná perturbace v ER-mitochondriálním přenosu Ca2+ tedy mají potenciál zhoršit Ca2+ stres a urychlit progresi onemocnění.

Kromě toho pozměněný obsah ER Ca2+ a uvolňování ER Ca2+ovlivní obsah mCa2+. Jak je uvedeno v další části, nedostatečný nebo nadměrný obsah mCa2+ může narušit mitochondriální metabolismus a signalizaci, což je základem významu změněného zacházení s ER Ca2+ pro buněčnou bioenergetiku u NDD.

Mitochondriální vápník

Vzhledem k ústřední úloze mCa2+ při regulaci buněčného metabolismu a přežití není překvapivé, že nakládání se změněným mCa2+ je hlášeno v buněčných modelech NDD.

NDD jsou všeobecně spojovány s přetížením mCa{0}}, které může narušit buněčný metabolismus vyvoláním oxidačního stresu, který sám může narušit OxPhos; a indukcí mPTP, která kompromituje produkci ATP kolapsem Δψm [198, 199].

U AD může být přetížení mCa{0}} způsobeno nadměrným ERto-mitochondriálním přenosem Ca{2}} indukovaným oligomery A [200]. Existují také zprávy, že A akumuluje inmitochondrie a interaguje s matricovým mPTP regulátorem cyklofilinem D, čímž zvyšuje přechod permeability [201, 202] a zhoršuje mitochondriální energetiku na Ca2+-nezávisle.

Novější výsledky z naší laboratoře naznačují, že mCa2+ efux je kompromitován AD, kvůli downregulaci NCLX, což dále podporuje přetížení mCa2+ [77].

Známky přetížení mCa{0}} jsou pozorovány v buněčných modelech PD indukované expresí mutantního -synukleinu.

Patří mezi ně ztráta Δψm, struktury cristae a obsahu ATP, což jsou rysy, které jsou zhoršeny současnou expresí mutantní PINK1 a zachráněny farmakologickou blokádou vychytávání mCa2+ [203].

-synuklein se může hromadit v mitochondriích a zvyšovat obsah mCa2+, což vede ke zvýšené produkci ROS [204]. Konfliktní zprávy [205] však naznačují, že účinky -synukleinu na homeostázu mCa2+ mohou být více rozdílné.

V některých případech může být -synuklein prospěšný tím, že podpoří ER-mitochondriální kontakty, aby se zvýšil přenos ER-mitochondriálního Ca{4}} a podpořila mitochondriální bioenergetika [206].

V HD bylo navrženo pozměněné zpracování mCa{0}}, ale stávající zprávy přinesly v tomto bodě rozdílné závěry. Čtenář se odkazuje na nedávný přehled Cali et al. [198] pro podrobnější diskusi.

Membrány spojené s mitochondriemi

Membrány spojené s mitochondriemi (MAM) jsou oblasti, kde se ER nachází v blízkosti vnější mitochondriální membrány, aby se umožnilo přeslechy mezi těmito organelami.

MAM jsou zvláště důležité pro výměnu Ca2+ a fosfolipidů, které oba ovlivňují ER/mitochondriální funkci, a tak mají hluboké účinky na buněčný metabolismus a celkovou homeostázu (přehled v [207]).

MAM jsou potřebné pro syntézu lipidů, jako je fosfatidylcholin[208], přičemž mitochondrie slouží jako místo tvorby fosfatidylethanolaminu (PE), meziproduktu produkce fosfatidylcholinu.

PE je zásadní pro celkovou morfologii a funkci mitochondrií [209]. MAM jsou také obohaceny o proteiny zapojené do inmitochondriálního štěpení a fúze [210, 211], a tak mohou ovlivnit mitochondriální dynamiku, morfologii a biogenezi.

Podobně jsou MAM důležitými místy pro regulaci mitofágie a odstranění defektních mitochondrií [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com