Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michail V. Blagosklonny1

1Cell Stress Biology, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY 14263 USA

Korespondence pro: Michail V. Blagosklonny; email: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Klíčová slova: rapamycin, rapalogs, metformin, stárnutí,proti stárnutí, půst, životnost, zdraví

Přijato: 5. srpna 2019 Přijato: 3. října 2019 Zveřejněno: 4. října 2019

Copyright: Blagosklonny. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný za podmínek licence Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je uveden původní autor a zdroj .

Cistanche má účinek proti stárnutí

ABSTRAKTNÍ

Od úsvitu civilizace lidstvo sní o nesmrtelnosti. Proč tedy nedošlo k objevuproti stárnutívlastnosti inhibitorů mTOR navždy změní svět? Budu diskutovat o několika důvodech, včetně strachu ze skutečných a smyšlených vedlejších účinků rapamycinu, everolimu a dalších klinicky schválených léků s argumentem, že žádné skutečné vedlejší účinky nevylučují jejich použití jakoproti stárnutídrogy dnes. Kromě toho, alternativou k reverzibilním (a vyhnout se) vedlejším účinkům rapamycinu/everolimu jsou nevratné (a nevyhnutelné) účinky stárnutí: rakovina, mrtvice, infarkt, slepota a předčasná smrt. Také proberu, proč je nebezpečnější nepoužívatproti stárnutíléky než je používat a jak již byly implementovány kombinace léků na bázi rapamycinu pro potenciální prodloužení života u lidí. Pokud si přečtete tento článek od úplného začátku do konce, možná si uvědomíte, že právě teď je ten čas.

"Pokud počkáte, až budete připraveni, je téměř jistě příliš pozdě." Seth Godin

U jednoho mutovaného kmene myší s krátkou životností prodlužuje mTOR inhibitor rapamycin (na klinice známý jako Sirolimus) maximální délku života téměř trojnásobně [1]. I když méně působivě, rapamycin také prodlužuje život normálním myším, stejně jako kvasinkám, červům a mouchám a zabraňuje stavům souvisejícím s věkem u hlodavců, psů, primátů a lidí. Rapamycin a jeho analog, everolimus, jsou schváleny FDA pro použití u lidí a používají se bezpečně po celá desetiletí. V roce 2006 bylo navrženo, že rapamycin by mohl být okamžitě použit ke zpomalení stárnutí a všech nemocí souvisejících s věkem u lidí [2], čímž by se stal „proti stárnutídroga dnes“ [3].

Jenže rapamycin měl smůlu

Rapamycin známý na klinice jako Rapamune nebo Sirolimus měl však od začátku smůlu. Před dvaceti lety byl označen jako imunosupresivum a používal se k léčbě pacientů po transplantaci ledvin. Kdyby byl rapamycin místo toho označen jako imunomodulátor a protizánětlivý lék, znělo by to nyní mnohem lákavěji. Vproti stárnutídávkách, rapamycin „spíše eliminuje hyperimunitu než potlačuje imunitu“ nebo, obrazněji řečeno, „omlazuje imunitu“ [2]. To umožňuje rapamycinu a everolimu, analogu rapamycinu, působit jako imunostimulátory [4-6] a zlepšovat imunitu u pacientů s rakovinou [7] a starších osob [8, 9]. Například rapamycin snižuje riziko infekce CMV u pacientů po transplantaci orgánu [10- 12], zlepšuje antipatogenní a protirakovinnou imunitu u myší [13- 15], prodlužuje životnost u myší náchylných k infekci [16] a chrání staré myší proti zápalu plic [17]. Rapamycin také inhibuje replikaci viru [18, 19]. Pozoruhodným příkladem je, že rapamycin inhibuje replikaci viru chřipky z roku 1918 (nejsmrtelnějšího chřipkového viru v historii) 100-krát [19] a také chrání před smrtelnou infekcí virem chřipky, když je podáván během očkování [13]. Přesto, jak radí doktor Allan Green, pacienti užívající rapamycin by měli být pečlivě sledováni kvůli kožním a podkožním bakteriálním infekcím, které by měly být léčeny antibiotiky https://rapamycintherapy.com.

Před dvaceti lety se mělo za to, že rapamycin může zvýšit riziko rakoviny (viz připravovaný přehled „Porozumění vedlejším účinkům rapamycinu“). Navzdory těmto obavám se ukázalo, že rapamycin ve skutečnosti zabraňuje lymfomu a některým typům rakoviny u pacientů po transplantaci [20-27]. V současnosti jsou analogy rapamycinu, everolimus a temsirolimus, široce používány v terapii rakoviny. Kromě toho je rapamycin nejúčinnější známou prevencí rakoviny u myší [25, 28-32] a prodlužuje životnost myší náchylných k rakovině [33-36]. Bylo dokonce navrženo, že rapamycin prodlužuje životnost prevencí rakoviny [37].

Přesto sociální média často varují, že ačkoli rapamycin předchází rakovině, jeho použití k prevenci rakoviny může přijít za cenu vzniku rakoviny. Tento seberozpor je v rozporu s dvacet let starým varováním FDA pro všechny léky uváděné na trh jako imunosupresiva (včetně rapamycinu a everolimu): "Zvýšená náchylnost k infekci a možný rozvoj malignit, jako je lymfom a rakovina kůže, může být důsledkem imunosuprese." Toto tvrzení neříká, že rapamycin nebo everolimus způsobují malignity. (Stačí si to přečíst znovu). Ačkoli rapamycin a jeho analogy jsou nyní schváleny FDA pro léčbu rakoviny a lymfomů, zvěsti, že tyto léky mohou způsobit rakovinu, přetrvávají. Pokud je mi známo, žádná studie neprokázala, že inhibitory mTOR způsobují rakovinu.

V tomto bodě se většina vědců shoduje, že rapamycin není kontraindikován kvůli obavám z imunosupresivních účinků. Objevila se však nová námitka proti rapamycinu, totiž že rapamycin může způsobovat diabetes. Jak bylo podrobně diskutováno [38], nová vlna „strachu z rapamycinu“ je neopodstatněná. Jaké jsou tedy metabolické účinky rapamycinu?

Metabolické účinky nebo rapamycin a hladovění

Když je nadměrně aktivován živinami a inzulínem, mTOR působí prostřednictvím S6K, aby inhiboval inzulínovou signalizaci, čímž způsobuje inzulínovou rezistenci [39-44]. Akutní léčba rapamycinem ruší inzulínovou rezistenci u buněk a zvířat včetně lidí [45-51]. Jedna studie ukázala, že chronická léčba rapamycinem může také zabránit inzulínové rezistenci [52]. U některých (ale ne u všech) modelů hlodavců může chronická léčba rapamycinem také způsobit glukózovou intoleranci a dokonce inzulínovou rezistenci [53-56]. To bylo interpretováno jako škodlivý vedlejší účinek nebo dokonce diabetes 2. typu (T2D). Ve skutečnosti jsou však tyto metabolické změny rysy benevolentního hladovění pseudodiabetu (SPD), který byl popsán před 170 lety u hladovějících zvířat a později u lidí [57, 58]. Během dlouhodobého hladovění musí být utilizace glukózy nemozkovými tkáněmi potlačena, aby se zajistilo dostatečné zásobení mozku. Když je potom zvířeti nebo člověku nalačno podáno jídlo, objeví se v moči glukóza (glykosurie), což je kanonický příznak diabetu. Ale to proto, že dlouhodobé hladovění vede ke snížené sekreci inzulínu ak inzulínové rezistenci a následné dokrmování pak způsobuje přechodnou hyperglykémii a glykosurii. Toto SPD může být způsobeno nejen prodlouženým hladověním, ale také závažným omezením příjmu kalorií a sacharidů [38]. Například závažné omezení kalorií může způsobit glukózovou intoleranci podobnou cukrovce [59]. Navzdory tomu jsou velmi nízkokalorické diety nejúčinnější léčbou diabetu 2. typu [60- 62]. Někteří výzkumníci znovu objevili SPD u obézních pacientů na náročném programu hubnutí a chybně varovali, že nízkokalorické diety způsobují diabetes 2. typu [63].

Povinným příznakem hladovění je ketóza, protože ketony nahrazují glukózu jako hlavní palivo pro mozek. Ketogenní dieta, slibná léčba diabetu a obezity u lidí, může způsobit příznaky SPD u hlodavců (viz odkazy [64]). Někteří vědci opět varovali, že ketogenní dieta může podporovat diabetes 2. typu [65]. Jak bylo uvedeno, taková varování nemusí být oprávněná [64, 66-68].

Rapamycin lze považovat za mimetikum částečného hladovění [69-71]. Lze tedy předvídat, že za určitých podmínek může dlouhodobá léčba rapamycinem vést ke vzniku SPD [72]. To bylo potvrzeno u myší krmených rapamycinem, u kterých se vyvinula inzulínová rezistence, intolerance glukózy a mírná hyperglykémie [54]. Nicméně myši krmené rapamycinem žily déle, a proto byly zdravější než myši krmené standardní stravou [54]. Není zcela jasné, proč byla SPD pozorována pouze v některých studiích a nebyla pozorována v jiných studiích (viz odkazy [38, 73]).

Důležité je, že SPD je reverzibilní a nevede ke komplikacím. Kromě toho rapamycin snižuje výskyt diabetických komplikací, jako je diabetická nefropatie u hlodavců [42, 74-85]. U zdravých starších lidí nezpůsobila chronická léčba rapamycinem nebo everolimem hyperglykémii [8, 9, 86]. Naopak riziko hyperglykémie bylo nižší ve skupině léčené inhibitorem mTOR než ve skupině s placebem [9].

U některých pacientů s rakovinou mohou vysoké dávky rapamycinu nebo everolimu způsobit hyperglykémii, která je obvykle mírná (stupeň 1-2) a reverzibilní a nevede k přerušení léčby [87-89]. Hyperglykémie je častým vedlejším účinkem mnoha onko-cílených léků a není projevem diabetu. Everolumus může například způsobit hyperglykémii snížením produkce inzulínu [89].

Abychom to shrnuli, chronická léčba vysokými dávkami rapamycinu může způsobit příznaky reverzibilní SPD. Dietou indukovaná SPD je přinejmenším prospěšná a terapeutická. SPD vyvolané rapamycinem je relativně vzácný vedlejší účinek a pravděpodobně se mu lze vyhnout podáváním léku přerušovaně nebo v nižších dávkách, a pokud se SPD objeví, lze jej zvrátit vysazením léku.

V některých studiích u pacientů po transplantaci rapamycin (sirolimus) a everolimus nezvyšovaly riziko diabetu [90-95, 96]. V jedné studii se u žádného pacienta z 21 pacientů léčených rapamycinem nerozvinul diabetes, zatímco u pacientů léčených cyklosporinem nebo takrolimem byl výskyt diabetu 7 % [96]. Nejdůležitější je, že po konverzi z takrolimu/cyklosporinu na rapamycin (sirolimus) u 80 procent pacientů vymizel diabetes indukovaný cyklosporinem nebo takrolimem [96].

Na druhé straně velká retrospektivní studie uvádí souvislost mezi účtováním léčby diabetu Medicare a užíváním rapamycinu, z čehož vyplývá, že rapamycin může zvyšovat riziko diabetu [97]. Tato asociace však byla vysvětlena interakcí mezi rapamycinem a inhibitory kalcineurinu, které si navzájem zvyšují hladiny [96, 98, 99]. V důsledku toho zůstává nejasné, zda rapamycin jako takový zvyšuje riziko diabetu u pacientů po transplantaci [96]. Navíc je to dále komplikováno skutečností, že u většiny pacientů po transplantaci se diabetes 2. typu vyvine spontánně bez léčby rapamycinem [100].

Rapamycin není o moc nebezpečnější než běžné léky

Při správném použití není rapamycin o mnoho nebezpečnější než běžný aspirin. Aspirin, jeden z nejpoužívanějších léků bez předpisu, může způsobit četné vedlejší účinky, včetně život ohrožujícího žaludečního krvácení. Výrobce uvádí jako možné nežádoucí účinky: zvonění v uších, zmatenost, halucinace, záchvaty, silná nevolnost, zvracení, krvavá stolice, vykašlávání krve, horečka a otoky. Přesto miliony lidí denně užívají aspirin jako prevenci kardiovaskulárních onemocnění a rakoviny. Bylo spočítáno, že přínosy aspirinu jsou větší než jeho rizika [101, 102]. Věřím výhodámproti stárnutíúčinky rapamycinu/everolimu mohou být ještě větší (obrázek 1).

V případě rapamycinu a everolimu nebyly potvrzeny nejznepokojivější nežádoucí účinky. Při nízkých dávkách [8, 9, 86] nebo při podání jednorázově vysoké dávky [103] nebyly dosud u starších osob zjištěny žádné nežádoucí účinky. Ve vysokých dávkách rapamycin a everolimus zpomalují proliferaci buněk, což snižuje počet krvinek. V důsledku toho jsou jejich nejčastějšími vedlejšími účinky mírná a reverzibilní trombocytopenie (nízký počet krevních destiček), anémie a leukopenie. Ale mírné snížení počtu krevních destiček může být prospěšné. Ve skutečnosti je jedním ze zamýšlených účinků aspirinu snížení funkce krevních destiček.

Obrázek 1. Potenciální riziko vs přínosy na bázi rapamycinuproti stárnutíterapie. Klady a zápory: Potenciální přínosy rapamycinu mohou převážit jeho rizika.

Existuje jeden zásadní důvod, proč jsou vedlejší účinky rapamycinu zveličené. Frekvence nežádoucích účinků rapamycinu byla často odhadována ve studiích, kterým chyběla placebo skupina. U pacientů s rakovinou a transplantací jsou četné účinky připisované rapamycinu, jako je například únava (astenie), často způsobeny samotnou nemocí. V placebové studii zdravých dobrovolníků hlásila skupina s placebem více vedlejších účinků, jako je únava, než skupina s rapamycinem [104]. V nedávných placebem kontrolovaných studiích u zdravých starších lidí nebyly ve srovnání s placebem zaznamenány žádné vedlejší účinky [9, 86].

Zatímco aspirin může způsobit žaludeční ulceraci a krvácení, rapamycin může způsobit stomatitidu a mykozitidu (ulcerace sliznic v ústech a trávicím traktu), pokud je užíván ve vysokých dávkách nebo chronicky. Vzácným vedlejším účinkem rapamycinu je neinfekční intersticiální pneumonitida [105]. A inhibicí funkce neutrofilů může rapamycin zvýšit závažnost bakteriálních infekcí [106]. Tyto nežádoucí účinky vyžadují vysazení rapamycinu. Pro účely zpomalení stárnutí však může být rapamycin používán buď přerušovaně (např. jednou týdně) nebo v nízkých denních dávkách a může být vysazen, pokud se objeví nějaké nepříjemné účinky.

Od jednorázové dávky po přerušované režimy

Přestože téměř všechny léky, včetně léků bez předpisu, jako je aspirin, mohou být v dostatečně vysokých dávkách fatální, nejsou známy žádné fatální případy akutního předávkování rapamycinem (sirolimus) [103]. Například při neúspěšném pokusu o sebevraždu 18-letá žena požila 103 tablet rapamycinu (103 mg) a jediným zjištěným účinkem bylo zvýšení celkového cholesterolu v krvi [103]. U potkanů ​​nebylo možné stanovit LD50 rapamycinu, což je míra letality léku, protože je vyšší než 2500 mg/kg. I když je jedna dávka rapamycinu bezpečná, stačí k prodloužení života a snížení obezity u několika modelů hlodavců [1, 107]. Kromě toho může být přechodná léčba rapamycinem dlouhodobá, prodlužuje životnost a zabraňuje obezitě dlouho po vysazení léku [107- 112]. Velikost prodloužení života rapamycinem závisí většinou na dosažení vysoké maximální hladiny v krvi [113]. K podobnému závěru dospěla i studie použití rapamycinu u obezity [112]. V roce 2008 bylo navrženo, že pulzní (přerušované) schéma podávání rapamycinu zlepší regeneraci kmenových buněk [114] a zároveň zabrání inhibici mTORC2 [54, 115].

Abychom se vyhnuli vedlejším účinkům a maximalizovali účinky proti stárnutí [110], proveditelným přístupem by bylo prodloužit intervaly mezi podáními rapamycinu při zachování konstantní celkové dávky. Například místo denního podávání může být navrženo týdenní podávání vyšší dávky pro dosažení vysoké maximální hladiny v krvi, po kterém následuje období bez léku, aby se předešlo nežádoucím účinkům. Přesto každodenní léčba starších osob (1 mg/den po několik týdnů) nebyla spojena s nežádoucími účinky a ukázalo se, že je bezpečná [86]. Obdobných výsledků bylo dosaženo s nízkými dávkami jiných inhibitorů mTOR [9]. Další možností je střídavý rozvrh; například 3-měsíční kúra týdenního rapamycinu střídající se s měsícem bez rapamycinu. Konečně,proti stárnutírozvrhy mohou být velmi flexibilní, aby vyhovovaly individuálnímu pacientovi. Optimální dávka proti stárnutí je personalizovaná maximální dávka, která u konkrétního pacienta nezpůsobuje vedlejší účinky (obrázek 2).

Závěrem lze říci, že vedlejší účinky rapamycinu jsou dobře známé a reverzibilní. Při použití na anproti stárnutíPokud ne, mohou být nežádoucí účinky zmírněny kombinací rapamycinu s jinými léky proti stárnutí (metformin, statiny) nebo jeho dočasným vysazením.

Za zmínku stojí, že alternativou k reverzibilním (a vyhnout se) vedlejším účinkům rapamycinu/everolimu jsou nevratné (a nevyhnutelné) účinky stárnutí. A tím, že budeme žít déle, bude naše generace těžit z budoucnostiproti stárnutíobjevy (obrázek 1).

Ale strach z neexistujících vedlejších účinků není jediným důvodem, proč bylo použití inhibitorů mTOR pro prodloužení života zpochybňováno. Druhým důvodem je, že existuje oprávněná skepse ohledně jakýchkoli tvrzení o lécích proti stárnutí, protože tisíceproti stárnutíopravné prostředky již selhaly. V čem je tedy rapamycin jiný?

Obrázek 2. Optimální dávka rapamycinu pro maximální čistý přínos. Prodloužení života rapamycinem je u hlodavců závislé na dávce. Čím vyšší dávka, tím vyšší přínosy proti stárnutí, včetně prevence rakoviny a prodloužení života. U lidí jsou vedlejší účinky závislé na dávce a čisté přínosy by se mohly potenciálně snížit při velmi vysokých dávkách. Tento bod nejvyššího čistého přínosu je optimální dávkou. Optimální dávka se u různých jedinců liší kvůli variabilitě potenciálních vedlejších účinků. Optimální dávka u konkrétního jedince je tedy dána vznikem nežádoucích účinků. Léčbu lze považovat za celoživotní klinickou studii fáze I/II.

Historie lidstva: prázdné sliby nesmrtelnosti

Na jedné straně od úsvitu civilizace lidé snili o nesmrtelnosti. Na druhou stranu, od úsvitu civilizace se nesčetné množství prostředků proti stárnutí ukázalo jako plané sliby. Ještě horší je, že často zkracují životnost. Dva pozoruhodné příklady jsou antioxidanty a lidský růstový hormon. Myšlenka, že volné radikály nebo reaktivní formy kyslíku (ROS) způsobují stárnutí, byla založena na „divokém odhadu“, jak Harman, otec teorie ROS, potvrdil, když nazval svůj článek: „Myslel jsem, myslel, myslel čtyři měsíce marně a najednou přišel nápad“ [116]. Myšlenka je jednoduchá a intuitivní a byla široce přijímána na základě nepřímých důkazů. Ve skutečnosti jsou ROS nevyhnutelné produkty metabolismu a poškozují biomolekuly. Nadměrné ROS navíc může zkrátit životnost. Podobně může atomová bomba zkrátit životnost. To však neznamená, že atomové bomby nebo oxidanty jsou příčinou normálního stárnutí, jak ho známe.

Teorii ROS podporují četné experimenty. Nicméně klíčové experimenty vyloučily teorii ROS (viz odkazy [2, 117- 122]. Abych to zkrátil, antioxidanty by teoreticky mohly prodloužit životnost, pokud by bylo potlačeno stárnutí řízené mTOR (kvaziprogramované) a my žil dostatečně dlouho na to, aby zemřel na syndrom post-stárnutí vyvolaný ROS (nuance proberu v připravovaném článku „ROS a stárnutí revisited“). Ve skutečnosti ROS nakonec zabije jakýkoli organismus. Organismy však normálně umírají na mTOR-řízený, nemoci související s věkem (stárnutí, jak ho známe), než je ROS dokáže zabít (viz diskuse [2]). Jako analogii si vezměme většinu cestujících na Titaniku. Byla by pro ně antioxidační léčba užitečná pro prodloužení života? Nejlepším způsobem, jak prodloužit život členům této skupiny, by bylo nést více záchranných člunů. Pouze po jejich bezpečné záchraně by se dalo očekávat, že antioxidanty potenciálně prodlouží jejich život dále. Podobně až po záchraně z kvaziprogramu stárnutí mohou antioxidanty potenciálně mít vliv.

Není překvapením, že antioxidanty neprodloužily životnost v žádných klinických studiích a byly škodlivé v některých [122- 133]. Jak řekl Ristow, byly „horší než zbytečné“ [119]. Například ve dvou velmi velkých randomizovaných kontrolovaných studiích zvýšily antioxidanty výskyt rakoviny, zejména rakoviny plic u kuřáků [131- 133]. Antioxidanty také zvýšily úmrtnost ze všech příčin. Výsledky byly tak znepokojivé, že dvě studie byly zastaveny dříve, než bylo plánováno [131- 133]. Znepokojivé je také zjištění, že antioxidanty urychlují progresi rakoviny a podporují metastázy [134- 136]. Ale navzdory své zbytečnosti jsou antioxidanty nadále multimiliardovým byznysem. Jsou široce prodávány jako přírodní produkty ve formě doplňků výživy a v potravinách „bohatých na antioxidanty“.

Dalším příkladem je lidský růstový hormon (HGH), který je široce používán pro omlazení a dlouhověkost. Ve skutečnosti však urychluje stárnutí a zkracuje délku života [137, 138]. Růstový hormon je hormon podporující stárnutí, protože nepřímo aktivuje mTOR [139]. Je pozoruhodné, že humbuk kolem růstového hormonu je založen na jediné publikaci [140], která nesprávně vyložila jeho akutní účinky [141].

Vzhledem k tomu, že všechny předchozí prostředky proti stárnutí nesplnily očekávání, není divu, že objevy účinků rapamycinu proti stárnutí se setkávají také se skepsí. Ale na rozdíl od HGH nejsou účinky rapamycinu založeny na jediném článku jako HGH, ani nejsou založeny na divokém odhadu jako ROS.

Rapamycin je osvědčený lék proti stárnutí

Důkaz, že rapamycin může fungovat jako lék proti stárnutí, je výsledkem tisíců vědců pracujících nezávisle po celém světě, kteří z různých důvodů studovali mTOR a jeho inhibitory v různých organismech, od kvasinek po lidi. Studie na modelových organismech, jako jsou kvasinky, červi a mouchy, odhalily složky signální dráhy TOR [142- 145]. V roce 2003[146] bylo předpovězeno, že konverze z klidového stavu do senescence (gerokonverze) je řízena mediátory podporujícími růst, jako je mTOR, když je buněčný cyklus zablokován [147]. Obrazně řečeno, gerokonverze je „zkroucený“ růst, ke kterému dochází, když je skutečný růst dokončen [2], [147]. V buněčné kultuře je mTOR maximálně aktivován a sérokonverze trvá 3-6 dnů, zatímco v lidském těle to může trvat desetiletí. mTOR řídí gerokonverzi, činí buňky hypertrofickými a hyperfunkcemi (např. sekreční fenotyp spojený se stárnutím), což nakonec vede k rozvoji patologických stavů souvisejících s věkem [2]. Klinickí výzkumníci nezávisle na sobě studovali rapamycin pro prevenci a léčbu téměř všech onemocnění souvisejících s věkem, včetně rakoviny, obezity, aterosklerózy a neurodegenerace. Pokud je lék indikován na všechna onemocnění související s věkem, musí to být anproti stárnutídroga v tom, že se zaměřuje na běžnou hybnou sílu nemocí souvisejících s věkem – tedy stárnutí (viz odkazy [2]). Je to proto, že stárnutí je souhrnem všech nemocí souvisejících s věkem, které omezují délku života [148- 150]. Potlačuje rapamycin stárnutí a prodlužuje délku života prevencí nemocí, nebo předchází nemocem zpomalením stárnutí? Ve skutečnosti oba odrážejí stejný proces.

Do roku 2006 rozsáhlá řada prací z několika nezávislých oblastí poukázala na rapamycin jako lék proti stárnutí [2]. Podle teorie hyperfunkce je stárnutí nezamýšleným (ne naprogramovaným, ale kvaziprogramovaným) pokračováním vývojového růstového programu, který je částečně řízen mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Testovatelné předpovědi byly formulovány [2, 153] a potvrzeny v mnoha nezávislých studiích (viz odkazy: [150, 154]).

Ve dvou desítkách studií s použitím různých kmenů myší prodloužil rapamycin životnost. Počínaje důkladnou studií Harrisona a kol. [155] a následovaly téměř simultánní studie jiných [33, 108], theproti stárnutíúčinky rapamycinu byly mnohokrát potvrzeny (viz odkazy: [113, 150, 156, 157]). Důležité je, že rapamycin a everolimus jsou indikovány u většiny, pokud ne u všech onemocnění souvisejících s věkem, od rakoviny až po neurodegeneraci [2, 158].

Konvenční léky jako prostředky proti stárnutí

Některé konvenční léky používané k léčbě nemocí souvisejících s věkem (např. hypertenze, ischemická choroba srdeční, cukrovka, rakovina, zvětšení prostaty) lze považovat za poněkudproti stárnutídrogy [150, 154]. Za prvé, tyto léky prodlužují životnost ve stejných modelových organismech (viz odkazy: [159]). Například metformin prodlužuje život nejen u myší, ale také u červů, kteří netrpí lidskými nemocemi [160, 161]. ACE inhibitory prodlužují život nejen u hypertenzních potkanů, ale také u zdravých normotenzních potkanů ​​[162]. Pokud by tyto léky nebyly běžnými léky na lidské nemoci, pak by je nazývali gerontologovéproti stárnutíagenti.

Za druhé, tyto léky předcházejí nebo léčí více než jednu nemoc. Například metformin je indikován k léčbě diabetu 2. typu a také prediabetu, obezity, metabolického syndromu, rakoviny a syndromu polycystických vaječníků [163- 168]. Aspirin nejen snižuje záněty (znak stárnutí), ale také snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění, trombózy a rakoviny. Nízké dávky aspirinu předcházejí jedné třetině kolorektálního karcinomu, rakoviny žaludku a jícnu [169]. Inhibitory PDE5, jako je Sildenafil a Tadalafil, které jsou široce používány pro erektilní dysfunkci, jsou také účinné proti benigní hyperplazii prostaty (BPH) a plicní arteriální hypertenzi u lidí a potlačují zánětem vyvolaný kolorektální karcinom u myší [170]. Stárnutí je souhrn všech těchto nemocí souvisejících s věkem. Vzhledem k tomu, že lidé a zvířata umírají na nemoci související s věkem, lze život prodloužit léčbou mnoha pre-chorob a nemocí. Rapamycin a tyto léky se mohou vzájemně doplňovat ve formulaci proti stárnutí dalším prodloužením života a/nebo vzájemným zmírněním možných vedlejších účinků [159]. Například metformin může působit proti hyperglykémii vyvolané rapamycinem [171].

Neužívat rapamycin může být stejně nebezpečné jako kouření

Je zvláštní, že strach z kouření tabáku je méně intenzivní než strach z rapamycinu. Ale zatímco kouření zkracuje jak zdraví, tak délku života, rapamycin je prodlužuje. Kouření zvyšuje výskyt rakoviny a dalších nemocí souvisejících s věkem. Rapamycin zabraňuje rakovině u myší a lidí. Silné kouření zkracuje očekávanou délku života o 6- 10 let. Jinými slovy, prostě nekouření prodlužuje život o 6- 10 let. U myší středního věku stačily pouhé 3 měsíce léčby vysokými dávkami rapamycinu ke zvýšení očekávané délky života až o 60 procent [109]. Když se rapamycin užívá v pozdním věku, prodlužuje délku života o 9- 14 procent [155], přestože dávkování není optimální [111]. To se možná rovná více než 7 letům lidského života. Pro srovnání, kuřáci, kteří přestali kouřit pozdě v životě (ve věku 65 let), získávají mezi 1,7{14} 0,7 roku [172]. Z tohoto hlediska by se dalo říci, že u starších osob může být neužívaní rapamycinu ještě „nebezpečnější“ než kouření. Konečně, rapamycin může být zvláště prospěšný pro kuřáky a bývalé kuřáky. Zatímco karcinogeny z tabáku způsobují rakovinu plic u myší, rapamycin snižuje multiplicitu rakoviny plic způsobenou tabákem o 90 procent [28].

Dieta a rapamycin

Omezení kalorií (CR) a přerušovaný půst (IF) prodlužují jak délku života, tak délku zdraví u různých druhů. Nicméně, CR má malý přínos, když se začne ve stáří [73, 173- 178]. Půst inhibuje dráhu mTOR u mladých, ale ne starých myší [179, 180]. Naproti tomu rapamycin silně inhibuje mTORC1 v jakémkoli věku. Prodlužuje životnost, ať už začala pozdě nebo brzy v životě [108, 155, 181], i když se používá přechodně [109]. Takže zatímco CR je prospěšnější v raném věku, rapamycin může být indikován později v životě. Kromě toho mohou být příznivé účinky rapamycinu a CR aditivní, protože se uplatňují prostřednictvím překrývajících se, ale odlišných mechanismů [182- 186]. Intermitentní rapamycin a CR (24-48 hodin poté) lze kombinovat, aby se zabránilo potenciální hyperglykémii. Fyzické cvičení může být nejpřínosnější začít bezprostředně po použití rapamycinu, aby se využila lipolýza vyvolaná rapamycinem jako palivo pro svaly. Chronická léčba rapamycinem sama o sobě nesnižuje svalovou vytrvalost [187] a dokonce zabraňuje ztrátě svalů [188- 190].

Potřebujeme nové nebo bezpečnější rapalogy, abychom zahájili prevenci stárnutí?

Přes metabolické vedlejší účinky pozorované u některých myších modelů žijí myši léčené rapamycinem déle a jsou zdravější. Lidé také mohou chtít žít delší a zdravější život, bez ohledu na to, zda někdo označuje prostředky za nebezpečné. Někteří základní výzkumníci se domnívají, že rapamycin nelze běžně používat k léčbě stárnutí u lidí kvůli jeho metabolickým účinkům a volají po vývoji bezpečnějších analogů. Za prvé, rapamycin a everolimus jsou léky schválené FDA, bezpečné pro lidské použití. Od roku 1999 užívají rapamycin miliony pacientů bez neočekávaných problémů. Dalo by se naznačit, že rapamycin/everolimus jsou dostatečně bezpečné pro velmi nemocné pacienty, nikoli pro zdravé lidi.

Za prvé, zdraví starší lidé chronicky léčení rapamycinem nebo jinými inhibitory mTOR nevykazovali žádné škodlivé účinky (např. hyperglykémii) [8, 9, 86]. Logicky lze očekávat hrozivější nepříznivé účinky u pacientů s rakovinou a transplantovaných pacientů, kteří jsou často předléčení a nevyléčitelně nemocní než u zdravých lidí. Za druhé, mezi staršími lidmi nejsou žádní skutečně zdraví lidé; jinak by byli „nesmrtelní“, vzhledem k tomu, že všichni lidé umírají na nemoci související s věkem, nikoli na zdravé stárnutí. A čím dříve by byli léčeni léky proti stárnutí, tím déle by zůstali relativně zdraví.

To znamená, že je samozřejmě důležité vyvinout nové rapalogy, ale ne proto, že současné rapalogy nejsou bezpečné. Je to důležité, protože takový výzkum nám pomůže dozvědět se více o mTOR a stárnutí a může vést k objevu látek schopných inhibovat funkce mTORC1 necitlivé na rapamycin. Tyto budoucí léky by mohly potenciálně doplnit současné rapalogy a dále prodloužit životnost. Budou také vyvinuty nerapalogové analogy rapamycinu [191]. Omezení současných rapalogů nespočívá v tom, že nejsou bezpečné, ale v tom, že jejich schopnost prodloužit život je omezená. Cílem by měl být vývoj nových léků, které dále prodlužují životnost.

Rapamycin je přírodní antifungální antibiotikum produkované půdními bakteriemi východního ostrova. Patent na rapamycin vypršel a farmakologické společnosti vyvinuly další rapalogy, jako je everolimus. (Používám termín rapalogy k zahrnutí rapamycinu, everolimu a jakýchkoli jiných analogů). V ekvipotentních dávkách mají rapamycin a everolimus téměř identické terapeutické a nežádoucí účinky; everolimus je však slabší a má kratší poločas v organismu ve srovnání s rapamycinem.

Všechny současné rapalogy vykazují stejné vedlejší účinky jako rapamycin a everolimus. Jejich skutečné vedlejší účinky jsou závislé na mTORC1-. Inhibice mTORC1 snižuje buněčnou proliferaci a funkci, což se projevuje nižším počtem krvinek a hladinami inzulínu, zvláště když jsou rapalogy chronicky podávány ve vysokých dávkách. Mohli bychom vyvinout slabší rapalogy, které by při použití ve stejné dávce jako rapamycin neměly žádné vedlejší účinky. Ale proč tedy nepoužít pouze nižší dávku rapamycinu? (Budu diskutovat jinde, jak bezpečnější rapalogy jsou pravděpodobně slabší rapalogy.) Při podávání myším ve stejných dávkách jako rapamycin by slabší analogy neměly žádné vedlejší účinky ani žádné terapeutické účinky. V důsledku toho by se snížily jejich metabolické účinky a tím i jejich terapeutické účinky. Stejného negativního výsledku však lze dosáhnout pouhým snížením dávky rapamycinu. Při čekání na stříbrné kulky potřebujeme používat aktuálně dostupné rapalogy, jako je rapamycin a everolimus, abychom žili déle. Až budou klinicky dostupné „bezpečnější“ rapalogy, můžeme je použít také.

Čas je teď, pokud není příliš pozdě

Převažující důkazy naznačují, že rapamycin je univerzální lék proti stárnutí – to znamená, že prodlužuje životnost u všech testovaných modelů od kvasinek po savce, potlačuje stárnutí buněk a oddaluje nástup nemocí souvisejících s věkem, což jsou projevy stárnutí. já v [148, 149, 158, 192]. Ačkoli rapamycin může zvrátit některé projevy stárnutí [181, 193], je účinnější při zpomalení stárnutí než při jeho zvrácení. Proto bude rapamycin nejúčinnější, bude-li podáván ve stádiu onemocnění souvisejících s věkem nebo dokonce před onemocněním [150]. Například Carosi et al. naznačili, že inhibitory mTOR by mohly být užitečné u Alzheimerovy choroby, ale pouze v nejranějších stádiích [194, 195]. Kromě toho jsou rapamycin a everolimus účinnější pro prevenci rakoviny než pro její léčbu. Mohou být také užitečné při léčbě osteoporózy, ne však zlomené kyčle po osteoporotické zlomenině. Rapalogs mohou zpomalit aterosklerózu, a tím zabránit infarktu myokardu, ale je nepravděpodobné, že by pomohly infarkt zvrátit. Jinými slovy, léky proti stárnutí prodlužují zdraví (obrázek 3) a jsou nejúčinnější předtím, než zjevná onemocnění způsobí poškození orgánů a ztrátu funkce.

Je tedy příliš pozdě na užívání rapamycinu, jakmile stárnutí dosáhne nezdravé fáze? Vlastně ještě není pozdě. I když jedna nebo několik nemocí souvisejících s věkem činí stárnutí nezdravým, další potenciální nemoci jsou stále ve stádiu před onemocněním a léky proti stárnutí mohou zpomalit jejich vývoj. A mohou zpomalit další progresi stávajících zjevných onemocnění.

Kromě rapamycinu/everolimu, formule proti stárnutí metformin, aspirin, ACE inhibitory, blokátory receptorů pro angiotenzin a inhibitory PDE5, z nichž každý může předcházet nebo léčit více než jedno onemocnění související s věkem [159]. Všimněte si, že uvádím pouze klinicky schválené léky, protože je lze používat nyní. Později možná budeme moci uvažovat o dalším prodloužení života použitím nízkých dávek pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] a inhibitorů MEK [200, 201], lithia [201, 202], stejně jako rapalogy nové generace.

V současné době neexistuje konsenzus ohledně krátkodobých markerů účinků proti stárnutí. Zkoušky rapamycinu by se proto měly zaměřit spíše na jeho potenciální vedlejší účinky než na účinky proti stárnutí. Musíme si být jisti, že terapie je bezpečná. V budoucnu by měla být léčba prováděna jako celoživotní studie fáze I/II se zvyšováním dávky rapamycinu/everolimu, dokud se u jednotlivého pacienta nedostaví nežádoucí účinky. Optimální dávka na míru (viz obrázek 2) by měla být stanovena individuálně pro každého pacienta a může se značně lišit.

Obrázek 3. Účinky standardní medicíny a medicíny proti stárnutí na zdraví a délku života. (A) Vztah mezi zdravím a délkou života. Stárnutí je souhrn všech nemocí souvisejících s věkem, předchorob a předchorob. Než se projeví zjevné nemoci související s věkem, nastává zdánlivě zdravé období stárnutí (tzv. zdravé stárnutí). Počínaje dospělostí postupují pre-prechoroby směrem k pre-chorobám a pak ke zjevným chorobám. Pokud se neléčí moderní standardní lékařskou praxí, je stádium onemocnění relativně krátké. Od (A) do (B) Standardní lékařská léčba je obvykle zahájena, když jsou diagnostikována zjevná onemocnění. Standardní medicína prodlužuje délku života především prevencí úmrtí na nemoci, čímž prodlužuje „nezdravou“ fázi života, zejména terminální stadia nemocí, charakterizovaná poškozením orgánů, selháním a ztrátou funkcí. Standardní medicína prodlužuje životnost. Od (B) k (C) Medicína proti stárnutí je nejúčinnější ve stádiu předchorob a počátečních stádií onemocnění, vyznačujících se zvýšenými funkcemi, než dojde ke komplikacím a poškození orgánů. V terminálních stádiích smrtelných onemocnění nemusí být terapie proti stárnutí užitečná. Medicína proti stárnutí tedy prodlužuje jak zdraví, tak délku života. Medicína proti stárnutí a standardní medicína jsou aditivní, když se stárnutí stává nezdravým. Schéma je zjednodušené, protože ve skutečnosti nemoci související s věkem začínají v různém věku (presbyopie vs sarkopenie), postupují různým tempem (ateroskleróza vs rakovina) a většina z nich není smrtelná a některé jsou dobře léčeny (katarakta). Healthspan je proto abstrakce.

Dávky a frekvence by měly být omezeny vedlejšími účinky: stomatitida/mukositida, anémie, trombopenie, leukopenie, edém a pneumonitida. Pro jistotu je třeba se vyhnout i mírné hyperglykémii nebo ji zmírnit metforminem. Léčba je zamýšlena jako celoživotní, pokud není přerušena kvůli vedlejším účinkům.

Samoléčbě (dokonce i samotným lékařům) je třeba se vyhnout a důrazně ji odrazovat. Místo toho potřebujeme anti-aging kliniky, které implementují celý anti-aging recept, včetně doplňkové diety s nízkým obsahem sacharidů a změn životního stylu. Měly by být měřeny hladiny rapamycinu v krvi, protože koncentrace rapamycinu v krvi se u jedinců užívajících stejnou dávku značně liší. Dávky rapamycinu by měly být přizpůsobeny: individuální dávkování a schémata. O potenciální pacienty, kteří již bohužel využívají samoléčbu rapamycinem, není nouze, chybí však lékaři, kteří by je léčili. Naštěstí v USA již funguje prototyp kliniky, což dokazuje, že je to možné z regulačního hlediska (viz praxe Alana Greena, Little Neck, NY). Nemůžeme čekat na výsledky od ostatních, pokud sami chceme žít déle a zdravěji. Nastal čas.

Zřeknutí se odpovědnosti

Tento článek je určen klinickým vědcům a lékařům. Je určen pouze pro informační a vzdělávací účely. Lékaři, kteří se zajímají o toto téma, mohou autorovi poslat e-mail na adresu

Blagosklonny@rapalogs.com

STŘET ZÁJMŮ

Autor neprohlašuje žádný střet zájmů.