Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Michail V. Blagosklonny

Cancer Center, Ordway Research Institute, Albany, NY 12208, USA

Průběžný název: Léky proti stárnutí a nemoci

Klíčová slova: Anti-aging léky, nemoci, rakovina, ateroskleróza, resveratrol, rapamycin, metformin

Korespondence: Michail V. Blagosklonny, MD, Ph.D., Roswell Park Cancer Institute, Elm St., Buffalo, NY 14203, USA Přijato: 09/20/08; přijato: 28.03.09; zveřejněno online: 28.03.09

E‐mail: Blagosklonny@oncotarget.com

Copyright: © 2009 Blagosklonny. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný za podmínek licence Creative Commons Attribution License, která umožňuje neomezené použití, distribuci a reprodukci na jakémkoli médiu za předpokladu, že je uveden původní autor a zdroj.

Cistanche má účinek proti stárnutí

Abstraktní: Lidé umírají na nemoci související s věkem, které jsou smrtelnými projevy procesu stárnutí. Aby se prodloužila délka života, lék proti stárnutí musí oddálit onemocnění související s věkem. Všechny nemoci související s věkem jsou nejlepším biomarkerem stárnutí. Jakmile je lék použit k léčbě jakéhokoli chronického onemocnění, jeho účinek proti jiným onemocněním (ateroskleróza, rakovina, zvětšení prostaty, osteoporóza, inzulínová rezistence, Alzheimerova a Parkinsonova choroba, věkem podmíněná makulární degenerace) může být hodnocen ve stejné skupině pacientů. pacientů. Pokud je skupina velká, anti-aging efekt by mohl být ověřen za několik let. Retrospektivní analýza klinických a preklinických dat překvapivě odhaluje čtyři možnostiproti stárnutízpůsoby.

Problém

Objeveníproti stárnutídrogy už nejsou fantazií. V různých organismech byly identifikovány četné geny pro stárnutí a dlouhověkost, které odhalily potenciální cíle pro potenciálproti stárnutídrogy. Ale jak by mohl potenciálproti stárnutídostat drogu mezi lidi? Problémy jsou dva. Za prvé, účinekproti stárnutíurčení činitelů stárnutí člověka může vyžadovat téměř celý život [1]. Za druhé, je zdánlivě žádoucí testovat léky proti stárnutí u zdravých jedinců. Všechny léky však mají vedlejší účinky. A u zdravých jedinců by vedlejší účinky vylučovaly klinické studie. Jak lze tyto problémy vyřešit? Jak bychom mohli potvrditproti stárnutídrogy u lidí bez celoživotních zkoušek u zdravých jedinců?

Řešení

Řešení zahrnuje dva kroky. Nejprve musíme najít indikaci léku k léčbě alespoň jednoho chronického onemocnění. Pak by mohl být tento lék testován na lidech, ne jako lékproti stárnutílék, ale jako terapie pro konkrétní onemocnění. Ve skutečnosti byl tento přístup navržen pro zavedení aktivátorů sirtuinů na kliniku [2, 3].

Za druhé, musíme najít biomarker stárnutí, který absolutně předpovídá dlouhověkost. Pak pomocí tohoto biomarkeru,proti stárnutíúčinek mohl být hodnocen u stejných pacientů.

Stárnutí a nemoci související s věkem

Stárnutí lze definovat jako zvýšení pravděpodobnosti úmrtí. Takto lze měřit rychlost stárnutí. Lidé neumírají na „zdravé“ stárnutí, ale na nemoci související s věkem. Zdravé stárnutí (pozdní nástup nemoci) je spojeno s dlouhověkostí. Století například vykazují významné zpoždění nástupu nemocí souvisejících s věkem, včetně kardiovaskulárních onemocnění, cukrovky 2. typu, rakoviny a Alzheimerovy choroby. Jinými slovy, kdo žije déle, je zdravější a naopak [4, 5]. Vzhledem k tomu, že všechny nemoci závislé na věku jsou ze své podstaty spojeny se stárnutím, jsou tyto nemoci vzájemně propojeny. Ve skutečnosti stárnoucí lidé často trpí mnoha nemocemi současně: cukrovkou, aterosklerózou, hypertenzí, makulární degenerací, zvětšením prostaty a rakovinou prostaty (u mužů) nebo rakovinou prsu (u žen), Alzheimerovou chorobou a osteoartrózou. To je důvod, proč odstranění jedné nemoci (např. rakoviny) radikálně neprodlouží maximální délku lidského života. A jak bylo vypočteno, „úplné vyléčení Alzheimerovy choroby by přidalo asi 19 dní k průměrné délce života“ [6]. Ale pokud lék oddálí nebo zastaví všechny nemoci, člověk musí žít déle. Co by jinak bylo příčinou smrti, kdyby všechny příčiny byly opožděny? Protože lidská dlouhověkost je omezena smrtí na nemoci související s věkem, skutečný lék proti stárnutí musí nemoci související s věkem oddálit. Jinými slovy, pokud lék neoddálí nemoci související s věkem, neprodlouží život. A naopak, pokud lék zabraňuje onemocněním souvisejícím s věkem, musí prodloužit životnost.

Biomarker stárnutí organismu

Vzhledem k tomu, že (a) zvýšení úmrtnosti je měřítkem stárnutí a (b) úmrtnost je určena nemocemi společně, pak můžeme dojít k závěru, že součet všech nemocí souvisejících s věkem je nejlepším biomarkerem stárnutí. Žádná nemoc související s věkem není biomarkerem stárnutí, protože kromě stárnutí přispívá k výskytu konkrétního onemocnění řada faktorů. Například kouření zvyšuje riziko rakoviny plic, nikoli však Parkinsonovy choroby. Přesto je stárnutí rizikovým faktorem pro obě onemocnění. A dokonce i u rakoviny plic je stárnutí větším rizikovým faktorem než kouření. Stárnutí je největším rizikovým faktorem všech nemocí souvisejících s věkem. Ať už mají stárnutí a nemoci společný mechanismus, nebo stárnutí jednoduše zvyšuje zranitelnost vůči nemocem, v každém případě inhibice stárnutí oddálí nemoci a prodlouží tak délku života.

Léky specifické pro onemocnění versus činidla proti stárnutí

Zpomalení stárnutí by oddálilo všechny nemoci související s věkem. Pokud je lék účinný pouze proti jedné konkrétní nemoci, takový lék neníproti stárnutí. A současné drogy nejsouproti stárnutí. Například inzulín kompenzuje cukrovku. Přesto inzulín neléčí rakovinu. A naopak chemoterapie může léčit rakovinu, ale neléčí cukrovku. Takže ani chemoterapie, ani inzulín nejsouproti stárnutímodalita. Kromě toho, jak inzulin, tak chemoterapie mohou urychlit stárnutí.

metformin

Základní příčinou diabetu typu II souvisejícího s věkem je inzulínová rezistence. Léčba inzulínem „neléčí“ příčinu, pouze kompenzuje rezistenci. Na rozdíl od inzulínu, metformin, perorální antidiabetikum, obnovuje citlivost na inzulín u diabetu typu II. Je pozoruhodné, že metformin snižuje výskyt rakoviny prsu [7, 8]. Metformin je rovněž zvažován pro léčbu rakoviny [9] a inhibuje aterosklerózu u diabetických myší [10]. Metformin se používá k vyvolání ovulace u pacientek se syndromem polycystických ovarií (PCOS). Šest měsíců léčby metforminem 1700 mg/den zlepšilo plodnost u žen s anovulačním PCOS [11, 12]. Vzhledem k těmto účinkům na neplodnost, diabetes typu II, rakovinu a aterosklerózu je pravděpodobné, že metformin zpomaluje stárnutí. Ve skutečnosti prodlužuje životnost hlodavců [13-15].

Omezení kalorií

Omezení kalorií (CR) prodlužuje životnost kvasinek a červů až po hlodavce a možná i lidi [16-18]. Pokud jsme ještě nevěděli, že CR zpomaluje stárnutí, jak bychom to mohli zjistit pouze na základě klinických údajů? Neomezená konzumace potravin vede k obezitě spojené s cukrovkou, aterosklerózou, trombózou, hypertenzí, rakovinou (zejména rakovinou prsu, prostaty a tlustého střeva), ischemickou chorobou srdeční, mrtvicí, osteoporózou a Alzheimerovou chorobou [19-25]. Jinými slovy, neomezené stravování u lidí (ad libitum u hlodavců) urychluje většinu, ne-li všechny, onemocnění stárnutí. Můžeme tedy konstatovat, že CR oddaluje všechny nemoci stárnutí. To naznačuje, že CR je modalitou proti stárnutí. A je známo, že CR prodlužuje životnost téměř u všech organismů od kvasinek po savce.

Od metforminu a omezení kalorií po rapamycin

Řada faktorů včetně inzulínu, glukózy a aminokyselin aktivuje dráhu TOR (cíl rapamycinu) snímající živiny. Když je aktivována dráha TOR, působí prostřednictvím S6K k vyčerpání substrátu inzulínového receptoru (IRS1/2), což způsobuje inzulínovou rezistenci (obrázek 1). Jak ukazuje obrázek 1, metformin nepřímo (aktivací AMPK) inhibuje TOR a tím obnovuje citlivost na inzulín [26].

CR snižuje hladiny živin a inzulínu a tím deaktivuje TOR (obrázek 1). Je možné, že účinky CR a metforminu proti stárnutí jsou způsobeny inhibicí dráhy TOR. Stejně jako CR i rapamycin snižuje velikost tukových buněk a hmotnost zvířat. Když byli potkani (ve věku 15 týdnů) léčeni buď 1 mg/kg rapamycinu 3krát týdně po dobu 12 týdnů, rapamycin snížil jejich hmotnost. Střední průměr adipocytů byl snížen z 36 um na 25 um. Na konci studie byla průměrná tělesná hmotnost u potkanů ​​léčených rapamycinem 356 g namísto 507 g, a to i přes srovnatelný příjem potravy [27]. Takže rapamycin napodobil CR. CR může také prodloužit životnost aktivací sirtuinů. Pravděpodobně jsou sirtuiny, AMPK a mTOR propojeny ve společné síti [28].

Genetická inhibice dráhy TOR zpomaluje stárnutí v různých organismech, včetně kvasinek, červů, much a myší [29-33]. Pokud genetická inhibice dráhy TOR zpomaluje stárnutí, pak rapamycin, lék, který

Obrázek 1. Intracelulární signální dráha TOR. Živiny, GF (růstové faktory) a inzulín aktivují dráhu TOR, která se podílí na stárnutí a nemocech souvisejících s věkem. Jiné genetické faktory a faktory prostředí (např. kouření) přispívají ke specifickým onemocněním souvisejícím s věkem. Tři potenciální anti-aging modality (metformin, omezení kalorií a rapamycin) všechny inhibují dráhu TOR.

inhibuje TOR, musí také zpomalit stárnutí. Po použití pro jakoukoli indikaci, dokonce i nesouvisející s nemocemi souvisejícími s věkem (jako je například transplantace ledvin), anproti stárnutílék by měl zpomalit onemocnění související s věkem, jako je rakovina, osteoporóza a ateroskleróza. Rapamycin se již používá u pacientů po transplantaci ledvin.

Retrospektivní analýza klinického použití rapamycinu

Rapamycin se u pacientů po transplantaci ledviny používá již několik let. Vzhledem k tomu, že rapamycin byl považován za imunosupresivní lék (nikoli jakoproti stárnutílék) se očekávalo, že způsobí rakovinu.

Neočekávaně se ukázalo, že rapamycin předcházel rakovině a dokonce vyléčil již existující rakovinu a Kaposiho sarkom u pacientů po transplantaci ledvin [34-44]. Navíc temsirolimus, analog rapamycinu, byl nedávno schválen pro léčbu rakoviny [45]. Everolimus, inhibitor TOR, také výrazně zpomalil vývoj nádoru u transgenních myší, u kterých se spontánně vyvinuly karcinomy vaječníků [46]. Mohly by inhibitory TOR prodloužit životnost transgenních myší? Protože rapamycin oddaluje rakovinu, musí prodloužit životnost myší náchylných k rakovině, které by jinak zemřely na rakovinu. Lidé samozřejmě umírají na řadu nemocí souvisejících s věkem, nejen na jednu nemoc. Aby se dramaticky prodloužila délka života, musí rapamycin většinu z nich oddálit.

U pacientů po transplantaci ledvin rapamycin zvyšuje hladinu lipoproteinů v krvi [47]. To je považováno za negativní vedlejší účinek. To je však důsledkem mobilizace tuku z tukové tkáně (lipolýza) [48, 49]. To je přesně to, co se děje během hladovění nebo omezení kalorií (CR). A CR prodlužuje životnost. Kromě toho rapamycin snižuje akumulaci cholesterolu v arteriální stěně [50, 51]. Tedy lipolýza tukové tkáně a snížené vychytávání cholesterolu tkáněmi přispívají k vysokým hladinám lipidů v krvi (obrázek 2). Navzdory hypercholesterolemii rapamycin zabraňuje ateroskleróze u zvířat [52]. Na zvířecích modelech systémové podávání rapamycinu snižuje ztluštění neointimy a zpomaluje progresi aterosklerózy u myší s deficitem apoE se zvýšenými hladinami cholesterolu [53-55]. U pacientů s koronární aterosklerózou brání perorální rapamycin opětovné stenóze po implantaci kovových stentů [56]. Jako případová zpráva bylo popsáno, že konverze na everolimus (analog rapamycinu) vedla ke snížení krevního tlaku [57]. U pacientů po transplantaci ledviny byl 2 roky po transplantaci index tělesné hmotnosti významně nižší v rameni s léčbou založenou na rapamycinu ve srovnání s cyklosporinem [27].

Obrázek 2. Re-interpretace hyperlipidemického vedlejšího účinku rapamycinu. Rapamycin aktivuje lipázu tukové tkáně, čímž mobilizuje lipidy z tukové tkáně (lipolýza). Tento efekt

napodobuje hladovění. Také rapamycin inhibuje lipoproteinovou lipázu, čímž brání využití lipidů tukovou tkání a blokuje vychytávání lipidů arteriální stěnou. To má za následek zvýšení krevních lipidů.

Více indikací pro jeden lék

Pokud je lék indikován k léčbě většiny nemocí souvisejících s věkem, pak by tento lék mohl být definován jako lék proti stárnutí. Pravděpodobnost, žeproti stárnutídroga by měla nezávislé aktivity proti všem nemocem je mimořádně nízká.

Analogy rapamycinu jsou schváleny k léčbě některých druhů rakoviny [45]. Na základě předklinických údajů byl rapamycin zvažován u takových patologií, jako je obezita [58], ateroskleróza [53-55], srdeční hypertrofie [59-64], aneuryzma aorty [65], osteoporóza [66-68 ], orgánová fibróza (fibróza jater, ledvin, srdce) [64, 69, 70-75], neurodegenerace [76, 77], Alzheimerova choroba [78, 79], Parkinsonova choroba [80-82], psoriáza [80], kožní jizvy a keloidy [83], roztroušená skleróza [84], artritida [85, 86] a renální hypertrofie u diabetu [87].

Může rapamycin prodloužit délku lidského života?

V zásadě může být život prodlužující účinek léku proti stárnutí omezený vedlejšími účinky. Ačkoli je chronické podávání rapamycinu u pacientů po transplantaci spojeno s některými nežádoucími účinky (viz odkazy [88]), lze se jim vyhnout podáváním rapamycinu v pulzech (například jednou týdně). Například chronické podávání rapamycinu zhoršuje hojení ran. Teoreticky by pulzní léčba mohla omladit buňky hojící se rány [88]. Jedna dávka rapamycinu zvrátit rezistenci na inzulín, zatímco chronické podávání rapamycinu může za určitých podmínek vyvolat diabetes. Ke stanovení přínosů pulzní léčby rapamycinem budou zapotřebí klinické studie. Alternativně lze rapamycin kombinovat s „doplňkovými“ léky. Hyperlipidémie způsobená rapamycinem tedy může zhoršit inzulínovou rezistenci. Přesto může být hyperlipidémie způsobená rapamycinem kontrolována léky snižujícími lipidy. Zvláště zajímavá může být kombinace rapamycinu s resveratrolem.

resveratrol

Resveratrol, aktivátor SIRT1 u savců, prodlužuje délku života u různých druhů. [89, 90] Bylo prokázáno, že resveratrol zabraňuje rakovině, ateroskleróze, neurodegeneraci a inzulínové rezistenci (diabetes typu II) [10, 91-100]. Resveratrol také nepřímo inhibuje dráhu PI- 3K/mTOR/S6K [101-105]. SIRT1 a mTOR mohou být členy stejné sítě sirtuin/TOR. Bylo navrženo spojení mezi TOR a sirtuiny [28]. Je pravděpodobné, že TOR (cesta pro stárnutí) a sirtuiny (proti stárnutídráha) se navzájem antagonizují [106]. K inhibici dráhy TOR resveratrolem však dochází v téměř toxických koncentracích [107].

Schopnost resveratrolu prodloužit životnost může být omezena jeho toxicitou ve vysokých dávkách v důsledku mimocílových účinků. Proto selektivnější aktivátory SIRT1 podstupují klinické studie [3]. Důležité je, že tyto léky budou vyvinuty k léčbě nemocí souvisejících s věkem, jako je diabetes 2. typu [3]. To je jediná možná strategie, jak se lék dostane na kliniku. Ale je tu další aspekt: ​​toto je jediný praktický způsob, jak to udělatproti stárnutíúčinek lze také vyhodnotit. Jakmile jsou aktivátory sirtuinu použity k léčbě diabetu, mohou oddálit srdeční onemocnění, rakovinu, neurodegeneraci a další onemocnění související s věkem u stejných pacientů. A oddálení všech nemocí musí prodloužit životnost, čímž se lék potvrdí jakoproti stárnutí.

Závěr

Dříve se předpokládalo, žeproti stárnutíléky by měly být testovány u zdravých jedinců. Je ironií, že nejlepším biomarkerem stárnutí je výskyt nemocí souvisejících s věkem. A taktoproti stárnutíléky mohou být validovány na klinice (prokázáním, že domnělýproti stárnutílék může zabránit nebo oddálit nástup všech nemocí souvisejících s věkem). Potom by takové léky mohly být schváleny pro prevenci jakéhokoli konkrétního onemocnění souvisejícího s věkem u zdravých jedinců. Potenciální léky proti stárnutí by tedy měly být zavedeny do klinických studií pro léčbu konkrétního onemocnění, ale nakonec by měly být schváleny pro prevenci všech onemocnění souvisejících s věkem u zdravých jedinců. A to je synonymum pro schválení léku jakoproti stárnutí.

PODĚKOVÁNÍ

Tato práce nebyla financována žádnými zdroji. Autor je zakladatelem Oncotarget, ale není zaměstnán společností a neprohlašuje žádný střet zájmů.